CJD的臨床表現(xiàn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)

1、CJD的臨床表現(xiàn)和診斷標(biāo)準(zhǔn) Creutzfeldt-Jakob?。–JD）是指由朊蛋白感染而表現(xiàn)為精神障礙、癡呆、帕金森樣表現(xiàn)、共濟(jì)失調(diào)、肌陣攣、肌肉萎縮等的慢性、進(jìn)展性疾病，又稱皮質(zhì)-紋狀體-脊髓變性（corticostriatal-spinal degeneration）、亞急性海綿狀腦病（subacute spongiform encephalopathy）等。本病好發(fā)于50-70歲人群，男女均可發(fā)病，CJD受感染后潛伏期約4-30年。現(xiàn)今全世界已經(jīng)有五十多個(gè)國(guó)家和地區(qū)發(fā)現(xiàn)CJD。我國(guó)自1980到2005年已經(jīng)發(fā)現(xiàn)至少60余例經(jīng)剖檢或活檢證實(shí)的CJD。散發(fā)型CJD大多數(shù)CJD病例呈散發(fā)性

2、，無(wú)地理上的聚集性；病人之間無(wú)明顯傳播現(xiàn)象；發(fā)病率為12人/每百萬(wàn)人/每年；男女病人的比例與整個(gè)人口的性別比例一致；與社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況無(wú)關(guān)；平均發(fā)病年齡為65歲，在14-92歲之間 ；無(wú)明顯的證據(jù)表明飲食（包括食腦）、原先的手術(shù)、輸血、職業(yè)以及動(dòng)物接觸有明顯的致病危險(xiǎn) 。 病因及發(fā)病機(jī)制病理表現(xiàn)臨床表現(xiàn)輔助檢查診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷治療和預(yù)后CJD患者一例一種特殊的具有感染性的蛋白質(zhì)，簡(jiǎn)稱PrP。PrP自身不具備核酸，但可以直接指導(dǎo)宿主細(xì)胞的核酸合成變異朊蛋白（即不溶性朊蛋白）。健康人體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞表面也存在朊蛋白，稱為PrPC，PrPC系一種單基因編碼的糖蛋白，由253個(gè)氨基酸組成，是保持神經(jīng)系

3、統(tǒng)信息傳遞不可缺少的重要物質(zhì)。若PrPC基因突變，則可使可溶性PrPC轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗苄訮rPSC；朊蛋白？朊蛋白病朊蛋白病是由朊蛋白引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，亦稱朊病毒病、蛋白粒子病、感染性海綿狀腦病、亞急性海綿狀腦病等。朊蛋白病是一種人畜共患、中樞神經(jīng)慢性非炎性致死性疾病。人類朊蛋白病有如下幾個(gè)特點(diǎn)：除新變異型CJD外，其余三種疾病多為中年以上發(fā)病；臨床表現(xiàn)為進(jìn)展性的精神癥狀、智力障礙、錐體外系癥狀等中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷；病理改變主要是神經(jīng)細(xì)胞脫失，星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和以灰質(zhì)為主的精神氈海綿狀變性，無(wú)任何炎性改變；預(yù)后不良，CJD多于一年內(nèi)死亡，GSS多于發(fā)病5年后死亡，F(xiàn)FI平均個(gè)月死亡；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

4、可以傳遞，CJD冷藏的腦組織制成勻漿，接種于試驗(yàn)鼠腦內(nèi)，12年后動(dòng)物可以發(fā)病。但具有PrP基因突變者難以傳遞成功，GSS約50%可以傳遞，F(xiàn)FI已被傳遞成功。病因：外源性朊蛋白感染 可通過(guò)角膜、硬腦膜移植，經(jīng)腸道外給予人生長(zhǎng)激素制劑和埋藏未充分消毒的腦電極等而傳播；醫(yī)務(wù)人員應(yīng)避免身體破損處、結(jié)膜和皮膚與患者的CSF、血液或組織相接觸；內(nèi)源性朊蛋白基因突變 內(nèi)源性發(fā)病原因?yàn)榧易逍訡JD患者自身的朊蛋白PrP基因突變，為常染色體顯性遺傳；發(fā)病機(jī)制內(nèi)源性外源性目前認(rèn)為朊蛋白病的致病機(jī)制可能為外源性朊蛋白或基因突變，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)合成大量新的不溶性朊蛋白，使宿主細(xì)胞逐漸失去功能，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。

