直接凝血酶抑制劑諾保思泰臨床應用進展教案

1、直接凝血酶抑制劑諾保思泰臨床應用進展教案抗凝血藥的種類間接凝血酶和間接Xa因子抑制劑：普通肝素低分子肝素，磺達肝葵鈉直接凝血酶和直接Xa因子抑制劑：比伐盧定阿加曲班（諾保思泰） 維生素K抑制劑兩類抗凝藥物的不同作用位點 XIIXIIXIXaVIIIaCa2+PF3XVa XaCa2+PF3F1+2VIIa+III凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白內源性凝血途徑外源性凝血途徑AT(抗凝血酶)TAT(凝血酶-抗凝血酶復合體)兩類凝血酶抑制劑作用機制FPAFDP、D-D間接凝血酶抑制劑肝素、低分子肝素直接凝血酶抑制劑 阿加曲班纖溶酶肝素的局限性肝素是一種凝血酶間接抗凝劑，優(yōu)點是起效快，抗凝作用強，所以

2、大、中劑量應用是需要定時實驗室嚴格監(jiān)測凝血指標。個體敏感差異，抗凝血酶(ATIII)水平和某些干擾凝血指標等的影響,實驗室檢查有時難以起到指導安全應用肝素的作用肝素誘發(fā)血小板減少綜合癥（HIT)也有致命危險，大出血和致命性出血者也會見到 ，有點令人“驚恐”之感，嚴重影響肝素的臨床應用 。王嘉桔等 Chinese Journal of Thrombosis and Hemostasis 2007 13 (4) 直接凝血酶抑制劑阿加曲班概述諾保思泰（化學名：阿加曲班Argatroban）是由日本三菱化學和神戶大學于1978年共同研制合成的直接凝血酶抑制劑,阿加曲班于1990年獲得批準應用臨床，其適

3、應癥有：慢性動脈閉塞癥抗凝血酶缺乏時的體外循環(huán)腦血栓急性期2000年被美國FDA批準用于治療肝素誘發(fā)的血小板減少癥及血栓癥（HIT/HITTS）組織因子凝血酶原凝血酶諾保思泰血小板聚集纖維蛋白形成血管收縮血纖維蛋白原血纖維蛋白 聚合體穩(wěn)定血纖維蛋白纖維蛋白溶酶分解（迅速）分解（緩慢）正反饋增強凝血瀑布反應選擇性抗凝血酶的作用機理與凝血酶獨特的結合方式電鏡下照片分子量：527阿加曲班對凝血酶高度選擇性絲氨酸蛋白酶酶活性阻礙濃度Ki(uM)凝血酶（人）凝血酶（牛）胰蛋白酶（牛）Xa因子（牛）血纖維蛋白溶酶（牛）血漿血管舒緩素（牛） 0.039 0.019 5.0 210 800 1500Kikum

4、oto,R.,et al.:Biochemistry,23,85(1984)Okamoto,S.,et .:Biochem.Biophys.Res.Commun.101.440(1981)健康成人(一次用藥)長澤洋等：臨床藥理12.359（1981）血藥濃度的變化給 6 例健康成人分別靜脈滴注諾保思泰 6mg，發(fā)現(xiàn)APTT迅速延長, 30分鐘后基本達到峰值.靜脈滴注肝素2000U時,發(fā)現(xiàn)APTT延長緩慢,120分鐘后亦未達到峰值. 與肝素相比,諾保思泰所導致的APTT延長的個體差異較小?？鼓饔醚杆凫o脈滴注肝素2, 000U/2小時諾保思泰6mg/2小時220180140100 800 30

