T305Zhang生物制藥設施、設備和驗證

1、ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008生物制藥設施、設備和驗證廈門特寶生物工程股份有限公司張林忠，生產(chǎn)總監(jiān)Nov11-122008Beijing內(nèi)容生物技術(shù)產(chǎn)品的特性生物制藥設施生物制藥設備生物制藥的規(guī)范和指南生物制藥基于科學和風險的設計和確認生物技術(shù)產(chǎn)品的特性生物技術(shù)產(chǎn)品通常為：更大，更復雜的分子多種活性成分的組合受制于原料藥（API）質(zhì)量廣泛多變的特性依賴高級結(jié)構(gòu)并且柔性很強、反復多變（如構(gòu)象的變化）對生產(chǎn)和雜質(zhì)種類的微小變更敏感，穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)受限復雜的分子

2、實體ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ikISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008Aspirin,MW:180DaIgG660AA,MW:150000DaInterferonalfa165AA.MW:19625

3、DaISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008為確定質(zhì)量和性質(zhì)需要進行物理化學生物學聯(lián)合測試“ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHI

4、NACONFERENCE2008生物技術(shù)產(chǎn)品的性能結(jié)初窗雜的分子實體療效體內(nèi)生物活性相關(guān)作用（包括不良反應）純度穩(wěn)定性雜質(zhì)8ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008生物制藥工藝的挑戰(zhàn)性發(fā)酵無菌過程、周期很長多關(guān)鍵參數(shù)生物安全方而的風險純化起始的蛋白中含有多種雜質(zhì)蛋白對各種外界因素非常敏感病毒清除清洗蛋白質(zhì)和雜質(zhì)很容易黏附在接觸的地方雜質(zhì)種類多VS.清潔劑有限內(nèi)容生物技術(shù)產(chǎn)品的特性生物制藥設施生物制藥設備生物制藥的規(guī)范和指南生物制藥基于科學和風險的設計和確認設施設計的基本GMP要求工藝流程合理科學操作、轉(zhuǎn)運、在線控制、清

5、場和維護有足夠的空間執(zhí)行產(chǎn)品保護控制策略混批的預防交叉污染的預防符合GMP符合健康、安全環(huán)保方面的要求ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008生物制藥設施的基本戰(zhàn)略處理細胞和組織這類生物原料時要對操作人員進行全面保護單向的人員和工藝物料流程如有可能，不同的工藝操作按時間順序分開進行更衣程序設計成保護產(chǎn)品不受污染，使空氣中的顆粒遠離產(chǎn)品，并防止微粒從一個生產(chǎn)區(qū)域轉(zhuǎn)移到另一個更高潔凈級別的環(huán)境中多品種生產(chǎn)設施的例子原料產(chǎn)品出物料沖心入口控制發(fā)料區(qū)叔A粗純發(fā)酵/細胞:培蠶:收獲回收；：ititA發(fā)酵/細胞收獲:回收B,I接種

6、細胞I?_I上游工藝制劑粗純Y純化:=:=IIII下游工藝制劑初級隔離使用物理的設施設計來定義出車間并建立環(huán)境受控制工作區(qū)域處理活生物的區(qū)域如種子培養(yǎng)、發(fā)酵和回收都應用物理的方法與下游純化操作隔離起來以避免交叉污染次級隔離次級隔離使用程序或時間控制使?jié)撛诘娜藶殄e誤最小化隔離和流程生產(chǎn)材料的流程產(chǎn)品流程人員流程設備清潔流程廢棄物流程單向流（或循環(huán)流）是更好的原材料的發(fā)放發(fā)放中應防止交叉污染HWJnMLDAfhfejrvfL操作人員有吸入的風險R人員和物料都得到保護ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPI

