醫(yī)學維生素B十二缺乏與亞急性聯(lián)合變性PPT培訓(xùn)課件

1、維生素B十二缺乏與亞急性聯(lián)合變性Case report：male， 48y2012-1-19至2012-2-24 因“雙下肢麻木10年，加重伴乏力，排尿困難2天”入住奉化市人民醫(yī)院。查體：四肢肌力5級，雙側(cè)臀部、腹股溝以下針刺覺、振動覺減退，腹壁反射消失，雙側(cè)巴氏征陰性。雙側(cè)跟膝脛試驗陽性，Romberg征陽性。檢驗：維生素B12：162.0pg/ml，葉酸：3.78ng/ml，腦脊液：白細胞：3個/ul，蛋白定量：1357mg/L。檢查：頸椎 、胸椎、腰椎MRI及增強未見異常。肌電圖：雙側(cè)脛神經(jīng)、腓淺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)損害。診斷為吉蘭-巴雷綜合征，予丙球針（2012-2-5）、激素及營養(yǎng)神經(jīng)治療

2、。2012-2-24 出院情況：可在人攙扶下站立。雙上肢肌力5級，雙下肢近端肌力5-級，遠端肌力4級，雙側(cè)小腿中段以下針刺覺、振動覺、位置覺減退，下腹壁反射消失，中上腹壁反射存在，雙側(cè)膝反射消失，雙側(cè)肱二頭肌反射、肱三頭肌反射（+），雙側(cè)巴氏征（-），腓腸肌壓痛（+），雙側(cè)克氏征（+）。復(fù)查腰穿（2013-2-21）：常規(guī)、生化正常。帶藥：維生素B1片、葉酸片、甲鈷胺片、潑尼松片。出院后第二個月開始慢慢恢復(fù)。好了2個月，雙下肢乏力又逐漸加重。2012-8-17 至2012-8-27 因“雙下肢乏力伴麻木半年”入住李惠利醫(yī)院。查體：雙下肢肌力4級，四肢末端針刺覺減退，深感覺減退，雙下肢腱反射（-

3、），雙側(cè)巴氏征（-），克氏征（-）。檢驗：腦脊液常規(guī)、生化、IgG基本正常。檢查：頭顱MRI增強：雙側(cè)額頂葉白質(zhì)、基底節(jié)、右側(cè)小腦半球、腦橋散在多發(fā)病灶，考慮陳舊性脫髓鞘性改變。肌電圖：右正中感覺神經(jīng)波幅低，雙側(cè)腓淺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)波形未引出，右脛運動神經(jīng)遠端潛伏期延長，雙脛神經(jīng)F反射潛伏期明顯延長，以左側(cè)為甚。診斷:亞急性聯(lián)合變性， 慢性吉蘭-巴雷綜合征。入院后予激素、神經(jīng)節(jié)苷酯針及維生素等治療。2012-8-27 出院情況：患者自覺無明顯好轉(zhuǎn)。查體基本同前。帶藥：甲鈷胺膠囊、維生素B1、葉酸片、神經(jīng)節(jié)苷酯針。2013-5-9-2013-5-17以“雙下肢無力伴四肢麻木16月，加重1月”入住我

4、院。既往有“慢性淺表性胃炎”病史。追問病史：有長期素食史。查體：雙下肢肌力4級，雙下肢針刺覺、觸覺減退，振動覺、位置覺減退，雙上肢遠端針刺覺、觸覺減退，Romberg征陽性。雙下肢腱反射消失，雙側(cè)Babinski征陽性，雙側(cè)Chaddock征陽性。檢驗:血常規(guī)、生化、甲狀腺常規(guī)、腫標等常規(guī)檢查未見異常。腦脊液：未見異常（蛋白含量：0.27g/L）。檢查：4-11 華山醫(yī)院：胸椎、腰椎MRI增強未見異常?；颊呶醋鲱^顱及頸椎MRI。2013-5-16 肌電圖：多發(fā)性對稱性周圍神經(jīng)伴根性損害，累及運動感覺，軸索損害，雙下肢明顯。VEP正常，SEP：雙下肢異常。定位：脊髓后索、皮質(zhì)脊髓束、周圍神經(jīng)定性

