第十二章凝血和抗凝血平衡紊亂

1、第十四章 凝血和抗凝血平衡紊亂凝血與抗凝血的平衡血管痙攣血小板血栓形成纖維蛋白凝塊形成抗凝血系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)凝血系統(tǒng)抗凝凝血纖溶止血的過程 Waterhouse-Friderichsen syndrome暴發(fā)性腦膜炎球菌敗血癥凝血因子：組織和血漿中直接參加凝血過程的各種物質(zhì)F：纖維蛋白原F：凝血酶原：組織因子,TF：Ca2一、凝血系統(tǒng)的激活第一節(jié) 凝血系統(tǒng)功能異常內(nèi)源性凝血系統(tǒng)a膠原aaaPL+Ca2+aPL+Ca2+a凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白單體交聯(lián)纖維蛋白凝塊Ca2+1.2.3.因子激活物凝血酶原激活物XIII XIIIa Ca2+外源性凝血系統(tǒng)aPL+Ca2+a凝血酶原凝血酶纖維蛋白

2、原纖維蛋白單體交聯(lián)纖維蛋白凝塊TFCa2+aa, aTF-a復(fù)合物凝血系統(tǒng)1.因子FX激活成FXa 凝血酶原激活物的形成2.凝血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa） 凝血酶的形成3.纖維蛋白原(Fbg) 轉(zhuǎn)變成纖維蛋白(Fbn) 纖維蛋白的形成共同凝血途徑的三個(gè)階段：二、凝血因子的異常 1、遺傳性血漿凝血因子缺乏 血友病、血管性假血友病 2、獲得性血漿凝血因子減少 Vit K缺乏(口服抗生素、香豆素)或嚴(yán)重肝病導(dǎo)致凝血因子合成減少 與出血傾向有關(guān)的凝血因子異常 與血栓傾向有關(guān)的凝血因子異常 凝血和抗凝成分因子基因的改變；病理因素下的凝血因子濃度增加均能引起血栓。肥胖、糖尿病、酗酒、口服避孕藥

3、與凝血因子異常相關(guān)的疾病1、血友病 是一組由于遺傳性凝血酶原激活物生成障礙造成的出血性疾病。包括: 血友病A（缺乏癥） 血友病B（缺乏癥） 血友病C（缺乏癥） 血友病A、B是典型的性染色體（X染色體）隱性遺傳疾病 表現(xiàn)：內(nèi)出血，創(chuàng)傷后出血不止歐洲皇室血友病遺傳圖與凝血因子異常相關(guān)的疾病2、血管性假血友病病因： vWF（血管性假血友病因子）缺乏 platelet vWFvWFGPb-GPb/aactived第二節(jié) 抗凝系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)功能異常抗凝血系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)凝血系統(tǒng)抗凝凝血纖溶一、抗凝系統(tǒng)功能異常細(xì)胞抗凝系統(tǒng) 單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)凝血因子、組織因子、凝血酶原激活物及可溶性纖維蛋白單體的吞噬、清除作

4、用。體液抗凝系統(tǒng) 絲氨酸蛋白酶抑制物類 蛋白酶類 組織因子途徑抑制物抗凝系統(tǒng)的組成 以抗凝血酶為代表 可滅活Fa，F(xiàn)a，F(xiàn)a，a，a等 AT- 與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面肝素樣物質(zhì)結(jié)合，其抗凝作用增加1000倍。1、遺傳性缺乏2、獲得性缺乏：AT-合成減少； AT-丟失增多(一) AT-減少或缺乏抗凝系統(tǒng)功能異常相關(guān)疾病 抗凝血酶-減少或缺乏與血栓形成傾向 獲得性缺乏 合成減少丟失消耗增多E腸道吸收蛋白障礙肝臟功能障礙外服雌激素腎病患者丟失AT-遺傳性缺乏 AT-缺乏、異常癥通?？僧a(chǎn)生反復(fù)性、家族性深部靜脈血栓癥。 AT-基因位于1號(hào)染色體，約19Kb。由于遺傳因素引起的AT-基因變異，可導(dǎo)致AT-缺