7、ECHINACONFERENCE2008培養(yǎng)基/緩沖液的配制和轉(zhuǎn)移CIP經(jīng)過確認和驗證，可以用作緩沖液的配制和儲存無菌培養(yǎng)基或緩沖液的儲存罐和轉(zhuǎn)移管道可以按批滅11口戈辛慮慄j.固體/液體;昆合箱溶解設計應考慮固體的密度，數(shù)量和加熱/冷卻要求緩沖罐和轉(zhuǎn)移管道的CIP應防止各種緩沖液和培養(yǎng)基溶液間的交叉污染標簽系統(tǒng)在防止混批中扮演關(guān)鍵角色種子配制保護水平取決于宿主菌的生物安全水平該步中，多數(shù)操作在密閉系統(tǒng)中進行是不可能的應有清場的去污染程序，并對細胞株進行鑒定生物危害廢物應該滅活在多品種的種子制備中，可以考慮用生物安全柜代替潔凈操冷臺發(fā)酵和捕獲整個系統(tǒng)應密閉以保護蛋白，并維持罐子中的純種培養(yǎng)，防

8、止培養(yǎng)物泄漏到環(huán)境中發(fā)酵中的流加培養(yǎng)基可以在位滅菌或者在線無菌過濾發(fā)酵工藝和控制策略，應使用最先進的技術(shù)手段并進行風險分析捕獲包括上清和培養(yǎng)物的分離，有時還有勻漿時DNA,宿主蛋白和細胞器等跟目的蛋白一起從細胞中釋放出來該區(qū)域中，環(huán)境微生物監(jiān)控和清潔工藝是非常關(guān)鍵的純化和原液制備層析介質(zhì)應該產(chǎn)品專用生物負載或內(nèi)毒素控制包括:工藝盡可能的密閉緩沖液稀釋或原液配制在無菌區(qū)操作或通過無菌過濾用層流罩或手套箱保護開放操作微濾/超濾或過濾代替離心，保持純化步驟連續(xù)、密閉緩沖液、蛋白的配制和儲存用一次性制品純化和原液配制切向流濾膜重復使用于多個品種一般是不可接受的液體濾芯一般是單獨使用呼吸濾器或氣體濾器能

9、多次使用取樣應以污染風險最小的方式進行層析樹脂必須建立化學清洗規(guī)程并驗證病毒去除至少要有兩種不同原理的完整步驟設備清潔系統(tǒng)生物制藥的條件是適于微生物生長的，清潔作業(yè)是極其重要的清潔設備和管道應是自清潔的并能循環(huán)驗證，特別是共用系統(tǒng)對2品彳共用的CIP系統(tǒng)，最關(guān)鍵的就是清潔策略為確保污染去除效果，病毒和非病毒區(qū)域，或者上游和下游區(qū)域應使用各自獨立的系統(tǒng)由于人員和設備的移動，移動CIP和COP作業(yè)規(guī)程應預防污染在操作和清潔區(qū)間轉(zhuǎn)移多品種生產(chǎn)的操作分批次進行的多品種生產(chǎn)是一種程序或時間上的隔離重點在清潔驗證、更換程序和清場同時進行的多品種生產(chǎn)依賴程序或流程隔離重點在隔離和程序控制時間/空間的隔離是更

10、可靠的，程序控制的可以使生物負載;更彳氐可以在非產(chǎn)品區(qū)共用準備區(qū)域（培養(yǎng)基配制，緩沖液配制和裝柱）共用和專用設備共用設備可以通過CIP或COP易于清潔（通常是316L材質(zhì)設備）清潔程序和分析方法是通過驗證的，殘留的污染在相關(guān)的限度內(nèi)批次/專用設備不能嚴格的清潔，專用于某一品種：純化樹脂和柱濾膜工藝隔膜吸附型的工藝組分ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008HVAC系統(tǒng)操作步驟接種發(fā)酵細胞培養(yǎng)純化工藝暴露培養(yǎng)基配制緩沖液配制無菌制劑后果發(fā)生的可能性可檢測性嚴重高低

11、嚴重低中嚴重中低中中低嚴重高低低低低中中低嚴重高低aaaiae風險評估LAFinISO8/7IS08IS07IS07LAFinISO7/8IS08orCNC潔凈級別（推薦）IS08orIS07LAFinIS07ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008HVAC系統(tǒng)運用次級隔離建立單向流人員和物料流不同潔凈級別的組分區(qū)域設備的專用指定的走廊系統(tǒng)除菌過濾前的溶液準備輔助設備的機械隔離帶溶劑的工藝和水溶性操作分開嚴格措施不同區(qū)域交界人員入口或物料轉(zhuǎn)運口設雙串聯(lián)式氣閘布局

