缺血腦血管病3神經(jīng)保護必要與可行教案

1、缺血腦血管病3神經(jīng)保護必要與可行教案腦血管病的危害基底節(jié)區(qū)腦梗死功能受損高達 90%癡呆的生活質(zhì)量損失 70%然而，血管危險因素是可治療的盡早發(fā)現(xiàn)無癥狀的小卒中進行神經(jīng)保護很有必要從神經(jīng)保護到腦保護神經(jīng)保護血管保護膠質(zhì)保護腦保護“神經(jīng)血管單元”血管/神經(jīng)緊密相連，應視為完整的功能單位美國國立神經(jīng)病學與卒中研究所（NINDS）提出的一個卒中治療的概念模型包括神經(jīng)元、血管內(nèi)皮、膠質(zhì)細胞以及細胞外基質(zhì)的結構復合體腦梗死病灶常有腦白質(zhì)損害腦白質(zhì)缺血的易損性白質(zhì)包含神經(jīng)元間的信號傳遞，皮層與皮層下各中樞之間的聯(lián)系，一旦病損，難以恢復穿髓動脈細長且無側枝循環(huán)，易缺血膠質(zhì)細胞豐富，容易水腫腦白質(zhì)內(nèi)缺乏神經(jīng)細

2、胞體、樹突和突觸，不少藥物難以進入，因此對白質(zhì)無法發(fā)揮保護作用腦白質(zhì)不表達 NMDA 受體，因此 NMDA 受體拮抗劑對腦白質(zhì)沒有直接保護作用皮層和白質(zhì)各占 50%缺血性腦血管病的治療目前，最倡導的超早期溶栓治療腦梗死的目的是挽救缺血半暗帶區(qū)部分殘留的可逆性損傷的神經(jīng)元神經(jīng)保護治療的目的同樣是降低缺血損傷程度，增加神經(jīng)元對缺血瀑布的耐受有研究提出超早期溶栓治療 + 神經(jīng)保護治療較任何單一治療效果要好挽救受損傷腦細胞至于腦梗死后哪些神經(jīng)細胞可以被挽救？目前無法判斷但是可以肯定，那些抗缺氧和抗氧化能力最強的神經(jīng)細胞將首先被挽救不匹配有 3 種：PWI / DWI；CTA；臨床與 DWI急性缺血的神

3、經(jīng)保護概念神經(jīng)保護能降低急性缺血所至腦組織的一系列病理性損傷反應通過干預缺血瀑布效應環(huán)節(jié)，延長缺血神經(jīng)元存活時間各種措施和藥物治療神經(jīng)保護藥物神經(jīng)保護措施（DEFINITION）神經(jīng)保護越早越好腦缺血瀑布效應圖解再灌注伴隨的炎癥反應白細胞黏附和浸入、細胞因子作用等加強缺血的破壞作用。由于激活細胞凋亡基因導致細胞程序性死亡，使缺血性半暗帶區(qū)最終與壞死融合鈣離子內(nèi)流興奮性氨基酸毒EAA神經(jīng)元去極化NMDA / AMPA - R代謝性谷氨酸 - R電壓依賴性鈣通道進入細胞蛋白酶、脂酶、各種激酶、核酸酶以及 NO 合成酶自身穩(wěn)定功能失調(diào)細胞骨架、線粒體細胞膜破壞自由基形成NO合成阻止鈣內(nèi)流 拮抗興奮毒

4、性 調(diào)節(jié)微血管炎癥反應 清除自由基 理 想 的 藥 物能夠減少腦梗死體積有對抗自由基、鈣超載和 iNOS 等多重作用避免腦血管擴張，無引發(fā)出血副作用有促進腦代謝的功能，毒副作用輕用前無需做病因鑒別，使早期治療成為可能（期望目標）缺 血 予 處 理缺血予處理現(xiàn)象最初見于心臟缺血，以后在腦缺血模型也觀察到缺血予處理的保護作用是由于 TIA 發(fā)作啟動機體內(nèi)源性保護機制，使腦組織對缺血耐受性逐步提高。與此同時，腦缺血過程短暫，沒有形成局部壞死性損害（Ischemic Preconditioning）正常血流，星形膠質(zhì)細胞保持豐富的 ATP 供應能量，神經(jīng)細胞也有充足的 ATP 參加能量代謝完全無血流，

5、星形膠質(zhì)細胞無 ATP 供應能量，神經(jīng)細胞也無 ATP 參加能量代謝，從細胞核開始，逐漸變性壞死再灌注損傷，溪流或滴流，星形膠質(zhì)細胞有 ATP 供能，神經(jīng)細胞卻沒有 ATP 參加能量代謝，毒性作用加速神經(jīng)細胞死亡老年人及動脈粥樣硬化患者容易形成低灌注性腦缺血改變 70 歲女性，高血壓病，T2 - weighted image 左內(nèi)囊后肢腔梗 FLAIR 像胼胝體低灌注缺血損害，腦小動脈病 管理血壓，神經(jīng)保護，糾正低灌注神經(jīng)保護研究 49 neuroprotective agents 114 stroke trials動物實驗有效臨床試驗無效血管保護治療多 靶 點 保 護（雞尾酒保護治療）急性期

6、治療策略溶栓劑 神經(jīng)保護劑如 rt PA 加用氧自由基清除劑依達拉奉、鈣拮抗劑、胞二磷膽堿、銀杏制劑等，可能達到延長治療時間窗、增強溶栓效果的作用Interaction within ischemic pathophysiology of the currently most promising candidates for a multimodal neuroprotective approach結果：swe/9細胞產(chǎn)生A并在細胞中形成A聚體EGb 761可以抑制 swe/9細胞中A單體聚集為A多聚體 抑制A聚體形成(A= A單聚體; nA = A寡聚體)Luo et al. Cell Bi

7、ology 2002Western blot1m酪酸誘導swe/9細胞產(chǎn)生 A Lane 1：純A Lane 2： Wt細胞 Lane 3：Wt細胞EGb761 Lane 4：swe/9細胞 Lane 5：swe/9 EGb761保護線粒體功能結果：EGb761 能夠顯著保護 swe/9細胞的線粒體，減少細胞凋亡.a) 酪酸誘導swe/9 細胞（ 12h）b) 未受酪酸誘導的Wt細胞 c) EGb 761誘導的 swe/9 細胞 (48h) d) Vit.E誘導后 swe/9 細胞 (48h) Luo et al. Cell Biology 20021M 酪酸誘導細胞凋亡紅色熒光=功能正常的線

8、粒體綠色熒光=功能異常的線粒體swe/9-cellswild type-cells降低caspase-3活性結果：A增加 caspase3的激活，提高其活性；EGb761由于能夠降低細胞中A的表達從而降低caspase3的活性，減少細胞凋亡p 0,05n.s.n.s.比色法定量分析caspase3的活性Western blot對照細胞 +酪酸 (激活caspase)細胞 +酪酸 + EGb 761 細胞 +酪酸 + vitamin ELuo et al. Cell Biology 2002BA: 酪酸 actin：肌動蛋白Cleaved caspase-3:caspase-3片斷協(xié)同藥理作用保護神經(jīng)組織清除自由基，抗脂質(zhì)過氧化調(diào)節(jié)大腦葡萄糖代謝，增加能量保護海馬神經(jīng)元避免-淀粉蛋白誘