5、：營養(yǎng)代謝性（VB12缺乏）診斷：亞急性聯(lián)合變性是否合并免疫性？你是素食主義者嗎？總體來說，有三種素食主義類型：1、純素食者：是所有素食者中最嚴格的一種。不僅嚴格忌肉類，而且來自動物的如雞蛋、牛奶及奶制品也嚴格禁止。2、乳品素食者：接受牛奶和奶制品，以及所有蔬菜類。3、乳蛋素食者：接受奶制品、雞蛋，以及所有蔬菜類。素食者-維生素B12缺乏的高危人群 植物性食物（除外大豆以及一些草藥）基本上不含維生素B12。VB12VB12生理VB12來源： 動物性食品 （肉魚蛋奶）VB12吸收轉(zhuǎn)運： 胃酸 唾液壁細胞（R蛋白） 內(nèi)因子 回腸 鈷胺轉(zhuǎn)運蛋白 （TC I, II and III） 組織細胞VB12

6、生理 VB12存在腸肝循環(huán) 每日需要量 成人大約1-2mg/d 80%儲存于肝臟，總量約2-5mg。VB12細胞內(nèi)生理 胞漿： 甲鈷胺（MeCbl），MTR的輔酶， 催化同型半胱氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍彼?線粒體：腺苷鈷胺（AdoCbl），MUT的輔酶， 催化甲基丙二酸CoA轉(zhuǎn)變?yōu)殓牾oA胞漿內(nèi)-甲鈷胺(MeCbl)生理病理單磷酸脫氧尿苷d-UMP（d-TMP）二氫葉酸 (SAM) 轉(zhuǎn)甲基作用乙酰膽堿卵磷脂 DNA單磷酸胸苷N5，N10-亞甲基四氫葉酸四氫葉酸（THF）N5-甲基四氫葉酸蛋氨酸合成酶同型半胱氨酸蛋氨酸S-腺苷同型半胱氨酸S-腺苷蛋氨酸甲鈷胺氨基乙醇膽堿1.核酸、蛋白質(zhì)的合成2.磷脂的

7、合成蛋氨酸循環(huán) 葉酸循環(huán)甲基化重要生理活性物質(zhì)合成必需 核酸 髓鞘磷脂 神經(jīng)遞質(zhì) 兒茶酚胺 由尿排出摻入髓鞘，構(gòu)成異常奇數(shù)碳脂肪酸甲基丙二酸腺苷鈷胺羧化脫髓鞘線粒體內(nèi)腺苷鈷胺(AdoCbl)生理病理VB12缺乏-病因代謝過程缺乏原因攝入階段嚴重營養(yǎng)不良者、嚴格素食者消化吸收階段先天性內(nèi)因子分泌缺陷；后天性內(nèi)因子、鹽酸、胃蛋白酶缺乏（如胃切除術(shù)、萎縮性胃炎等）；胰腺疾??；腸管阻滯菌落過度生長、鈷胺素代謝性魚絳蟲等寄生蟲感染；后80cm回腸疾病：如克羅恩病、腸結(jié)核等；藥物：如質(zhì)子泵抑制劑影響維生素B12與R蛋白解離，二甲雙胍、氧化亞氮干擾吸收。轉(zhuǎn)運階段先天性鈷胺轉(zhuǎn)運蛋白缺陷胞內(nèi)代謝階段不同細胞內(nèi)酶

8、先天性缺乏（如MTHFR）VB12缺乏傳統(tǒng)觀點很少見主要為惡性貧血和脊髓亞聯(lián)合變性易于診斷國外VB12缺乏現(xiàn)狀Framingham社區(qū)老人 12% a英國Banbury社區(qū)老人 13% b荷蘭住院老年病人 30%40% c以色列 居家老人 12.6% d 住院老人 15% e Lindenbaum J, Rosenberg IH, Wilson PWF, et al. Prevalence of cobalamin deficiency in the Framingham elderly populationJ. Am J Clin Nutr, 1994,60:2. van Asselt DZ

9、, Blom HJ, Zuiderent R, et al. Clinical significance of low cobalamin levels in older hospital patientsJ. Neth J Med, 2000,57:41.Figlin E, Chetrit A, Shahar A, er al. High prevalences of vitamin B12 and folic acid deficiency in elderly subjects in Israel. Br J Haematol, 2003,123:696.Shahar, A, Feigl

10、in, L., Shahar, DR., et al. High prevalence and impact of subnormal serum vitamin B12 concentrations in Israeli elders admitted to a geriatric hospitalJ. J Nutr Health Aging, 2001,5:124.Gupta AK, Damji A, Uppaluri A. Vitamin B12 deficiency. Prevalence among South Asians at a Toronto clinicJ. Can Fam

