偏差介紹及管理(共17頁)

1、偏差(pinch)介紹及管理2014-08-30網(wǎng)絡(luò)(wnglu) HYPERLINK javascript:viewProfile(); 蒲公英一、概述(i sh)偏差：是指批準(zhǔn)的指令或規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)的偏離。是指產(chǎn)品檢驗，生產(chǎn)、包裝或貯存過程中發(fā)生的任何偏離批準(zhǔn)的規(guī)程、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、趨勢、設(shè)備或非參數(shù)非計劃性差異。偏差可能會影響生產(chǎn)物料的純度、強(qiáng)度、質(zhì)量、功效或安全性，也可能會影響用于生產(chǎn)、儲藏、產(chǎn)品分發(fā)，及法律法規(guī)符合性的，已驗證的設(shè)備或工藝。偏差管理：是指對生產(chǎn)或檢驗過程中出現(xiàn)的或懷疑存在的可能會影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差的處理程序。即根據(jù)現(xiàn)場、現(xiàn)物、現(xiàn)實、發(fā)現(xiàn)問題，查找原因，制定糾正和預(yù)防措施，

2、并通過PDCA循環(huán)，即計劃-執(zhí)行-檢驗-處理來進(jìn)行改進(jìn)的盒創(chuàng)新。從而促進(jìn)組織的整合能力和應(yīng)變能力。建立偏差調(diào)查管理程序有利于產(chǎn)生偏差批次產(chǎn)品經(jīng)過調(diào)查后得出正確的處理，及時糾正產(chǎn)生偏差的原因，通過采取預(yù)防措施避免事件的再次發(fā)生。偏差分析是通過審核批生產(chǎn)記錄、檢驗記錄、現(xiàn)場考察、人員詢問等方式，研究發(fā)生偏差的原因，隨之展開實驗室調(diào)查、生產(chǎn)過程調(diào)查和相關(guān)批次的質(zhì)量追朔，進(jìn)行偏差性質(zhì)的分析和質(zhì)量造成影響的評估并決定放行與否，同時探索更優(yōu)化的工藝條件、生產(chǎn)、質(zhì)量管理流程的過程。嚴(yán)差確認(rèn)是指根據(jù)事先規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)程序，對偏差有效性進(jìn)行確認(rèn)的過程。在實驗室偏差中即確認(rèn)為OOS或是OOE，在全面偏差調(diào)查中即確認(rèn)為

3、生產(chǎn)工藝偏差或是非生產(chǎn)工藝偏差。偏差評估是指偏差經(jīng)過確認(rèn)后進(jìn)人調(diào)查階段，調(diào)查必須是完全的、及時的，不帶有任何偏見，記錄是完整和規(guī)范的。偏差管理作為一種發(fā)現(xiàn)問題、分析問題、解決問題并持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量管理體系的有效手段，對提升質(zhì)量管理理念、提高質(zhì)量改進(jìn)的執(zhí)行力具有重大意義。二、偏差管理(一)偏差管理的目的藥品(yopn)生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)規(guī)定，任何偏離預(yù)定的生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法及操作規(guī)程等的情況，均應(yīng)有記錄，并立即報告主管人員及產(chǎn)量管理部門，應(yīng)有清楚的解釋或說明，重大偏差應(yīng)由質(zhì)量管理部門會同其他部門進(jìn)行徹底調(diào)查，形成調(diào)查報告。偏差調(diào)查報告應(yīng)由質(zhì)量管理部門的制定人員

4、審核并簽字。企業(yè)還應(yīng)米取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。確保在制造和與質(zhì)量相關(guān)的程序中出現(xiàn)的偏差被記錄、調(diào)查并評估其對產(chǎn)品的影響，以保持(boch)與GMP執(zhí)行的一致性，同時對所采取的措施進(jìn)行記錄及執(zhí)行。(二)偏差(pinch)分類1.根據(jù)偏差管理的范圍，偏差分流如下：根據(jù)偏差管理的范圍可將偏差分為實驗室偏差和生產(chǎn)偏差兩類。實驗室偏差是指與檢驗過程相關(guān)的因素所引起的檢驗結(jié)果偏差。包括取樣、樣品容器；存放條件、檢驗操作、計算過程等問題引起的偏差。實驗室異常的檢驗結(jié)果包括超標(biāo)結(jié)果(OOS)和非期望結(jié)果(OOE)。而超趨勢結(jié)果(OOT)作為非期望結(jié)果(OOE)的一種，廣泛應(yīng)用于穩(wěn)定性研究和產(chǎn)品年