12、和HVAC系統(tǒng)多品種生產(chǎn)設施要求設備、人員、產(chǎn)品和原料以及廢物在區(qū)域內(nèi)的移動，要保證不同工藝步驟的人員和工藝流程的相互交叉最少ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008兩條生產(chǎn)線的空間隔離設施止廊緩沖液準備.I接種,洗滌細胞培養(yǎng)收獲純化鐵物成品洗滌Ifl!ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONF

13、ERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008AL1AL1AL1AL1AL1ALAL11Z多用走廊Al1Al1Al1Al1Al1ALAL培養(yǎng)基準備接種11消潔細胞_培養(yǎng)收獲純化11制劑H洗滌11洗滌|主更衣主更衣產(chǎn)品線2物料一入口AL門傳遞窗氣閘I：藝設備清潔觀察窗生物技術(shù)產(chǎn)品設施的公用系統(tǒng)清潔空氣清潔蒸汽注射用水純水壓縮氣體（空氣、氮氣、氧氣、二氧化碳）冷卻水工業(yè)蒸汽內(nèi)容生物技術(shù)產(chǎn)品的特性生物制藥設施生物制藥設備生物制藥的規(guī)范和指南生物制藥基于科學和風險的設計和確認i*HuimiKtrailIgjl*p

14、JBLUC典型的工藝設備單元發(fā)酵單元捕獲單元培養(yǎng)基配制單元層析單元交叉流過濾單元（微濾/超濾）緩沖液配制單元在位清洗/離線清洗單元滅菌單元cnuimaiKmmAMMAAiurc&r.基于科學和風險的設備設計方法基于科學和風險的設備設計方法確定用戶要求標準關(guān)鍵質(zhì)量特性概念設計影響評佔和質(zhì)量風險評估功能設計設計審核-細節(jié)設計(P&ID)ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008發(fā)酵單元的URS產(chǎn)品矢口識蛋白描述藥理關(guān)鍵的質(zhì)量特性穩(wěn)定性,相容性和貯存工藝知識生產(chǎn)工藝的描

15、述關(guān)鍵的工藝參數(shù)和設計空間產(chǎn)品保護控制策略-FDA,EMEA,ICH,USP,EP.公司內(nèi)控質(zhì)量標準發(fā)酵單元的描述發(fā)酵罐容積溫度監(jiān)測和控制系統(tǒng)pH監(jiān)測和控制系統(tǒng)通氣供應和控制系統(tǒng)攪拌和擋板系統(tǒng)攪拌軸的機械密封系統(tǒng)附屬系統(tǒng)培養(yǎng)物轉(zhuǎn)移補料捕獲管道CIPSIP壓力監(jiān)測*1myAABUrKAX.控制系統(tǒng)發(fā)酵罐關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)生物安全純培養(yǎng)可清潔性溫度監(jiān)測和控制pH監(jiān)測和控制溶氧供應與監(jiān)測補料控制與監(jiān)測數(shù)據(jù)記錄與存檔工藝設備設計的基本思路布局易于操作人員進入和便攜式設備移動，盡量減少維護人員進入潔凈區(qū)密閉系統(tǒng)無菌或污染敏感工藝推薦用密閉系統(tǒng)，它比開放系統(tǒng)更全而的保護產(chǎn)品。接觸材料與產(chǎn)品相容，抗腐蝕，不吸附產(chǎn)

16、品，不析出衛(wèi)生結(jié)構(gòu)符合可清潔性和可排水性要求，容易清潔和滅菌材料與表面拋光為了純度和完整，材料應耐受溫度、壓力和化學物質(zhì)腐蝕與工藝條件兼容耐受清潔劑和滅菌與產(chǎn)品接觸的材料應通過公認的工業(yè)標準316/316Lss可以接受904L合金可用于腐蝕性溶液由于蛋白很容易在接觸表面結(jié)垢成為工藝雜質(zhì)，容器與產(chǎn)品接觸的面都應磨光并電拋處理靜態(tài)的O型圈、密封和墊片靜態(tài)的密封應設計有o型圈作為密封元件墊片和o型圈一般是安裝在設備和管道內(nèi)表面的與產(chǎn)品接觸的所有o型圈、密封和墊片都應耐受CIP溶齊I，耐受滅菌介質(zhì)和相關(guān)條件。符合規(guī)范EPDM-Code21CFR177.2600PTFE-Code21CFR177.155