11、 Physician, 2004,50:743.國內(nèi)VB12缺乏患病率不同年齡人群VB12缺乏患病率VB12缺乏不同階段檢測HoloTC：全轉(zhuǎn)運谷氨酸素MMA：甲基丙二酸VB12缺乏與亞急性聯(lián)合變性亞急性聯(lián)合變性（subacute combined degeneration，SCD），是由于維生素B12的攝入、吸收、結(jié)合、轉(zhuǎn)運或代謝障礙導(dǎo)致體內(nèi)含量不足而引起的中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)變性的疾病。病變主要累及脊髓后索、側(cè)索及周圍神經(jīng)等，臨床表現(xiàn)為雙下肢深感覺缺失、感覺性共濟失調(diào)、痙攣性癱瘓及周圍性神經(jīng)病變等，常伴有貧血的臨床征象。SCD-發(fā)病機制經(jīng)典理論認為：維生素B12缺乏-輔酶活性下降-髓鞘結(jié)構(gòu)完

12、整性改變，其中維生素B12缺乏所致的蛋氨酸合成酶功能障礙被認為是SCD發(fā)病機制的關(guān)鍵1。然而業(yè)已證實：SCD病理學嚴重程度與組織液或脊髓中甲基丙二酸和同型半胱氨酸的進行性增加不一致，研究者推測維生素B12缺乏導(dǎo)致的脊髓細胞因子和生長因子失衡可能是SCD發(fā)病機制中的關(guān)鍵1-2。1Scalabrino G. Cobalamin (vitamin B12) in subacute combined degeneration and beyond: traditional interpretations and novel theories. Exp Neurol, 2005, 192:463-479

13、.2 Scalabrino G. The multi-faceted basis of vitamin B12 (cobalamin) neurotrophismin in adult central nervous system: Lessons learned from its deficiency. Prog Neurobiol, 2009, 88 :203-220.SCD-病理改變中樞神經(jīng)病理改變1-2：脊髓側(cè)索及后索彌漫不均勻的海綿狀空泡形成，腦白質(zhì)病變較少見。大直纖維首先被累及，并且髓鞘比軸索病變更重。組織病理學沒有發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)，從性質(zhì)來講SCD既不是變性疾病，也不是炎性疾病，嚴格

14、來講，SCD應(yīng)該是一種沒有顯著髓鞘丟失或局部髓鞘再生的單純髓鞘溶解性疾病(髓鞘及間質(zhì)水腫) 。另外，反應(yīng)性星形膠質(zhì)增生，但是少突膠質(zhì)細胞正常。1 Lee WJ, Hsu HY, Wang PY. Reversible myelopathy on magnetic resonance imaging due to cobalamin deficiency. J Chin Med Assoc, 2008, 71: 368-372.2 Scalabrino G. Cobalamin (vitamin B12) in subacute combined degeneration and beyond:

15、 traditional interpretations and novel theories. Exp Neurol, 2005, 192:463-479.SCD-病理改變周圍神經(jīng)病理改變3：背根神經(jīng)節(jié)、脊髓腹側(cè)及背側(cè)神經(jīng)根髓鞘及間質(zhì)水腫，沒有征象表明脫髓鞘及髓鞘再生。3Scalabrino G. The multi-faceted basis of vitamin B12 (cobalamin) neurotrophismin in adult central nervous system: Lessons learned from its deficiency. Prog Neurobi

16、ol, 2009, 88 : 203-220.SCD-臨床表現(xiàn)臨床癥狀巨細胞低色素性貧血運動感覺障礙精神癥狀膀胱括約肌功能障礙蒼白、倦怠、 腹瀉、舌炎踩棉花感四肢末端持續(xù)、對稱感覺異常雙下肢無力雙下肢不全性硬癱周圍神經(jīng)損害較重時為軟癱易激惹、抑郁、幻覺、精神混亂其他癥狀： Lhermitte征、視神經(jīng)病變等SCD-輔助檢查周圍血象及骨髓涂片檢查：提示巨細胞低色素性貧血，血網(wǎng)織紅細胞減少血清抗內(nèi)因子抗體有助診斷。惡性貧血正常SCD-輔助檢查血清VB12含量減低，正常值為110-660pmol/L（140-900g/L）,低于100g/L考慮診斷維生素B12缺乏癥。注射VB12 100g/d，10