5、度質(zhì)量回顧中。OOS(Out of Specification)：超標(biāo)結(jié)果，是指實驗結(jié)果不符合法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果，包括穩(wěn)定性研究中產(chǎn)品在有效期內(nèi)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果。OOE(Out of Expectation)：非期望結(jié)果，是指實驗結(jié)果超過歷史的、預(yù)期的或先前勢的一個或一系列結(jié)果。這類結(jié)果并未超標(biāo)。以下類別的結(jié)果均稱為非期望結(jié)果。同一制備樣品的重復(fù)檢驗結(jié)果或重復(fù)制備樣品的檢驗結(jié)果顯示不良的精密度。基于對檢驗儀器、檢驗樣品或檢驗方法的認(rèn)識，實驗結(jié)果超出正常的范圍。超趨勢結(jié)果OOT(Out of Trends)：是指隨時間的變化，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度內(nèi)，但是超出歷史的預(yù)期的或先前的一系列

6、結(jié)果。(比如穩(wěn)定性降解產(chǎn)物的增加)，形成一定的趨勢。非實驗室偏差指在排除(pich)實驗室偏差以外的由于其他任何因素所引起的對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生實際或潛在的影響的偏差。非實驗室偏差又可分為： 非生產(chǎn)工藝偏差(pinch)系指因操作工未按程序操作，設(shè)備故障，生產(chǎn)環(huán)境或錯誤投料等原因所引起的對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生實際或潛在的影響的偏差。生產(chǎn)工藝偏差：是指因工藝本身缺陷引起對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生實際或潛在的影響的偏差，即使(jsh)人員操作、設(shè)備和物料完全正確也不可避免。2根據(jù)偏差對藥品質(zhì)量影響程度的大小，可將偏差類如下:次要偏差：屬細(xì)小的對法規(guī)或程序的偏離，不足以影響產(chǎn)品質(zhì)量，無需進(jìn)行深入的調(diào)查，但必須立刻采取糾正措施

7、，并立即記錄在批生產(chǎn)記錄或其他GMP受控文件中。主要偏差：屬較重大的偏差，該類偏差可能對產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生實際或潛在的影響。必須進(jìn)行深入的調(diào)查，查明原因，采取糾正措施進(jìn)行整改。重大偏差：該類偏差可能對產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性或有效性產(chǎn)生嚴(yán)重的后果，或可能導(dǎo)致產(chǎn)品的報廢。必須按規(guī)定的程序進(jìn)行深入的調(diào)查，查明原因。除必須建立糾正措施外，還必須建立長期的預(yù)防性措施。三、偏差處理的職責(zé)及要求(一)偏差處理人員的職責(zé)1所有職員(1)接受偏差調(diào)查程序相關(guān)的培訓(xùn)課程。(2)按照偏差調(diào)查程序規(guī)定的定時限上報直接主管、技術(shù)支持部門或質(zhì)量部們?nèi)藛T、質(zhì)量受權(quán)人，不得私自隱瞞偏差或?qū)ζ钸M(jìn)行處理。2調(diào)查小組技術(shù)支持部門或質(zhì)量部

8、人員、(1)調(diào)查小組由來自技術(shù)支持部門、質(zhì)量部、生產(chǎn)及工程部等的專家組成，以進(jìn)行全面(qunmin)、及時的調(diào)查。(2)整理收集(shuj)適用于調(diào)查的支持文件及記錄。(3)進(jìn)行偏差分析。對有偏差的批次、設(shè)備、儀器或工藝進(jìn)行影響(yngxing)性分析和并提出可行性方案。3質(zhì)量部門(1)負(fù)責(zé)對偏差報告和調(diào)查系統(tǒng)的管理。(2)負(fù)責(zé)質(zhì)量偏差管理文件，制定不同類型偏差處理規(guī)程及時限。(3)在調(diào)查過程中與調(diào)查組長協(xié)作。(4)對調(diào)查的范圍和對產(chǎn)品影響性協(xié)調(diào)調(diào)查組進(jìn)行再評估。(5)批準(zhǔn)采取的糾正措施，確保糾正措施符合法律法規(guī)要求。(6)批準(zhǔn)調(diào)查報告，包括批準(zhǔn)繼續(xù)使用受調(diào)查影響物料、設(shè)備、區(qū)域、工藝、程序的

9、書面解釋。(7)審閱、評估調(diào)查延期完成的合理性。(8)決定產(chǎn)品、系統(tǒng)、儀器設(shè)備的處置。(9)審核和批準(zhǔn)跟蹤及預(yù)防措施報告。4管理層(1)確保需要立即采取的措施完成，包括隔離整批或部分批次或停止生產(chǎn)操作。(2)為調(diào)查及措施跟蹤提供足夠、合格的資源，包括調(diào)查人員和調(diào)查團(tuán)隊。(3)質(zhì)量受權(quán)人負(fù)責(zé)審閱批準(zhǔn)主要偏差和重要偏差。(二)偏差調(diào)查(dio ch)的要求1所有可能參與調(diào)查的人員，包括從偏差事件的發(fā)現(xiàn)(fxin)至文件保存的人員，都應(yīng)接受適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)，使他們在實際工作中都能了解偏差作用及處理程序，便于在工作中發(fā)現(xiàn)偏差、報告偏差，并能夠完成偏差調(diào)查組分配的工作任務(wù)。2應(yīng)規(guī)定報告及調(diào)查的時間(shjin