5、乏、異常癥的發(fā)生。 內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C激活的蛋白C（APC）凝血酶滅活Fa，F(xiàn)a蛋白S血栓調(diào)節(jié)蛋白TM凝血酶(二)蛋白C和蛋白S缺乏 PC缺乏、異常癥屬常染色體顯性遺傳，包括數(shù)量缺乏和結(jié)構(gòu)異常。臨床上多發(fā)生深部靜脈血栓癥。蛋白C缺乏、異常癥蛋白S缺乏、異常癥 PS是APC分解FVa、Fa的輔助因子。PS缺乏、異常癥往往可導(dǎo)致深部靜脈的血栓形成傾向。 1、遺傳性缺乏或異常和PAC抵抗 正常情況下，若在血漿中加入APC，由于APC可使FVa和Fa失活，而使部分凝血激酶時(shí)間(APTT)延長(zhǎng)。但一部分靜脈血栓形成患者的血漿標(biāo)本，若想獲得同樣的APTT延長(zhǎng)時(shí)間，則必須加入比正常時(shí)更多的APC，通常將這一現(xiàn)象

6、稱為APC抵抗。 定義原因抗PC抗體、PS缺乏和抗磷脂抗體以及FV或F基因突變 （2）APC抵抗： 2、獲得性缺乏Vit K缺乏或應(yīng)用Vit K拮抗劑等嚴(yán)重肝病、肝硬化等口服避孕藥、妊娠等情況 二、纖溶系統(tǒng)功能異常纖溶酶原纖溶酶纖溶酶原激活物降解纖維蛋白（原）水解凝血酶、凝血因子纖溶抑制物(PAI-1等)-內(nèi)源性凝血時(shí)PK分解產(chǎn)生激肽釋放酶外源性凝血時(shí)產(chǎn)生的tPA和uPA 纖溶系統(tǒng)激活與抑制二、纖溶系統(tǒng)功能異常 纖溶功能亢進(jìn)引起的出血傾向：（1）獲得性纖溶功能亢進(jìn) 器官嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)釋放大量纖溶酶原激活物 某些惡性腫瘤可釋放大量tPA入血 肝功障礙時(shí)合成PAI減少及tPA滅活減少 DIC時(shí)可產(chǎn)生繼

7、發(fā)性纖溶亢進(jìn) 溶栓療法時(shí)，溶栓藥物等可引起纖溶亢進(jìn)（2）遺傳性纖溶亢進(jìn) 二、纖溶系統(tǒng)功能異常 纖溶功能降低與血栓形成傾向 （1）遺傳性原因所致纖溶功能低下 PAI-1基因多態(tài)性改變、先天性PLg異常癥（2）獲得性血漿纖溶活性降低 血栓前狀態(tài)、動(dòng)、靜脈血栓形成性疾病、高脂血癥、缺血性中風(fēng)及口服避孕藥等患者往往有tPA降低及PAI-1增高等纖溶功能降低。血栓形成相關(guān)的先天性異常 抗凝因子低下 AT- 缺乏、異常癥PC缺乏、異常癥 PS缺乏、異常癥APC抵抗（肝素輔因子缺乏、異常癥）纖溶功能低下 異常纖溶酶原血癥 低纖溶酶原血癥 組織纖溶酶原激活物釋放障礙 組織纖溶酶原激活物抑制物-1增多癥 其 他

8、 異常纖維蛋白原血癥 凝血酶原變異癥 同型半胱氨酸尿癥 富組氨酸糖蛋白缺乏癥 第三節(jié) 血管、血細(xì)胞的異常 血管及各種血細(xì)胞在機(jī)體的凝血與抗凝平衡過程中發(fā)揮重要作用。 一、血管的異常 血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝作用 VEC正常時(shí)不表達(dá)TF 生成PGI2，NO，及ADP酶等擴(kuò)血管物質(zhì)，抑制PLT聚集 產(chǎn)生tPA，uPA等纖溶酶原激活物 抗凝作用 產(chǎn)生TFPI（組織因子途徑抑制物） 表達(dá)TM 表達(dá)肝素樣物質(zhì)一、血管的異常 血管的異常 血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷 血液中的各種變化可直接刺激內(nèi)皮細(xì)胞引起反應(yīng)，減少 TFPI、tPA、PAI-1、ADP酶和PGI2等物質(zhì)的產(chǎn)生。 血管壁結(jié)構(gòu)的損傷 （1）獲得性血管損傷 型