5、根據(jù)不同的病因分類：散發(fā)性（85%）遺傳性（5-15%）醫(yī)源性新變異型nvCJD我國(guó)所發(fā)現(xiàn)的CJD，絕大多數(shù)為散發(fā)性，僅有23組家族性，有3例顱腦眼部手術(shù)后的CJD。病因及發(fā)病機(jī)制病理表現(xiàn)臨床表現(xiàn)輔助檢查診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷治療和預(yù)后CJD患者一例。大體病理可見腦呈海綿狀變性，皮質(zhì)、基底節(jié)和脊髓萎縮變性；顯微鏡下可見神經(jīng)元丟失、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、海綿狀變性；電鏡顯示這些空泡系神經(jīng)元的囊性擴(kuò)張和神經(jīng)膜的局灶性壞死，其泡內(nèi)有細(xì)胞膜碎片相似的卷曲結(jié)構(gòu)。病因及發(fā)病機(jī)制病理表現(xiàn)臨床表現(xiàn)輔助檢查診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷治療和預(yù)后CJD患者一例臨床表現(xiàn)：進(jìn)行性癡呆肌陣攣視覺或小腦障礙錐體/錐體外系功能異常無(wú)動(dòng)性緘默腦電

6、圖改變：60-80%的病例出現(xiàn)特征性的0.5-2 Hz的雙相/三相周期性復(fù)合波實(shí)驗(yàn)室檢查：腦脊液 14-3-3蛋白病理學(xué)改變：海綿狀變性淀粉樣斑塊神經(jīng)元丟失星狀膠質(zhì)細(xì)胞增生病程：2年 大約一半的病人在出現(xiàn)癥狀后5個(gè)月內(nèi)死亡。死亡最常見的直接原因是肺炎。 CJD潛伏期長(zhǎng)發(fā)病后臨床病程短病死率100起病多為慢性或亞急性，緩慢進(jìn)行性發(fā)展。早期：類似神經(jīng)衰弱樣、抑郁癥表現(xiàn)，以精神與智力障礙為主，如情感低落、易疲勞、注意力減低、記憶減退、失眠、易激動(dòng)等；中期：首發(fā)為視覺癥狀，特征性表現(xiàn)為肌陣攣； 皮層：進(jìn)行性癡呆，可伴失語(yǔ)、皮質(zhì)盲（出現(xiàn)記憶障礙，病情迅速進(jìn)展） 椎體外系：帕金森樣表現(xiàn)（肌張力運(yùn)動(dòng)） 小腦

7、：共濟(jì)失調(diào)錐體系：上癱(肌張力、腱反射、巴氏征)+肌萎縮晚期：二便失禁、無(wú)動(dòng)性緘默、昏迷或去皮質(zhì)強(qiáng)直病因及發(fā)病機(jī)制病理表現(xiàn)臨床表現(xiàn)輔助檢查診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷治療和預(yù)后CJD患者一例血、腦脊液檢查CJD患者腦脊液檢查基本正常，可有細(xì)胞增高，以淋巴細(xì)胞為主，蛋白輕度增高，可出現(xiàn)14-3-3蛋白，其對(duì)CJD診斷有極高的價(jià)值。腦電圖早期：廣泛非特異性慢波中期：特異性周期性同步放電PSD，表現(xiàn)形式為各導(dǎo)聯(lián)間歇性或連續(xù)性同步出現(xiàn)中至高波幅，頻率為12Hz的三相尖波或棘慢波。晚期：PSD消失敏感性為67%，特異性為86%；嚴(yán)重的腦病、腦炎、EP、巴比妥中毒、酒精性癡呆可以出現(xiàn)類似波形；這種高波幅的棘-慢綜合波

8、可以為單向、雙相、三相和多相，有時(shí)可呈單側(cè)性、局灶性慢波。 影像學(xué)頭顱CT：早期無(wú)明顯異常，中后期可出現(xiàn)腦萎縮性改變；頭顱MRI：常規(guī)MRI序列如T1WI和T2WI和FLAIR對(duì)CJD診斷的敏感性低。 近幾年的研究表明，彌散加權(quán)像（diffusion-weighted image DWI）對(duì)于CJD的早期診斷有很高的敏感性（92.3%）和特異性（93.8%）。早期CJD患者即可在DWI上出現(xiàn)皮層和（或）基底節(jié)區(qū)的異常高信號(hào)，皮層異常高信號(hào)被稱為“花邊征”；在疾病晚期，DWI異常高信號(hào)可消失。sCJD的影像學(xué)改變CT對(duì)于診斷sCJD非常不敏感，但可以用來(lái)除外其他疾病。 PET和SPECT已經(jīng)用于