10、)周期，并根據(jù)事件的嚴(yán)重性，規(guī)定報告不同的管理層。3.每個調(diào)查從時間發(fā)起之日起，需在在規(guī)定的周期內(nèi)完成。4偏差管理要求任何人員出現(xiàn)或發(fā)現(xiàn)偏差必須立即報告，偏差管理人員按照批準(zhǔn)的偏差管理程序操作，任何人不能隱瞞不報告偏差及其產(chǎn)生原因或未經(jīng)批準(zhǔn)私自進(jìn)行偏差處理。(三)實驗室偏差與生產(chǎn)偏差的關(guān)系實驗室檢驗結(jié)果異常易于發(fā)現(xiàn)，當(dāng)發(fā)現(xiàn)檢驗結(jié)果異常時應(yīng)首先開展實驗室內(nèi)部的偏差調(diào)查，當(dāng)檢驗結(jié)果異常存在不是實驗室原因的可能性時，在實驗室調(diào)查的任何階段，均可啟動生產(chǎn)偏差調(diào)查，盡可能減少生產(chǎn)偏差所造成的影響。(四)偏差產(chǎn)生的范圍1.文件的制定和執(zhí)行方面文件、規(guī)程版本錯誤；文件的缺失；已批準(zhǔn)文件存在錯誤或不完善的方面

11、；具體操作人員未按照程序規(guī)定執(zhí)行；記錄與相應(yīng)的規(guī)程不一致；各種記錄未按規(guī)定執(zhí)行。2物料接收、取樣、儲存、發(fā)放方面貨物損壞、標(biāo)簽錯誤、未經(jīng)批準(zhǔn)的供應(yīng)商；未按照規(guī)定程序取樣、取樣過程對產(chǎn)品造成污染；儲存過程中物料狀態(tài)標(biāo)志錯誤、物料超過有效期、物料儲存環(huán)境超標(biāo)；工藝用水個別監(jiān)測項目如電導(dǎo)率超標(biāo)；包裝材料存在缺陷；檢驗過程中配置溶液未按規(guī)定條件放置等。3.生產(chǎn)(shngchn)、檢驗過程的控制方面未控制或未監(jiān)控規(guī)定的控制參數(shù)(如混合時間、溫度、壓力、噴霧率)；未執(zhí)行設(shè)備儀器測試參數(shù)；中間產(chǎn)品儲存時間超期；超出工藝規(guī)程、檢驗規(guī)程規(guī)定的處理(chl)措施。4環(huán)境(hunjng)控制無菌試驗室或生產(chǎn)車間菌落

12、數(shù)不符合標(biāo)準(zhǔn)、高效過濾器泄漏或未符合再確認(rèn)要求、壓差不符合標(biāo)準(zhǔn)、溫度或濕度不符合標(biāo)準(zhǔn)、塵埃粒子數(shù)不符合標(biāo)準(zhǔn)、未授權(quán)人員出入控制區(qū)域、控制區(qū)域空氣或水的泄漏；對溫濕度有特殊要求的實驗如IR、水分測定，實驗環(huán)境不符合規(guī)定；5儀器設(shè)備校驗未按規(guī)定對計量儀器設(shè)備進(jìn)行周期性校驗；個別儀器使用前未校準(zhǔn)。6清潔方面設(shè)備未按照規(guī)程進(jìn)行清潔、消毒；檢驗用容器清洗不徹底；色譜柱未按規(guī)程進(jìn)行清洗；清潔、消毒后容器具保存環(huán)境及時間不符合。7設(shè)備設(shè)施計算機(jī)及系統(tǒng)生產(chǎn)設(shè)備或重要的輔助器具(如掃描儀、金屬探測器)出現(xiàn)故障，對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響；使用未經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)、檢驗設(shè)備；儀器、設(shè)備預(yù)防性維護(hù)中對儀器產(chǎn)生影響；公用設(shè)施(如水、

13、HVAC、壓縮空氣)故障可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響；計算機(jī)系統(tǒng)故障影響系統(tǒng)數(shù)據(jù)的完整性。8生產(chǎn)過程數(shù)據(jù)處理產(chǎn)出率不符合標(biāo)準(zhǔn)；物料平衡限度不符合規(guī)定；平行樣品檢驗結(jié)果相差較大，換算、計算錯誤；單位控制錯誤；計算過程中保留位數(shù)不正確；批生產(chǎn)指令處方有誤。9驗證事宜未驗證的儀器、設(shè)備、程序、系統(tǒng)或測試方法用于物料、產(chǎn)品檢驗及生產(chǎn)(shngchn)；未對變更進(jìn)行相關(guān)驗證審批。10其他(qt)未在上述列出的、可能會對產(chǎn)品質(zhì)量(zhling)或質(zhì)量系統(tǒng)產(chǎn)生潛在影響的事件。四、實驗室偏差管理(一)超標(biāo)結(jié)果(OOS)調(diào)查超標(biāo)結(jié)果(OOS)調(diào)查是偏差調(diào)查的一種類型。產(chǎn)生OOS結(jié)果可能是實驗室原因?qū)е?，也可能是生產(chǎn)過