9、、型超敏反應(yīng)導(dǎo)致血管損傷（2）先天性血管壁異常 遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、單純性紫癜 二、血細(xì)胞的異常血小板在凝血中的作用 血小板在凝血中的作用及其異常 血小板異常血小板減少血小板增多血小板功能異常1、血小板在凝血中的作用 血小板參與凝血過程 粘附（adhesion）血管內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮下膠原暴露血小板與膠原結(jié)合被膠原,凝血酶ADP,TXA2,PAF激活血小板參與凝血過程 聚集（aggregation） 血小板相互之間的結(jié)合 靜息時(shí) 無聚集 刺激時(shí) 聚集 伸出偽足，同時(shí)血小板脫顆粒 血小板參與凝血過程 釋放（release） 致密顆粒釋放ADP，5-HT 顆粒釋放纖維蛋白原、纖維連接蛋白等粘附

10、性蛋白 產(chǎn)生蛋白激酶C，TXA2等 收縮（constrict） 血管收縮，使血凝塊硬化，止血過程更加牢固 吸附（adsorption） 懸浮于血漿中的血小板能吸附許多凝血因子于其表面 2、血小板數(shù)量異常 （1）血小板減少少于100109/L 生成障礙 破壞或消耗增多 分布異常 2、血小板數(shù)量異常 多于400109/L 原發(fā)性增多 慢性粒細(xì)胞白血病、真性紅細(xì)胞增多癥、早期骨髓纖維化、原發(fā)性血小板增多癥等 繼發(fā)性增多 急性感染、溶血等，某些癌癥病人 （2）血小板增多3、血小板功能的異常 遺傳性因素 獲得性因素先天性缺乏GPb/: 巨大血小板綜合征GPb/a先天異常:Glanzmann血小板無力癥

11、GPa/a異常 血小板功能降低： 尿毒癥、肝硬化、骨髓增生性疾病、急性白血病等 血小板功能增強(qiáng)：血栓前狀態(tài)、血栓性疾病、糖尿病 等（二）白細(xì)胞異常激活的白細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子，使內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞等釋放大量組織因子，啟動(dòng)凝血系統(tǒng)白細(xì)胞激活的酶類可損傷血管基底膜和基質(zhì)急性白血病早期40%患者可有出血傾向 白細(xì)胞增多時(shí)阻塞毛細(xì)血管，導(dǎo)致微循環(huán)障礙（三）紅細(xì)胞異常紅細(xì)胞數(shù)量的增多使血液粘滯度增高紅細(xì)胞釋放ADP增多促進(jìn)血小板的聚集紅細(xì)胞的大量破壞可發(fā)生DIC 第四節(jié) 彌散性血管內(nèi)凝血 彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation ，DIC）是指在某些

12、致病因子作用下, 大量促凝物質(zhì)入血, 凝血因子和血小板被激活, 凝血酶增加，引起血管內(nèi)微血栓形成(高凝狀態(tài))同時(shí)又因微血栓形成消耗了大量凝血因子和血小板或繼發(fā)纖溶亢進(jìn)（低凝狀態(tài)）,使機(jī)體止凝血功能障礙，從而出現(xiàn)出血, 貧血，休克甚至多器官功能障礙的病理過程.DIC凝血與抗凝的變化過程 一、DIC的原因和發(fā)病機(jī)制 病 例（二）DIC的發(fā)病機(jī)制 組織因子釋放，啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng)創(chuàng)傷，燒傷，大手術(shù)，產(chǎn)科意外腫瘤組織壞死，白血病細(xì)胞破壞DIC的發(fā)病機(jī)制 損傷的VEC釋放TF ，啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng) VEC的抗凝作用降低 產(chǎn)生tPA減少，PAI-1增多，纖溶活性降低 NO、PGI2、ADP酶產(chǎn)生減少，抑制

13、PLT粘附，聚 集的功能降低 膠原暴露，激活F，啟動(dòng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng) 血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷DIC的發(fā)病機(jī)制 RBC破壞，釋放大量ADP，促進(jìn)血小板粘附，聚集 WBC破壞釋放TF樣物質(zhì)，WBC受刺激表達(dá)TF PLT激活、粘附、聚集，促進(jìn)凝血 血細(xì)胞的大量破壞，血小板被激活DIC的發(fā)病機(jī)制急性壞死性胰腺炎，胰蛋白酶入血激活凝血酶原蛇毒激活F，F(xiàn)等，促進(jìn)DIC發(fā)生腫瘤細(xì)胞分泌促凝物質(zhì)羊水中含有組織因子樣物質(zhì)內(nèi)毒素刺激VEC表達(dá)TF，損傷VEC 促凝物質(zhì)釋放入血嚴(yán)重感染引起DIC的發(fā)病機(jī)制1234感染時(shí)產(chǎn)生的細(xì)胞因子作用于內(nèi)皮細(xì)胞可使TF表達(dá)增加；而同時(shí)又可使內(nèi)皮細(xì)胞上的TM、HS的表達(dá)明顯減少內(nèi)毒素可損傷