17、日后出現(xiàn)顯著的網(wǎng)織紅細胞增多，有助于SCD臨床診斷。SCD-輔助檢查同型半胱氨酸(HCY)和甲基丙二酸(MMA)水平增加是維生素B12缺乏的早期標志物，甚至在血液學征象出現(xiàn)前即有變化。全轉(zhuǎn)運谷氨酸素(Holotranscobalamin，HoloTC)是維生素B12缺乏的最早的參數(shù)，HoloTC降低加上MMA濃度的增加預(yù)示代謝中的維生素B12缺乏。SCD-輔助檢查胃液分析：多數(shù)病人注射組胺作胃液分析，發(fā)現(xiàn)抗組胺性胃酸缺乏，少數(shù)病人胃液仍有游離胃酸。腦脊液檢查：多正常，少數(shù)病例可有輕度蛋白升高。MRI：脊髓病變部位呈條形點片狀病灶，T1WI低信號，T2WI高信號，多數(shù)有強化。病變多位于后索，后、

18、側(cè)索同時受累者相對少見，一般無單純側(cè)索受累。典型病例呈“反兔兒征”或“倒V征”。電生理：SCD患者肌電圖、體感誘發(fā)電位、運動誘發(fā)電位和視覺誘發(fā)電位異常率較高，可在臨床癥狀出現(xiàn)前或在SCD早期出現(xiàn)，對SCD診斷具有極高的敏感性。缺乏特異性。VB12缺乏患者電生理檢查SCD-診斷根據(jù)中年以后緩慢隱匿起病，亞急性或慢性病程，脊髓后索、錐體束及周圍神經(jīng)合并受損表現(xiàn)，血清維生素B12減少，維生素B12治療后神經(jīng)癥狀改善可確診。SCD-鑒別診斷銅缺乏性脊髓?。–opper Deficiency Myelopathy，CDM）：2001年Schleper等首次報道，其臨床表現(xiàn)與維生素B12缺乏性亞急性聯(lián)合變

19、性十分相似。實驗室檢查主要特點為血清銅、銅藍蛋白降低，可伴有貧血及粒細胞減少。脊髓MRI頸胸髓后索T2高信號。補銅治療后癥狀可能有部分改善，預(yù)防性補銅無效1-2。1 Schleper B, Stuerenburg HJ.J Neurol. 2001 Aug;248(8):705-6.2張穎冬,梁秀齡.獲得性銅缺乏性脊髓病研究進展. 中華神經(jīng)科雜志.2011,44(6):430-432銅缺乏性脊髓病-patient 172y, male, 共濟失調(diào)性步態(tài)8月。查體：雙下肢僵硬，腱反射亢進，踝陣攣，病理征陽性，雙足和雙手針刺覺、觸覺減退，下肢振動覺減退。血清銅水平：18ug/dl75-140ug/

20、dl，血清銅蘭蛋白：7mg/dl22.9-43.1mg/dl 。口服銅劑補充治療無效。 Arch Neurol.2004;61(5):762-766銅缺乏性脊髓病-patient 249y, female,行走困難、雙下肢僵硬18月。查體：雙手肌肉輕度萎縮，腱反射亢進，踝陣攣，病理征陽性，雙下肢針刺覺、觸覺、振動覺、位置覺均減退。Romberg征陽性。血清銅水平：11ug/dl75-140ug/dl，血清銅蘭蛋白：1.6mg/dl22.9-43.1mg/dl ，口服補充銅治療無效，疾病繼續(xù)進展。Arch Neurol.2004;61(5):762-766SCD-鑒別診斷脊髓壓迫癥視神經(jīng)脊髓炎周

21、圍神經(jīng)病脊髓癆SCD-治療病因治療藥物治療康復(fù)治療SCD-藥物治療一經(jīng)確診或擬診本病，應(yīng)立即給予大劑量維生素B12治療，否則會發(fā)生不可逆性神經(jīng)損傷，常用劑量為維生素B12 500-1000g/d，肌肉注射，連續(xù)2-4周；然后相同劑量，每周2-3次；2-3個月后改為維生素B12 500g口服，2次/日，總療程6個月。維生素B12吸收障礙者需終生用藥，合用維生素B1和維生素B6等效果更佳；無須加大維生素B12劑量，因并不能加快神經(jīng)恢復(fù)。貧血患者用鐵劑，如硫酸亞鐵0.3-0.6g口服，3次/日；或10%枸櫞酸鐵胺溶液10ml口服，3次/日；有惡性貧血者，建議葉酸每次5-10mg與維生素B12共同使用，3次/日。不宜單獨應(yīng)用葉酸，否則會導(dǎo)致精神癥狀加重。胃液中缺乏游離胃酸的萎縮性胃炎患者，可服用胃蛋白酶合劑或飯前服稀鹽酸合劑10ml，3次/日。減少因胃酸缺乏引起消化道癥狀，控制腹瀉可選用適當抗生素及思密達等。Pat