9、sCJD的診斷，其優(yōu)越性是在CT和MRI之前能夠發(fā)現(xiàn)片狀或融合的代謝性變化或皮質(zhì)灌注異常。sCJD病人MRI異常主要表現(xiàn)在基底節(jié)（殼核、尾狀核頭）高信號(hào)（與大腦皮質(zhì)和丘腦比），其敏感性為67%，特異性為93%。蒼白球（2.5%）、丘腦（7.4%）和導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)也可有高信號(hào)改變。大腦和小腦皮質(zhì)偶見長(zhǎng)T信號(hào)，但在FLAIR和DWI中更為明顯。研究發(fā)現(xiàn)，DWI上異常高信號(hào)出現(xiàn)常早于肌陣攣、腦電圖特異性周期性同步放電以及14-3-3蛋白陽(yáng)性。因此，DWI是診斷早期CJD最為敏感的檢查。早期CJD患者可以在DWI上出現(xiàn)皮層或/和基底節(jié)區(qū)的異常高信號(hào)，皮層異常高信號(hào)被稱為“花邊征”；晚期，DWI異常高信

10、號(hào)可消失14-3-3蛋白測(cè)定：CJD患者可出現(xiàn)腦脊液14-3-3蛋白陽(yáng)性。但腦脊液14-3-3蛋白陽(yáng)性還可見于急性腦梗死、病毒性腦炎、CO中毒、副腫瘤綜合征等疾病。在某些腦炎和腦卒中患者的CSF中14-3-3蛋白也可為陽(yáng)性。前提：排除其他疾病， 對(duì)“possibility”患者診斷敏感性： 90-97%特異性： 87-100%因?yàn)镃JD病人的確診只能依賴于死后腦組織的活檢，所以14-3-3蛋白作為一種相對(duì)特異的出現(xiàn)在CJD患者腦脊液中的蛋白，它的高陽(yáng)性率使得將14-3-3蛋白作為診斷標(biāo)志成為可能，而且通過(guò)對(duì)其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的排除，使其成為一個(gè)重要的指標(biāo)。sCJD腦脊液中14-3-3蛋白的檢測(cè)1

11、4-3-3在克雅氏病診斷中的意義腦活檢：臨床診斷確實(shí)困難時(shí)可行腦活檢，腦活檢可發(fā)現(xiàn)海綿狀態(tài)和PrPSC。病因及發(fā)病機(jī)制病理表現(xiàn)臨床表現(xiàn)輔助檢查診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷治療和預(yù)后CJD患者一例 可采用以下標(biāo)準(zhǔn)： 在2年內(nèi)發(fā)生的進(jìn)行性癡呆； 肌陣攣、視力障礙、小腦癥狀、無(wú)動(dòng)性緘默四項(xiàng)中具有其中兩項(xiàng)； 腦電圖周期性同步放電的特征性改變（可用腦蛋白檢測(cè)代替）；具備以上三項(xiàng)：很可能的CJD，僅具備前兩項(xiàng)：可能CJD，如腦活檢發(fā)現(xiàn)海綿狀態(tài)和PrPSC：確診病因及發(fā)病機(jī)制病理表現(xiàn)臨床表現(xiàn)輔助檢查診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷治療和預(yù)后CJD患者一例精神和智力障礙阿爾茲海默病帕金森病錐體外系損害肝豆?fàn)詈俗冃哉痤澛楸蚤蠙祗w-腦橋-小

12、腦萎縮遺傳性進(jìn)行性舞蹈病新變異型CJD病是一種在發(fā)病年齡、病理和臨床表現(xiàn)上有別于傳統(tǒng)散發(fā)性CJD和遺傳性CJD的朊蛋白病。1990年英國(guó)神經(jīng)病理學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)并描述了這一疾病，并提出了“新變異型CJD病” 的病名。2001年，在日本首先發(fā)現(xiàn)亞洲第一例nvCJD。我國(guó)第一例為2002年香港報(bào)道。nvCJD相較散發(fā)性CJD的不同之處：發(fā)病年齡：45歲病變部位：海綿狀變性以丘腦最為明顯鏡下改變：“花瓣樣”征腦電圖：無(wú)特征性三相波病因及發(fā)病機(jī)制病理表現(xiàn)臨床表現(xiàn)輔助檢查診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷治療和預(yù)后CJD患者一例本病無(wú)有效治療方法；臨床僅為對(duì)癥處理。CJD患者一經(jīng)確認(rèn)，首先應(yīng)該進(jìn)行隔離，并對(duì)患者使用過(guò)的生活用

13、品和醫(yī)療用品進(jìn)行銷毀。死亡率：100%，絕多數(shù)在發(fā)病后1年內(nèi)死亡平均存活時(shí)間：6個(gè)月病史資料主訴：急起反應(yīng)遲鈍伴視幻覺20余天現(xiàn)病史：患者2015年11月02日無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)視幻覺，如看見異物在衣服上，用手去摸、晚上睡覺時(shí)看到黃鼠狼等；伴有頭暈、行走不穩(wěn)、右手不自主抖動(dòng)，家屬觀察其生活自理能力下降，如不知怎樣吃飯，需示范；上廁所后不知擦屁股等，言語(yǔ)減少，有時(shí)不認(rèn)識(shí)家人，不和家屬交流，不能干家務(wù)。就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院（具體不詳），查頭顱MR示雙側(cè)半卵圓中心片狀異常信號(hào)，考慮輕度腦缺血改變，頭顱MRA未見明顯異常，按“腦梗死”予輸液治療，具體不詳，治療后癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。為求進(jìn)一步診治，患者于2015年