17、0USPClass6BSEstatement可清潔性、可排水性-所有的表而都應是可清潔的.表而瑕疵（裂縫，槽，明顯的凹點）都應消除-產(chǎn)品接觸而應該易于清洗-容器的頂端與底端應是可以自由排水的-所有的側(cè)面儀器電極和開口都應有一個斜度排水，除非是儀器要求水平工作可清潔性、可排水性底部按照的攪拌,墊片等不得妨礙容器的排水GENERALMOTES;idlIt*Ledgic：i匚iFsnaaoftGEMrWLMOTES:laiSMIflatjurtausIblbpcdkxr士”395IdSUIICPShBjQWSGMERALWOTES:ia)SiopIbiWnlmjnnsMdgIdCurbedmHka可

18、清潔性、可排水性leifWMWNnnrtrjiining死角控制死角可以用L/D來描述，L是從主管道的外壁伸向流路的分支方向的長度，D是伸出分支管路或管件（閥門或儀器）的外徑。系統(tǒng)的設計者和制造者應盡最大努力消除死角。通常，L/D比例應達到21ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008攪拌與混

19、合攪拌與混合器及其相關(guān)組件應易于清潔劑作用鯉騙勰廳霽麗腔醴歸運行時將產(chǎn)黜和混合器的制造商應證明其設備是可滅菌和可清檢驗和測試性能/校驗清洗球測試模擬劑（核黃素，或細菌勻漿物）滅菌/清潔測試水壓測試排水測試轉(zhuǎn)軸的機械密封雙密封可以預防培養(yǎng)基和環(huán)境的交叉污染機械密封腔應充滿無菌注射用水或無菌氣體并能CIP和SIP應有措施阻止密封材料的碎片或封液污染工藝物料（如使用碎片收集器、擋板等）工藝閥門工藝流體閥、J（如隔膜閥）應是-體的并設計有開口以便于合適安裝后可以排水衛(wèi)生型閥門應焊接在管道上生物工藝流體運用的閥門首選隔膜閥取樣閥應是衛(wèi)生型設計并能CIP和SIP連接設計設計吋應盡量減少連接。連接吋應盡量使

20、用對縫焊接衛(wèi)生型設計相互連接應成直線避免產(chǎn)品聚集在連接的裂縫里不推薦暴露于工藝流體的螺紋組件轉(zhuǎn)移板連接清潔不同系統(tǒng)的CIP,防止交叉污染這非常關(guān)鍵轉(zhuǎn)移工藝流程的一單元操作到另一單元的公共點工藝流程間的物理氣體隔斷需安全措施去防止帶壓拆卸推薦用剛性SS跳線器或連接器，有韌性的軟管很難維持衛(wèi)生條件跳線器有固定的長度，防止錯誤的連接KHUimKMSImMMAABUrCULA.ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008轉(zhuǎn)移板aiProitfredISPE-CCPIECHI

21、NACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008管道的設計與裝配如果可行，管道與同軸閥門應采用全焊接的連接方式應有物理隔離防止產(chǎn)品在管道內(nèi)交叉污染。工業(yè)上的隔離方法有：(日丿移動式的管部件；U型轉(zhuǎn)移板；雙密封流體閥系統(tǒng)防混閥不推薦使用流體旁路，如回流，控制閥等不推薦安裝管路上的兀余設備因為會有潛在的死角發(fā)酵單元的控制系統(tǒng)發(fā)酵或細胞培養(yǎng)是一個很復雜的工藝過程，通常需要計算機系統(tǒng)對pH、DO、溫度和補料進行在線監(jiān)測和控制-批數(shù)據(jù)的存檔也需要計算機系統(tǒng)-這些系統(tǒng)通常是獨立的系統(tǒng)(PLC+SCADAor