5、 60 120 150 180 240 360 活 化 部 分 凝 血 活 酶 時 間 延 長 率(%)時 間（分鐘）平均值標準差 n=6福武勝幸，他：循環(huán)器科，29（2）：190-196，1991對APTT的影響抗凝血酶作用具有可逆性給5例健康成人靜脈滴注諾保思泰9.0mg/3 小時，重復進行三次后，發(fā)現(xiàn)每次 PTT 都在滴注開始迅速升高，并達到峰值。滴注結束后則迅速恢復正常。使用后如并發(fā)出血，立即停藥后可減少出血傾向。諾保思泰9mg/3小時n=5時 間（小時） 部 分 促 凝 血 酶 原 激 酶 時 間（秒）100 500.100 2 4 24 26 28 48 50 52 72 阿 加

6、曲 班 血 漿 中 藥 物 原 形 濃 度(/ml)連續(xù)給藥時對PTT的影響16)長澤 洋，他臨床藥理12(3):359-375,1991用藥量（mg/30分鐘）APTT（秒）出血時間（分）9.0mg用藥前 用藥后55.97.4128.9 13.3（2.31倍）4.2 1.83.5 2.7 （0.83倍）4.5mg用藥前 用藥后56.1 2.9110.1 10.8 （1.96倍）3.1 0.63.3 0.8 （1.06倍）2.25mg用藥前 用藥后58.2 4.991.2 7.4 （1.57倍）2.4 0.32.7 0.4 （1.13倍）1次給藥時凝血時間的延長長澤洋 等：臨床藥理，12，35

7、9（1981）對凝血時間的影響對凝血塊內凝血酶的影響N,Christopher et al.:Thrombosis and Haemostasis 72(3):381-386,1994（nM）N,Christopher et al.:Thrombosis and Haemostasis 72(3):381-386,1994對凝血塊內凝血酶的影響0.00100.0100.101.00010.000(U/ml)皮膚微循環(huán)血流量的增加杉原浩等：醫(yī)學和藥學 31，811（1994）ABI值的改善 赤速道等：醫(yī)學和藥學 30，409（1993）ABI=踝部動脈血壓/ 同側上臂肱動脈血壓用法用量：諾保思泰

8、10mg，每日1次，每次2-3小時靜點阿加曲班的作用特點分子量小無抗原性半衰期短臨床易于監(jiān)控抗凝作用可逆，使用安全主要由肝臟代謝, 嚴重腎衰患者也可使用抗凝作用起效快。在靜點10mg后30分鐘活化部分凝血活酶時間(APTT)延長即達到高峰。不僅可以抑制游離凝血酶，同時因為分子量比較小而容易進入血栓，直接滅活與纖維蛋白結合的凝血酶。有較好的量效關系和耐受性。藥物相互作用小，不需要調整劑量。諾保思泰的半衰期短,1530分鐘,停藥后在24小時內APTT即可恢復到用藥前的水平。它清除的半衰期3951分鐘。但其抑制凝血酶產(chǎn)生的活性作用卻能持續(xù)較長時間。 諾保思泰是在肝臟內代謝，不受腎功能的影響，因而當腎

9、功能不全時不需減量應用。阿加曲班的作用特點王嘉桔等 Chinese Journal of Thrombosis and Hemostasis 2007 13 (4)慢性動脈閉塞癥的臨床療效諾保思泰的臨床應用動脈粥樣物質不斷擴大 Clin Cardiol 2002; 25: 3 - 10. 慢性動脈閉塞癥（ASO）的疾病特點阿加曲班肝素低分子肝素分子量52712000約5000AT依賴非依賴依賴依賴作用部位IIaIIa 、 XaXa作用方式可逆不可逆不可逆作用強度強非常強強劑量反應曲線緩慢急劇緩慢半衰期15-30分鐘受劑量影響110分鐘抗原性+抗凝藥物比較繼發(fā)血栓形成外周動脈管腔狹窄完全阻塞 慢