14、程中的差錯等原因?qū)е碌?，所以O(shè)OS調(diào)查時首先應(yīng)由實驗室偏差調(diào)查后如有必要應(yīng)擴(kuò)展到生產(chǎn)全過程的調(diào)查。產(chǎn)生質(zhì)量控制實驗室應(yīng)建立超標(biāo)調(diào)查的書面程序。任何超標(biāo)結(jié)果都必須按照書面規(guī)程進(jìn)行完整的調(diào)查，并有相應(yīng)的記錄。1實驗室初步調(diào)查當(dāng)OOS檢驗結(jié)果出現(xiàn)時應(yīng)該進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查的目的是確認(rèn)引起OOS的原因。即使因OOS結(jié)果判斷該批不合格，仍必須進(jìn)行調(diào)查以確定該結(jié)果是否影響到同類產(chǎn)品其他批號或其他產(chǎn)品。所有調(diào)查活動包括調(diào)查結(jié)論和隨后采取的措施，并須記錄。OOS實驗室調(diào)查須優(yōu)先于實驗室其他日?；顒?，特別是牽涉已分銷的產(chǎn)品(如投訴樣品檢驗、穩(wěn)定性檢驗)，則實驗室調(diào)查須在24小時內(nèi)進(jìn)行。同時須立即通知實驗室主管，必要時

15、須通知質(zhì)量管理部和受權(quán)人。調(diào)查必須是全面的、及時的、不帶有任何偏見的，記錄是完整的和經(jīng)得起科學(xué)推敲的。OOS調(diào)查的最初階段，應(yīng)該在檢驗溶液丟棄前，對實驗室數(shù)據(jù)正確性進(jìn)行最初評估，如果是實驗室錯誤或儀器故障，可以使用原溶液進(jìn)一步檢測。如果最初的評估顯示在得到該數(shù)據(jù)的分析過程中沒有發(fā)生錯誤，必須立即開展一個完全的OOS實驗室調(diào)查。由檢驗人員同其主管或其他指定人員一起實施實驗室調(diào)查目的是確定()OS結(jié)果的有效性(或是歸因于實驗室誤差)。(1)檢驗人員使用了符合標(biāo)準(zhǔn)、經(jīng)過校驗并通過系統(tǒng)(xtng)適應(yīng)性確認(rèn)的儀器。(2)當(dāng)OOS結(jié)果(ji gu)無法解釋時，檢驗人員應(yīng)保留樣品制備液并通知主管。(3)如

16、錯誤明顯，檢驗人員(rnyun)應(yīng)立即記錄并停止進(jìn)一步檢驗。(4)回顧檢驗方法，確定遵循了相關(guān)規(guī)程和技術(shù)要求。(5)檢查原始數(shù)據(jù)，包括圖譜及任何非典型或可疑的信息。(6)回顧檢驗結(jié)果及其計算。(7)確認(rèn)儀器性能，檢查保留的溶液和玻璃器皿的外觀，確定使用正確的容量，無污染的玻璃器皿。(8)確定使用了適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)品、試劑及溶劑。(9)評估檢驗方法的執(zhí)行情況以確保其檢驗是依據(jù)基于方法驗證數(shù)據(jù)和歷史數(shù)據(jù)建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。(10)評估分析或產(chǎn)品的歷史(至少10批或兩年的歷史數(shù)據(jù))。(11)檢查取樣程序。(12)檢查檢驗人員的培訓(xùn)歷史及其經(jīng)驗。當(dāng)實驗室初步調(diào)查確認(rèn)錯誤是源于檢驗過程或樣品處理過程(包括取樣程序

17、)時。則OOS結(jié)果無效。無效檢驗結(jié)果的初步調(diào)查須被記錄在實驗室調(diào)查報告中。調(diào)查報告內(nèi)容包括對樣品處理或檢驗期間發(fā)生錯誤的詳細(xì)描述及其預(yù)防再次發(fā)生而采取的糾正措施。再檢驗的樣品須取自均一的原始樣品。再檢驗可由同一檢驗人員或另一個檢驗人員使用同一的儀器完成。如果再檢驗合格，則最初的檢驗結(jié)果無效且再檢驗結(jié)果用于產(chǎn)品批的放行決定。如果再檢驗確認(rèn)OOS結(jié)果，再檢驗結(jié)果用于將來對產(chǎn)品批的處理決定。如初步調(diào)查確定了OOS結(jié)果的原因，則實驗室調(diào)查報告一般應(yīng)在5個工作日內(nèi)完成。錯誤原因、預(yù)防錯誤再次發(fā)生的糾正措施須被記錄。同時(tngsh)，實驗室調(diào)查報告須歸人批記錄檢驗記錄，供質(zhì)量管理部最終評估和批準(zhǔn)。如果(

