瓜蔞皮注射液去熱原工藝改進和質(zhì)量控制4500字

1、瓜蔞皮注射液去熱原工藝改良和質(zhì)量控制4500字 摘 要 目的：降低瓜蔞皮注射液在消費過程中出現(xiàn)細菌內(nèi)毒素二次污染的風險。方法：使用鈦合金過濾器替代板框過濾器，對去熱原過程中的脫炭步驟進展工藝優(yōu)化。結(jié)果：工藝優(yōu)化后所得藥液中細菌內(nèi)毒素的含量較工藝優(yōu)化前下降超過80%，且其它各項質(zhì)量指標均符合規(guī)定。結(jié)論：使用鈦合金過濾器代替板框過濾器可以顯著降低在脫炭過程中造成細菌內(nèi)毒素二次污染的風險，且對產(chǎn)品質(zhì)量不存在負面影響。 畢業(yè)關鍵詞 瓜蔞皮注射液 板框過濾 鈦合金過濾器 去熱原 二次污染中圖分類號：R927.12； TQ460.64 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533202209-0070-0

2、3Improvement of the process for the depyrogenation of Gualoupi injection and its quality controlZHOU Jianhua*， WU Aping， LIU YitingSPH No.1 Biochemical Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 200240， ChinaABSTRACT Objective： To reduce the risk of secondary contamination of endotoxin in the manufacturing

3、process for Gualoupi injection. Methods： The process at the decarbonization step for depyrogenation was optimized by using a titanium filter instead of a plate and frame filter used in the original process. Results： The content of endotoxin was reduced by more than 80% and all other quality indicato

4、rs were in pliance after process optimization. Conclusion： Substitution of a titanium filter for a plate and frame filter can significantly reduce the risk of a secondary contamination of endotoxin at the decarbonization step and there is no negative effect on the quality of Gualoupi injection.KEy W

5、ORDS Gualoupi injection； plate and frame filter； titanium filter； depyrogenation； secondary contamination瓜蔞皮注射液是由瓜蔞皮作為藥材，經(jīng)過濃縮、提取等多步工藝所制成的中藥注射劑。其可有效控制心絞痛、冠心病的發(fā)作，改善心肌缺血1。在藥理機制上的研究說明該注射劑具有多種保護心肌缺血的活性成分，其保護作用呈多途徑多靶點2。近年來在臨床上的應用日益廣泛，對心、腦、肺等多臟器的多種疾病的治療都有顯著療效3。瓜蔞皮注射液以中藥材瓜蔞皮作為原料，經(jīng)過屢次的煎煮、乙醇沉淀、樹脂交換、濃縮制成濃縮液，再經(jīng)

6、過熱處理和過濾制成提取液，最后通過制劑工藝制成最終成品4。由于瓜蔞皮注射液的原材料為瓜蔞皮中藥材，消費工藝步驟繁雜，因此熱原是其最重要的質(zhì)量控制指標之一，在消費過程中，必須考慮熱原的有效去除，以保證最終產(chǎn)品質(zhì)量5。在所注冊的瓜蔞皮注射液消費工藝中，采用中藥注射劑中常用的活性炭吸附法去除熱原6，在參加活性炭并?M行熱處理后，使用板框過濾進展脫炭，脫炭前后藥液中的細菌內(nèi)毒素含量采用定量法測定。我們發(fā)現(xiàn)脫炭后細菌內(nèi)毒素含量有升高的趨勢，雖仍處于質(zhì)量標準范圍之內(nèi)，但存在二次污染的可能。為了進一步進步產(chǎn)品質(zhì)量，降低二次污染的風險，本研究對脫炭步驟進展了工藝優(yōu)化。1 資料和方法1.1 樣品與試劑瓜蔞皮濃縮

7、液中間體，批號：20220842、20220843、20220844由本公司消費；活性炭藥用輔料，批號：1751202購自上?；钚蕴繌S；其他試劑均為市售商品。1.2 儀器與設備CXAS176-200板框過濾器上海合懋環(huán)保設備；1 mm鈦合金過濾器上海格氏流體設備科技；WRY-2022微機熱原測溫儀上海遼卓科貿(mào)；BET-48G細菌內(nèi)毒素定量測定儀天津市天大天發(fā)科技；Seven pact S210 pH計梅特勒托利多儀器上海；UV-2700紫外可見光分光光度計島津蘇州儀器；1200高效液相色譜儀安捷倫科技。1.3 方法1.3.1 脫炭工藝優(yōu)化原工藝在參加活性炭并完成熱處理后，采用由澄清板組成的板框