14、11月28日于我院就診，門診擬“行為異常原因待查”收住入院。既往史：既往肺結(jié)核病史（已治愈）、高血壓病史個(gè)人史：訴2015年10月1日，家中飼養(yǎng)家禽死亡家族史：否認(rèn)家族遺傳病史神經(jīng)系統(tǒng)查體：高級(jí)：神志清，反應(yīng)遲鈍，簡(jiǎn)單對(duì)答，查體不太配合，言語(yǔ)減少，高級(jí)智能不能合作顱神經(jīng)（-）運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)： 肌力：右側(cè)肢體肌力5-級(jí)，左側(cè)肢體肌力5級(jí) 肌張力：右側(cè)肢體肌張力輕度鉛管樣強(qiáng)直，左側(cè)肌張力正常反射：四肢腱反射（+），右側(cè)巴氏征（），左側(cè)（-）共濟(jì)運(yùn)動(dòng)：不配合姿勢(shì)步態(tài)：寬基步態(tài)感覺系統(tǒng)：不配合腦膜刺激征：頸軟，腦膜刺激征（-）病史資料主訴：急起反應(yīng)遲鈍伴視幻覺20余天現(xiàn)病史：患者2015年11月02日無(wú)明顯

15、誘因下出現(xiàn)視幻覺，如看見異物在衣服上，用手去摸、晚上睡覺時(shí)看到黃鼠狼等；伴有頭暈、行走不穩(wěn)、右手不自主抖動(dòng)，家屬觀察其生活自理能力下降，如不知怎樣吃飯，需示范；上廁所后不知擦屁股等，言語(yǔ)減少，有時(shí)不認(rèn)識(shí)家人，不和家屬交流，不能干家務(wù)。就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院（具體不詳），查頭顱MR示雙側(cè)半卵圓中心片狀異常信號(hào)，考慮輕度腦缺血改變，頭顱MRA未見明顯異常，按“腦梗死”予輸液治療，具體不詳，治療后癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。為求進(jìn)一步診治，患者于2015年11月28日于我院就診，門診擬“行為異常原因待查”收住入院。神經(jīng)系統(tǒng)查體：高級(jí)：神志清，反應(yīng)遲鈍，簡(jiǎn)單對(duì)答，查體不太配合，言語(yǔ)減少，高級(jí)智能不能合作顱神經(jīng)（-）運(yùn)動(dòng)系

16、統(tǒng)： 肌力：右側(cè)肢體肌力5-級(jí)，左側(cè)肢體肌力5級(jí) 肌張力：右側(cè)肢體肌張力輕度鉛管樣強(qiáng)直，左側(cè)肌張力正常反射：四肢腱反射（+），右側(cè)巴氏征（），左側(cè)（-）共濟(jì)運(yùn)動(dòng)：不配合姿勢(shì)步態(tài)：寬基步態(tài)感覺系統(tǒng)：不配合腦膜刺激征：頸軟，腦膜刺激征（-）既往史：既往肺結(jié)核病史（已治愈）、高血壓病史個(gè)人史：訴2015年10月1日，家中飼養(yǎng)家禽死亡家族史：否認(rèn)家族遺傳病史？輔助檢查：血、腦脊液檢查腦電圖影像學(xué)14-3-3蛋白及s100蛋白腦活檢輔助檢查：血、腦脊液查腦電圖影像學(xué)14-3-3蛋白及s100蛋白腦活檢廣泛重度異常腦電圖（慢波背景，周期性三相波，左側(cè)著）輔助檢查：血、腦脊液查腦電圖影像學(xué)14-3-3蛋白及s100蛋白腦活檢輔助檢查：血、腦脊液查腦電圖影像學(xué)14-3-3蛋白及s100蛋白腦活檢輔助檢查：血、腦脊液查腦電圖影像學(xué)14-3-3蛋白及s100蛋白腦活檢輔助檢查：血、腦脊液查腦電圖影像學(xué)14-3-3蛋白及s100蛋白腦活檢輔助檢查：血、腦脊液查腦電圖影像學(xué)14-3-3蛋白及s100蛋白腦活檢 在2年內(nèi)發(fā)生的進(jìn)行性癡呆 肌陣攣、視力障礙、小腦癥狀、無(wú)動(dòng)性緘默四項(xiàng)中具有其中兩項(xiàng) 腦電圖周期性同步放電的特征性改變（可用腦蛋白檢測(cè)代替）具備三項(xiàng)：很可能的CJD，具備前兩項(xiàng)：可能CJD，腦活檢發(fā)現(xiàn)海綿