18、rgu)最初調(diào)查確定OOS結(jié)果原因不明，則認(rèn)為調(diào)查中的原始數(shù)據(jù)結(jié)果有效，實驗室調(diào)查須擴(kuò)展并考慮額外的檢驗。如果隨后確定原始數(shù)據(jù)無效，須記錄并由質(zhì)量管理部批準(zhǔn)。2OOS結(jié)果全面(qunmin)實驗室調(diào)查如果初步實驗室調(diào)查不能確定是實驗室錯誤造成OOS結(jié)果，且檢驗結(jié)果是正確的，應(yīng)按照預(yù)先確定的程序進(jìn)行全面實驗室調(diào)查。這樣調(diào)查的目的是確定OOS結(jié)果的來源，生產(chǎn)工藝的問題或取樣問題都可能導(dǎo)致多變的檢驗結(jié)果。調(diào)查應(yīng)該由質(zhì)量管理部門和所有其他相關(guān)的部門完成。其他的潛在問題也應(yīng)該被確定和調(diào)查。應(yīng)該充分調(diào)查生產(chǎn)過程的記錄和文件以判斷引起OOS結(jié)果的可能原因。全階段實驗室調(diào)查包括對原始樣品的再檢驗，進(jìn)一步評估是

19、否考慮再取樣或確定實驗室錯誤。(1)再檢驗再檢驗的樣品須取自均一的原始樣品，須對2個原始樣品(如檢驗存在雙倍樣品制備時)或至少3個原始樣品(如檢驗只有單個樣品制備時)再檢驗。再檢驗須由和原始檢驗不同的檢驗人員使用同一儀器操作。(2)平均值正常情況下檢驗結(jié)果不使用平均值。特別是在檢驗產(chǎn)生了個別的超標(biāo)值和個別的合格檢驗結(jié)果，而其平均值符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時。當(dāng)檢驗用于確定可變性時，不能使用平均值，如含量均勻度檢驗。此外，也不允許平均原始OOS結(jié)果和再檢驗結(jié)果。平均值可以用于下列情況，如一個檢驗規(guī)程要求HPLC含量的檢驗結(jié)果由同樣制備樣品連續(xù)的、重復(fù)的進(jìn)樣(通常2次或3次)得到的平均峰面積確定，檢驗結(jié)果為峰

20、面積的平均值。其他的檢驗如水分含量要求雙倍檢驗并報告平均值作為檢驗結(jié)果。必須注意，平均值的使用必須是每個單獨結(jié)果符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。(3)再取樣(qyng)依據(jù)再檢驗結(jié)果和全面實驗室調(diào)查的結(jié)論，確定了明顯的取樣錯誤時，則可以從相關(guān)批中再取樣。例如，在排除實驗室錯誤的前提下，從原始(yunsh)樣品幾部分中得到相差很大的結(jié)果，顯示其不具代表性，允許再取樣。(4)最初(zuch)超標(biāo)值有效如果再檢驗確認(rèn)最初的超標(biāo)結(jié)果有效時，那么最初的檢驗結(jié)果和再檢驗再取樣結(jié)果應(yīng)分別報告，以便于最終的批處理決定。(5)最初超標(biāo)值無效如果再檢驗結(jié)果合格(所有的再檢驗結(jié)果在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度內(nèi))，最初的超標(biāo)值無效時，那么最初的超標(biāo)

21、結(jié)果和所有再檢驗結(jié)果須分別報告，以便于產(chǎn)品的放行決定。(6)報告調(diào)查結(jié)果全階段實驗室調(diào)查報告應(yīng)在20個工作日完成。當(dāng)調(diào)查不能在20個工作日完成時，需有階段報告，詳細(xì)描述需要增加的工作和完成時間。有時(當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)規(guī)定或嚴(yán)重事件)調(diào)查結(jié)果須在更短的時間內(nèi)確定，如3天內(nèi)完成。(7)記錄和產(chǎn)品批處理實驗室調(diào)查報告須歸人批記錄檢驗記錄，供質(zhì)量管理部最終評估和批準(zhǔn)。如果再檢驗初步確定超標(biāo)的檢驗結(jié)果或調(diào)查明確顯示產(chǎn)品失敗時，須確定產(chǎn)品批失敗并拒絕放行。最后，一個全階段偏差調(diào)查必須確定批失敗的根本原因。質(zhì)量受權(quán)人須在批放行前審核完成OOS實驗室調(diào)查報告。3超標(biāo)結(jié)果OOS調(diào)查流程圖圖5-8 超標(biāo)結(jié)果OOS調(diào)查流程