14、血管內(nèi)皮細(xì)胞，同時(shí)釋放血小板激活劑，促進(jìn)血小板的活化、聚集。白細(xì)胞激活可釋放炎癥介質(zhì)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞因子可使血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生tPA減少，而PAI-1產(chǎn)生增多。二、影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素吞噬、清除血液中的凝血酶，纖維蛋白等促凝物清除纖溶酶，F(xiàn)DP，內(nèi)毒素等壞死組織，細(xì)菌等“封閉”其功能全身性Shwartzman反應(yīng) 單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)功能受損影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素蛋白C、AT-、纖溶酶原等合成減少凝血因子的滅活障礙肝細(xì)胞壞死，釋放TF 肝功能嚴(yán)重障礙影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素 孕婦3周始血小板，凝血因子增多，抗凝物質(zhì)降低 酸中毒時(shí)凝血因子酶活性升高，血小板聚集性加強(qiáng)，肝素抗凝活性減弱 血液

15、的高凝狀態(tài)影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素 休克導(dǎo)致微循環(huán)障礙 巨大血管瘤時(shí)微血管血流緩慢，出現(xiàn)渦流 低血容量時(shí)，肝腎抗凝和纖溶功能受損 微循環(huán)障礙三、DIC的分期分期凝血狀態(tài)表現(xiàn)高凝期凝血酶增多，微血栓形成血液高凝狀態(tài)消耗型低凝期凝血因子，血小板因消耗而減少；纖溶系統(tǒng)激活血液低凝出血繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)期纖溶系統(tǒng)活躍纖溶酶大量產(chǎn)生,FDP形成出血明顯DIC的分型 1、按DIC的發(fā)生速度分急性型亞急性型慢性型2、按DIC的代償情況分型失代償型代償型過度代償型四、DIC的功能代謝變化 皮膚瘀斑，紫癜 嘔血，黑便 咯血，血尿，鼻出血和陰道出血 出 血四、DIC的功能代謝變化 1、凝血物質(zhì)被消耗而減少 2、纖溶系

16、統(tǒng)激活 3、FDP形成 纖溶酶水解纖維蛋白原（Fbg）和纖維蛋白（Fbn）產(chǎn)生的各種片段，通稱為纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDP）。功能為妨礙纖維蛋白單體聚合，抗凝血酶，降低血小板的粘附，聚集和釋放，加重出血傾向。 出血的機(jī)制四、DIC的功能代謝變化 “3P”試驗(yàn)魚精蛋白副凝血試驗(yàn) 魚精蛋白與FDP結(jié)合，使原本與FDP結(jié)合的纖維蛋白單體分離并彼此聚合而凝固。DIC患者“3P”試驗(yàn)陽性。 D-二聚體檢查 反映繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的重要指標(biāo)凝血酶FbgFbn纖溶酶纖維蛋白多聚體D-二聚體 FDP在DIC診斷中的意義繼發(fā)性纖溶亢進(jìn) vs 原發(fā)性纖溶亢進(jìn)羊水栓塞子宮手術(shù)（二）器官功能障礙腎皮質(zhì)壞死Waterhouse-Friderichsen syndromeSheehans syndrome（三）休 克（四）貧 血 微血管病性溶血性貧血紅細(xì)胞碎片五、DIC防治的病理生理學(xué)基礎(chǔ)1、防治原發(fā)病2、改善微循環(huán)（早期）3、建立新的凝血纖溶間的動(dòng)態(tài)平衡 抗凝治療 補(bǔ)充凝血因子 抗纖溶治療課后練習(xí)抗凝血系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)凝血系統(tǒng)抗凝凝血纖溶課后練習(xí)a膠原aaaPL+Ca2+PL+Ca2+aa凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白單體交聯(lián)纖維蛋白凝塊Ca2+1.2.3.因子激活物凝血酶原激活