10、性動脈閉塞癥的治療控制危險因素：戒煙、降壓、調脂、控制血糖等抗血小板抗凝治療改善微循環(huán)降纖治療溶栓治療血運重建：介入和外科治療其它Clin Cardiol 2002; 25: 3 - 10. ASO抗凝血酶治療的適應癥慢性動脈閉塞癥（ASO、TAO）（四肢潰瘍、靜息痛及冷感門診患者門診隨訪患者的保守治療住院患者不適合手術患者的保守治療進行血運再建術，血管內手術（PTA等）患者的術后管理選擇性凝血酶直接抑制劑諾保思泰 注射劑阿加曲班用法 、用量成人每次1支（相當于阿加曲班10mg）用輸液稀釋后，每天2次，每次進行2-3小時靜脈滴注應視年齡、癥狀不同、適當?shù)卦鰷p藥量總體改善率74.5%（日本）總體

11、改善率（%）n=153人田邊達三等：臨床醫(yī)藥，2，1635 不同癥狀的改善率 田邊達三等：臨床醫(yī)藥，2，1635 癥狀（病例數(shù)）中國協(xié)和醫(yī)科大學北京協(xié)和醫(yī)院，北京安貞醫(yī)院 1999總體有效率（中國）有效改善下肢潰瘍(中國)北京協(xié)和醫(yī)院、安貞醫(yī)院1999ASO患者PTA術后的抗凝治療諾保思泰的臨床應用ASO患者PTA術后的抗凝療法東京大學 第二內科 東丸貴信對 象：閉塞性動脈硬化癥患者22例PTA術病變部位Laser angioplasty+balloon angioplasty(BA)laser angioplasty+BA+direct atherctomy(DA)balloon angio

12、plastydirect atherctomy(DA6例3例10例3例髂 總 動 脈 10例股 總 動 脈 4例股 淺 動 脈 6例腘 動 脈 2例方法：諾保思泰10mg 2次/日，術后靜點7天ASO患者PTA術后的抗凝療法結 果：在22個病變處實施PTA，有19個病成功了， 隨訪的17例患者中16例event free, 1例有new lesion 再實施PTA22 lesions3 lesions2 lesions1 lesions2 lesions1 lesion1 lesion1 lesion16 lesions17 lesions19 lesionsSuccessEvent free

13、New lesion PTARe-PTAbypassMedicalbypass東京大學 第二內科 東丸貴信對糖尿病性皮膚潰瘍合并ASO的腎透析患者的療效病 例：50歲 女性診 斷 名：閉塞性動脈硬化癥，糖尿病性皮膚潰瘍合 并 癥：糖尿病性腎功能衰竭病 史：右第2趾尖部出現(xiàn)水泡1個月，來院就診時右第2趾尖部出現(xiàn)壞死性的出血性水泡， 同時伴有腫脹，青紫。 PGE1 20ug/日點滴，抗生素點滴，抗生素軟膏外用。 4周后，壞死性出血性水泡有改善，但形成了潰瘍， 深部肉芽組織生長差，未形成上皮。臨床經(jīng)過：口服及外用藥不改變，停用PGE1，為了改善微循環(huán)障礙開始靜脈滴注 諾保思泰20mg/日。 使用2周

14、后先是病變部生成肉芽組織，后又產(chǎn)生了 上皮，趾尖部的皮膚顏色良好，青紫也有改善。 使用3周后潰瘍僅殘留痂皮，基本愈合。 使用諾保思泰22日，出院時已完全愈合。不良反應：本藥物未出現(xiàn)不良反應對糖尿病性皮膚潰瘍合并ASO的腎透析患者的療效入院時 治療開始時 治療2周時 治療3周時 出院時對DVT的抗凝治療效果93.3%73.45%80.53%總有效率50100疼痛腫脹下肢沉重感沖擊療法：阿加曲班20mg靜滴Bid*5天 （d1d5）。 阿加曲班20mg靜滴qd*5天（d6d10) 。一般療法：阿加曲班20mg靜滴qd*10天（大于70歲嚴重的心肺疾?。Ｍ瑫r行凝血功能監(jiān)測。 N: 94例病程大于10天以上。