22、圖(二)超趨勢結(jié)果(OOT)通常超趨勢分析應(yīng)用于穩(wěn)定性數(shù)據(jù)分析，驗證數(shù)據(jù)分析，產(chǎn)品質(zhì)量年度回顧和環(huán)境檢測中。OOT穩(wěn)定性結(jié)果是指按照(nzho)規(guī)定的檢驗方法和取樣周期，結(jié)果在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度內(nèi)，但是超出預(yù)期期望的一系列結(jié)果(比如穩(wěn)定性降解產(chǎn)物的增加)。1OOT相關(guān)(xinggun)規(guī)程企業(yè)需編寫對OOT結(jié)果進(jìn)行審核和調(diào)查的規(guī)程，實驗室調(diào)查可參照OOS調(diào)查程序，但警戒限度等須詳細(xì)描述和規(guī)定。規(guī)程主要(zhyo)包括以下五方面內(nèi)容：(1)如何設(shè)置警戒限度：規(guī)程應(yīng)確定科學(xué)合理的方法，規(guī)定每一種OOT警戒的鑒定程序。一旦確定了方法，規(guī)程應(yīng)包含以下的內(nèi)容：數(shù)據(jù)要求，負(fù)責(zé)設(shè)定限度的人員，用來測定每種OOT警

23、戒的方法。確定OOT結(jié)果的方法可以根據(jù)OOT警戒類型的不同而有所不同。最好指定每一種OOT的確定方法。(2)如何使用警戒限度：規(guī)程可以包含關(guān)于如何使用OOT警戒限度的內(nèi)容，以及什么人負(fù)責(zé)將新的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和OOT警戒限度進(jìn)行對比和進(jìn)行審核。(3)調(diào)查研究：應(yīng)明確規(guī)定調(diào)查人員職責(zé)，并規(guī)定時間、文件要求以及適當(dāng)?shù)膬?nèi)部溝通要求。每個OOT警戒調(diào)查的程度取決于對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在風(fēng)險。規(guī)程應(yīng)該提供進(jìn)行調(diào)查的基本標(biāo)準(zhǔn)，可參照OOS實驗室調(diào)查程序。(4)有效數(shù)字的約分：規(guī)程應(yīng)明確說明有效數(shù)字的約分規(guī)定。例如，對于降解產(chǎn)物，不恰當(dāng)?shù)挠行?shù)據(jù)約分可能導(dǎo)致無法對降解產(chǎn)物的結(jié)果進(jìn)行趨勢分析。為了方便進(jìn)行數(shù)據(jù)的定量評估，

24、建議降解產(chǎn)物和雜質(zhì)結(jié)果至少保留小數(shù)點后兩位。(5)警戒限度的周期審核：規(guī)程可以規(guī)定OOT警戒限度的一個周期性審核程序。SOP應(yīng)制定審核的頻率和負(fù)責(zé)完成審核的人員。評估應(yīng)包括以前的曾經(jīng)符合趨勢結(jié)果，但現(xiàn)在是OOT結(jié)果?；蚴前l(fā)現(xiàn)以前是OOT結(jié)果，現(xiàn)在是符合趨勢的結(jié)果。早期的結(jié)論根據(jù)新的標(biāo)準(zhǔn)被修訂，出現(xiàn)超趨勢結(jié)果(OOT)是很自然的事情，因為OOT警戒標(biāo)準(zhǔn)的建立是一個持續(xù)的過程。2OOT警戒限度的分類OOT警戒度可以分為三種類型，用來確定調(diào)查的適當(dāng)(shdng)程度。警戒水平從分析警戒到流程控制警戒，再到符合性警戒，逐步增加，調(diào)查的程度也應(yīng)該增加。警戒限度只是啟動調(diào)查的一個信號。警戒不是要作出什么結(jié)

25、論。只有接下來對OOT穩(wěn)定性數(shù)據(jù)(shj)進(jìn)行調(diào)查以后才可以作出結(jié)論。調(diào)查(dio ch)的程度取決于OOT結(jié)果對產(chǎn)品質(zhì)量以及對產(chǎn)品安全性和有效性的潛在影響程度。法規(guī)要求對藥品穩(wěn)定性作出評估，要求質(zhì)量管理部門對不明原因的差異進(jìn)行調(diào)查。(1)分析警戒OOT警戒限度需要用歷史數(shù)據(jù)來確定。當(dāng)某單一結(jié)果異常，但還在質(zhì)量規(guī)格內(nèi)時，屬于分析警戒。如果觀察到的是分析警戒，應(yīng)進(jìn)行實驗室調(diào)查。如果實驗室調(diào)查沒有結(jié)論，主管人當(dāng)時可以不采取進(jìn)一步措施，但是要密切監(jiān)測后面時間點的檢驗結(jié)果。根據(jù)產(chǎn)品歷史和分析警戒結(jié)果的性質(zhì)，在確定不是實驗室偏差的情況下，企業(yè)可以決定調(diào)查是否存在生產(chǎn)偏差，可能需要更多的數(shù)據(jù)(如下一次穩(wěn)定