22、DCS)控制系統(tǒng)的設計、研發(fā)、構(gòu)造和驗證應符合GAMP5并達到21CFR,parti1要求工程文件材料處理規(guī)程電焊規(guī)程機械和電化學拋光規(guī)程標準操作和維護規(guī)程和手冊安裝規(guī)程管道和儀器裝設圖和技術(shù)參考制造商的設備原始數(shù)據(jù)表面拋光標準細節(jié)機械圖和布局合格證組件的技術(shù)標準制造商數(shù)據(jù)和檢測報告NDE報告工廠鈍化規(guī)程供應商的材質(zhì)認可和證明用戶要求的附加文件內(nèi)容生物技術(shù)產(chǎn)品的特性生物制藥設施生物制藥設備生物制藥的規(guī)范和指南生物制藥基于科學和風險的設計和確認生物技術(shù)法規(guī)與指南FDA21CFRPart211,part600,part11PharmaceuticalcGMPsforthe21stCentury-a

23、Risk-BasedApproach(finalreport)PAT4FrameworkforInnovativePharmaceuticalDevelopment,ManufacturingandQualityICHQ5A:Q5B,Q5C:Q5D:Q5E,Q6B,Q7AQ8,Q9,Q10,ISO14644Cleanroomsandassociatedcontrolledenvironments生物技術(shù)法規(guī)與指南ISPEBaslineV4:WaterandSteamSystemBaslineV5:CommissioningandQualificationBaslineV6:Biopharmac

24、euticalManufacturingFacilitiesGAMP5:ARisk-BasedApproachtoCompliantGxPComputerizedSystemsASMEBPE2005BioprocessingEquipmentASTME2500:StandardGuideforSpecification,Design,andVerificationofPharmaceuticalandBiopharmaceuticalManufacturingFacilities,Equipment,andSystem內(nèi)容生物技術(shù)產(chǎn)品的特性生物制藥設施生物制藥設備生物制藥的規(guī)范和指南生物制藥基

25、于科學和風險的設計和確認ASTM標準E2500-制藥和生物制藥生產(chǎn)設施、設備和系統(tǒng)的標準、設計和驗證標準指南產(chǎn)品知識產(chǎn)品知識法規(guī)公司質(zhì)at標準GEP要求說明和設計風險管理設計評價變更管理驗證接受和放行運行持續(xù)提髙關(guān)鍵概念質(zhì)量源于設計基于風險的方法基于科學的方法關(guān)鍵質(zhì)量屬性GEP技術(shù)專家供應商文件的應用持續(xù)的工藝改進QbD-質(zhì)量源于設計質(zhì)量源于設計就是：對藥品研發(fā)是一種科學的、基于風險的、全盤的和主動的方法從產(chǎn)品構(gòu)想到產(chǎn)業(yè)化都要慎重設計充分了解產(chǎn)品特性和與產(chǎn)品性能相關(guān)的工藝SMEs-主題專家主題專家(SMEs)被定義為個人在某一特定區(qū)域或領(lǐng)域有特殊專業(yè)技能主題專家應在生產(chǎn)驗證中占主導地位主題專家

26、的職責包括計劃和確定驗證策略，確定認可標準，執(zhí)行驗證試驗和審核結(jié)果建造、確認和驗證的工作流程匸藝驗證用戶需求清潔驗證生產(chǎn)批次ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008項目控制計劃系統(tǒng)需求標準影響分析確認/驗證清潔研究ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008用戶需求說明產(chǎn)品知識蛋白描述藥理關(guān)鍵質(zhì)量特性穩(wěn)定性,相容性和貯存工藝知識生產(chǎn)工

27、藝的描述關(guān)鍵的工藝參數(shù)和設計空間產(chǎn)品保護控制策略泮主IJ1算隸-FDA,EMEA,ICH,USP,EP.公司內(nèi)控質(zhì)量標準系統(tǒng)要求說明系統(tǒng)描述規(guī)模，功能和主要設備關(guān)鍵質(zhì)量特性和關(guān)鍵參數(shù)無菌性，清潔性，溫度控制，溶氧控制，補料，密閉性系統(tǒng)輸入所有將作為工藝一部分的材料清潔和除菌方法控制系統(tǒng)要求公用系統(tǒng)要求衛(wèi)生，安全和環(huán)境要求參考文獻ASMEBPE,ISPE,ISO.影響評估直接影響系統(tǒng)直接接觸產(chǎn)品賦形劑，產(chǎn)品組分或溶劑用于清潔或除菌保護產(chǎn)品的狀況（氮）接受或拒絕產(chǎn)品的生產(chǎn)數(shù)據(jù)影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝控制系統(tǒng)關(guān)鍵組件系統(tǒng)操作、接觸系統(tǒng)的部件直接影響產(chǎn)品質(zhì)量的數(shù)據(jù)，控制，警報或失敗ISPE-CCPIECHI