8、過濾器進展脫炭，但由于澄清板無法進展高溫滅菌，且沒有相關方法對澄清板進展質(zhì)量控制，使用該方法有可能引入二次污染。優(yōu)化后的工藝采用鈦合金過濾器進展脫炭圖1，由于鈦合金過濾器可在121 、30 min的條件下進展?jié)駸釡缇?，可有效控制二次污染的風險。 1.3.2 ?嵩?、細菌內(nèi)毒素、色澤、pH、總固體及含量測定在?中國藥典?2022年版中，對于熱原的檢驗方法是使用家兔法7，完成單次檢驗的時間需要至少2 h，且無法提供定量的結(jié)果。因此，本研究還采用細菌內(nèi)毒素濁度法定量測定熱原物質(zhì)8。采用兩種方法測定可為制劑的整體質(zhì)量控制和風險降低提供更好的參考根據(jù)。由于使用活性炭去除熱原，可能導致主藥含量的下降9。因

9、此，需對工藝優(yōu)化前后瓜蔞皮提取液的色澤、pH、總固體及含量等內(nèi)容進展分析和比擬10。1.3.3 指紋圖譜測定使用高效液相色譜法，對瓜蔞皮提取液在工藝優(yōu)化前后的指紋圖譜及其相似度進展考察11。2 結(jié)果2.1 各檢測指標比擬工藝優(yōu)化前后各3批瓜蔞皮提取液中的熱原、細菌內(nèi)毒素、色澤、pH、總固體及含量的比擬見表1。結(jié)果說明，工藝優(yōu)化前后各批樣品的熱原均合格，但工藝優(yōu)化后3批瓜蔞皮提取液中細菌內(nèi)毒素的含量明顯下降，說明使用由澄清板組成的板框過濾會帶入少量的細菌內(nèi)毒素，產(chǎn)生二次污染，而使用鈦合金過濾器可以有效防止引入二次污染。工藝優(yōu)化前后各3批瓜蔞皮提取液的色澤、pH、總固體和含量指標無明顯差異。2.2

10、 瓜蔞皮提取液指紋圖譜工藝優(yōu)化前后各3批瓜蔞皮提取液的指紋圖譜見圖2。工藝優(yōu)化前3批樣品的相似度分別為0.92、0.94、0.94；工藝優(yōu)化后分別為0.94、0.95、0.95，均符合要求，說明工藝優(yōu)化不會對產(chǎn)品的成分造成影響，也不會引入新的雜質(zhì)。3 討論此次工藝優(yōu)化使用鈦合金過濾器代替原工藝中使用的由澄清板組成的板框過濾器，降低了由于澄清板無法滅菌所帶來的二次污染風險。通過驗證說明，工藝優(yōu)化前的板框過濾確實會引入少量的細菌內(nèi)毒素而導致二次污染；優(yōu)化后的鈦合金過濾器那么由于可進展高溫滅菌，并且在一定條件下可以將細菌內(nèi)毒素滅活12，因此能有效防止細菌內(nèi)毒素的二次污染。通過對工藝優(yōu)化前后的瓜蔞皮提

11、取液進展檢驗，結(jié)果說明總固體和含量均能保持在同一程度。且相比于板框過濾器，在保證過濾效果的同時，還能略微減少主藥含量的損失。工藝優(yōu)化前，過濾每100 kg藥液所需的時間約為20 min，工藝優(yōu)化后約為10 min。因此，在過濾效果不降低的前提下，可以使過濾效率提升一倍。工藝優(yōu)化前的板框過濾所使用的澄清板均為一次性耗材，優(yōu)化后所使用的鈦合金過濾器那么可以屢次重復使用，從而可以降低消費本錢，且更環(huán)保。此外，板框過濾器主要由木漿、棉漿和硅藻土等制成，其在工藝過程中除了有細菌內(nèi)毒素引入之外，可能還會引入其他雜質(zhì)。因此，其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響還需進一步深化研究。參考文獻1 鄭文祥. 瓜蔞皮注射液治療心絞痛的

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