26、性檢驗的結(jié)果)來說明該結(jié)果是否是長期趨勢滿（流程控制警戒)的一部分或者僅僅是一個孤立結(jié)果。如果該穩(wěn)定性研究以后的結(jié)果和其他橫向結(jié)月都沒有超出趨勢，那么最初的分析警戒有可能就是一個孤立事件，沒必要對其做進(jìn)一步的調(diào)查。(2)流程控制警戒當(dāng)一連串的數(shù)據(jù)點顯示可能由實驗室或生產(chǎn)工藝變化引起了非典型變化時，表示出現(xiàn)了滿流程控制警戒。數(shù)據(jù)點可能來自同一穩(wěn)定性研究或來自近期內(nèi)的多重研究(幾周內(nèi))。問題批的趨勢變化明顯與對照批不同。盡管背離了趨勢，沒有產(chǎn)生潛在的OOS。滿流程控制警戒可能預(yù)示產(chǎn)品或分析性能的意外變化。有著不正常趨勢的穩(wěn)定性研究可顯示某一特性的穩(wěn)定情況發(fā)生了改變，而多次分析警戒可能暗示其檢驗過程

27、不再受控。當(dāng)流滿流程控制警戒很明顯時，調(diào)查通常從評估實驗室流程可能存在的變化的影響開始(如儀器的變化，色譜柱的變化，標(biāo)準(zhǔn)的變化等)。也可延伸到生產(chǎn)工藝(人員，設(shè)備和工藝有無變化)。(3)符合性警戒符合性警戒是指同一產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究產(chǎn)生的OOT結(jié)果顯示，在其有效期內(nèi)有產(chǎn)生OOT的潛在性或可能性的情況。因為符合性警戒是指某一特定研究(或一些相關(guān)研究)在有效期內(nèi)可能不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度，因此需要進(jìn)行全面徹底的調(diào)查。通常這種調(diào)查從實驗室流程開始，如果不能最終確定根本原因，進(jìn)一步擴(kuò)大到生產(chǎn)工藝。生產(chǎn)調(diào)查可能會包括與本次預(yù)示性失敗有關(guān)的其他批次(同一產(chǎn)品或相關(guān)產(chǎn)品)，以確定這種偏差是孤立的還是統(tǒng)的。調(diào)查也要

28、評估(pn )是否需要進(jìn)行另外的分析檢測、生產(chǎn)工藝調(diào)查、產(chǎn)品召回和縮短檢驗間隔。符合性警戒調(diào)查的目的是及早發(fā)現(xiàn)潛在的不合格產(chǎn)品和確定可能引起(ynq)失敗的原因。如果確定了根本原因，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧?，如確定可能采取的預(yù)防措施。五、生產(chǎn)(shngchn)偏差處理程序生產(chǎn)偏差處理程序適用于當(dāng)實驗室檢驗結(jié)果異常時，經(jīng)上述偏差調(diào)查發(fā)現(xiàn)與實驗室偏差相關(guān)性較低時，需要啟動全面的偏差調(diào)查程序，主要涉及生產(chǎn)全過程的偏差調(diào)查；生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)的偏差，可能未引起檢驗結(jié)果的異常，但也需要報告，記錄并開展相應(yīng)的調(diào)查。（一）對事件的報告1.偏自發(fā)先的人以口頭、書面匯報方式在規(guī)定時間(24小時)內(nèi)向其直接領(lǐng)導(dǎo)報告偏差情況，

29、由主管或相關(guān)人員隨后撰寫生產(chǎn)偏差事件報告。2部門內(nèi)部進(jìn)行最初的風(fēng)險評估并立即采取糾正措施。(1)偏自發(fā)現(xiàn)人參與偏差判定及評估活動中，對偏差進(jìn)行初步的評估，界定其影響范圍，嚴(yán)重性，詳細(xì)記錄偏差事件報告。（2）立即采取以下措施（但不僅限于此），以減少事件對生產(chǎn)物料/設(shè)備/區(qū)域/工藝/程序等的負(fù)面影響；停止生產(chǎn)：GMP相關(guān)活動的恢復(fù)和繼續(xù)需質(zhì)量部的批準(zhǔn)。調(diào)查結(jié)束前，問題原輔料、包材、中間體或成品應(yīng)清楚地貼上待驗標(biāo)簽或通過在軟件系統(tǒng)中控制其待檢狀態(tài)。任何懷疑有問題(wnt)的設(shè)備、儀器、系統(tǒng)應(yīng)安放在一個安全的條件下，調(diào)查結(jié)束后方可使用，如必要，須貼上明顯的標(biāo)簽。通知相關(guān)部門人員(如批記錄審閱(shn