28、NACONFERENCE2008800330N3y3dNO9VNIHO3ldO9-3dSIHTIIVAMWFTBdmrWUmKMM49HKU4衛(wèi)輔+d39d39X/祺哦簷戶BAA妙簷ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008概念和功能設計概念設計按USR要求來做不同的選擇功能設計-位置圖建筑平而圖工藝和物料流程圖空氣流程圖和HVAC每個系統(tǒng)的操作順序基本人員/機器界面(HMI)布局工藝控制系統(tǒng)策略電子文檔保存和系統(tǒng)安全性基于風險的方法風險：意外的可能性和危害的嚴重

29、性質(zhì)量的風險評估應基于科學的知識和最終對病人的保護質(zhì)量風險管理工藝的努力水平、形式和驗證水平應與風險水平相稱風險管理包括：風險評估、風險控制、風險通報和風險回顧一些風險按現(xiàn)彳亍的控制或資源不熊逍除或滅小到認可的丞平，但可用豉進的探測手段或冀吉措施求控制到可接受的水平可通過多學科小組來改進風險管理的應用風險鑒別（失敗模式影響分析）FMEA是一種對工藝潛在的失敗模式及其對結(jié)果和/或產(chǎn)品性能的可能發(fā)生的影響的評估依賴于對產(chǎn)品和工藝的理解可用來排列風險的優(yōu)先次序，監(jiān)控風險控制行為的效果可用壬垃備和設施中，也可用于分析產(chǎn)品或工藝的生產(chǎn)操作和老簾影響FMEA的輸出/結(jié)果可作為設計、進一步分析或指導資源調(diào)度

30、的根據(jù)魚骨圖.FEMAISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008培養(yǎng)基通風I*HUIN*KttNFH1MAA；BUrK；&A.KmiiaFl(CQA)純培養(yǎng)ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIEC

31、HINACONFERENCE2008風險評估方法ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008風險級別分析風險優(yōu)先分析ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISP

32、E-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008概率嚴重性=對患者安全，產(chǎn)品質(zhì)量的影響概率=失敗發(fā)生的可能性探測能力123高優(yōu)先性中優(yōu)先性低優(yōu)先性探測能力=在危害發(fā)生前發(fā)現(xiàn)的可能性ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008關(guān)鍵工藝參數(shù)界定風險評估工具應能用于鑒別和分類對產(chǎn)品質(zhì)量有潛在影響的參數(shù)（如操作、設備、輸入的材料）原始清單中的潛在參數(shù)是十分

33、廣泛的，但隨著工藝理解的加深，可能會變窄通過實驗，清單進一步得到細化，能確定個別重要變量和重要的潛在相互作用重要參數(shù)一旦鑒定，他們可進一步研究，以達到更高水平的工藝理解M3ImMMABUTCAX.MW-VAIian關(guān)鍵參數(shù)界定培養(yǎng)基通風(CQA)純培養(yǎng)關(guān)鍵工藝參數(shù)風險控制方法通過工藝或系統(tǒng)再設計如中間體儲存采用一次性袋子代替共用的不銹鋼罐來消除風險，這能避免交叉污染通過減少失敗發(fā)生的可能性來降低風險如用雙級過濾來降低一級過濾失敗的風險通過增強工藝過程中失敗探測能力來降低風險如無菌灌裝，污染可通過在線微粒檢測和定點微生物檢測來發(fā)覺通過制定下游檢查或過失策略來降低風險如在線工藝控制和關(guān)鍵中間體隔離、分析和放行風險管理效果消除風險降低風險到可接受水平風險的級別很低，但是風險的后果很嚴重。這需要:如果不能預防風險，就應阻止風險向病人轉(zhuǎn)移加強風險管理策略（再次實施風險管理循環(huán)）應考慮或監(jiān)控殘余物的風險一些風險控制方法會引入新的風險，這也需評估風險的溝通、回顧和記錄RM