30、yu)釋放，生產(chǎn)操作，藥事藥政和技術(shù)服務(wù))。3確定唯一(wi y)的生產(chǎn)偏差的跟蹤編號。生產(chǎn)偏差記錄應(yīng)包含以下項目內(nèi)容：產(chǎn)品名稱、批號、發(fā)現(xiàn)日期報告日期、事件發(fā)生日期(如知道)、其他相關(guān)調(diào)查(如存在)、事件描述，包括如何發(fā)現(xiàn)、在何處發(fā)現(xiàn)、事件發(fā)現(xiàn)者和或報告者、所有受影響的生產(chǎn)物料設(shè)備區(qū)域方法程序狀態(tài)、知道的其他相關(guān)記錄事件分類，采取的應(yīng)急措施。(二)偏差事件報告評估偏差事件發(fā)生部門負(fù)責(zé)人上報QA，QA通過與發(fā)現(xiàn)偏差的部門經(jīng)理及相關(guān)人員溝通后進(jìn)行偏差確認(rèn)，評估和批準(zhǔn)最初的風(fēng)險評估及采取的應(yīng)急處理措施；確認(rèn)偏差涉及的物料或產(chǎn)品的隔離方式，避免發(fā)生偏差的物料或產(chǎn)品發(fā)生混淆誤用；對偏差進(jìn)一步確認(rèn)過程。

31、質(zhì)量部同樣需評估過去一個月中是否發(fā)生類似事件。如發(fā)生過，過去事件的事件報告號需記錄。如果當(dāng)前事件是一定時間內(nèi)多次發(fā)生，即使它符合只報告事件條件，該事件應(yīng)經(jīng)評估以確認(rèn)是否需要進(jìn)入調(diào)查。(三)偏差事件報告批準(zhǔn)1，質(zhì)量部負(fù)責(zé)人作為事件報告的批準(zhǔn)人，利用質(zhì)量分析工具審核和評估事件報告，以確認(rèn)以下事實：偏差問題得到了充分和適當(dāng)?shù)脑u估；結(jié)論合乎邏輯并有調(diào)查資料支持；建議的行動得到落實；確定了根本原因。2質(zhì)量部根據(jù)以下原則將事件報告分類，并在規(guī)定的工作日內(nèi)完成事件報告的評估和批準(zhǔn)。對分類基本原理、所有支持資料或信息，應(yīng)清楚地描述。(1)無須根本原因調(diào)查事件，即次要偏差。次要生產(chǎn)偏差一般對生產(chǎn)物料設(shè)備區(qū)域工藝

32、程序影響很小或沒有影響。在決定是否需要調(diào)查時，應(yīng)考慮事件本身及周圍環(huán)境。一般包括已知根本原因和糾正預(yù)防措施已確認(rèn)但未完成實施的重復(fù)發(fā)生事件或者已知根本原因、應(yīng)采取的措施在相關(guān)SOP中已有規(guī)定的事件。必須有證據(jù)證明那些特定生產(chǎn)偏差其性質(zhì)較輕，相關(guān)過程或區(qū)域完全在控制當(dāng)中。原因分析和最終處理(chl)：質(zhì)量部審閱已完成的事件報告，包括已確定的糾正預(yù)防性措施。必要時，與相關(guān)部門人員共同進(jìn)行根本原因分析后，確定根本原因。質(zhì)量部決定受影響批次設(shè)備工藝過程系統(tǒng)的處理。(2)對于復(fù)雜事件，主要或重大偏差，協(xié)調(diào)其他部門(bmn)組成調(diào)查團(tuán)隊。(四)主要(zhyo)生產(chǎn)偏差或重大生產(chǎn)偏差的調(diào)查偏差調(diào)查組通常由技

33、術(shù)部、工程部、生產(chǎn)部門、質(zhì)量部門等組成，調(diào)查組組長應(yīng)擁有足夠的知識實施調(diào)查。調(diào)查過程是確定產(chǎn)生偏差根本原因的過程，偏差調(diào)查的過程應(yīng)緊密圍繞人、機(jī)、料、法、環(huán)五個關(guān)鍵要素以魚骨圖及Why方法為調(diào)查工具進(jìn)行逐一排查。（五）根本原因分析及糾正預(yù)防措施的制定1數(shù)據(jù)資料收集2數(shù)據(jù)資料分析，首先需要對相關(guān)的文件進(jìn)行回顧，其中包括取樣記錄、批記錄、清潔記錄、設(shè)備或儀器的維護(hù)記錄，涉及的產(chǎn)品、物料、留樣，評價對比此前后續(xù)批號潛在的影響，相關(guān)SOP、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法、驗證報告、產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧報告、設(shè)備校驗記錄、預(yù)防維修計劃、變更控制，穩(wěn)定性考察結(jié)果趨勢、曾經(jīng)發(fā)生過類似不符合事件趨勢，必要時應(yīng)對相關(guān)供應(yīng)商進(jìn)行審計等。通過排查確定不可能原因并給出充分的理由，逐步縮小范圍，找出最可能的根本原因。 3根本原因的確定，記錄最有可能的根本原因；附上去頂和排除這些原因相應(yīng)的文件和收集資料；挑戰(zhàn)最有可能的根本原因以確保所有相關(guān)的數(shù)據(jù)資料支持和結(jié)論；如果原因不確定，需要記錄所有可能的原因并進(jìn)行趨勢分析。(六)調(diào)查報告的審閱和批準(zhǔn)1.相關(guān)部門負(fù)責(zé)人應(yīng)審閱批準(zhǔn)調(diào)查報告。2質(zhì)量