《生物制藥工藝學(xué)》課件第一章 緒論

1、生物制藥工藝學(xué)目錄第一章 生物制藥概論第二章 微生物發(fā)酵制藥工藝學(xué)第三章 基因工程制藥第四章 抗體藥物第一章 生物制藥概論第一節(jié) 生物藥物的來源、特性、分類與制備第二節(jié) 國內(nèi)外生物制藥技術(shù)發(fā)展概況第一節(jié) 生物藥物的來源、特性、分類與制備 生物藥物的定義 生物藥物的來源 生物藥物的特性 生物藥物的分類 生物藥物的制備原理一：生物藥物的定義生物技術(shù)制藥就是用生物技術(shù)制造藥物。生物藥物是指運用生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物化學(xué)等學(xué)科的研究成果，利用生物體、生物組織、細(xì)胞、體液等，生產(chǎn)制造或從中分離得到的，用于預(yù)防、治療、診斷功能的藥物。包括多肽、蛋白質(zhì)、酶和核酸以及具有生物活性的初級代謝和次級代謝產(chǎn)物天然活性化

2、合物及其類似物。生物技術(shù)制藥與生物制品藥物生物技術(shù)藥物生物制品重組蛋白質(zhì)是是單克隆抗體是是從天然材料中直接提取的多肽、蛋白質(zhì)是否治療性基因藥物是是反義寡核苷酸（直接化學(xué)合成）是否反義寡核苷酸（直接化學(xué)合成）是是直接化學(xué)合成多肽否否從天然材料中獲得抗生素是否植物來源的天然藥物是否細(xì)胞或組織制劑是否二：生物藥物的來源 從天然的生物材料為主，包括人體、動物、植物、微生物和各種海洋生物中制取而來。三：生物藥物的特性藥理學(xué)特性生產(chǎn)制備過程中的特性檢驗上的特殊性1、藥理學(xué)特性治療的針對性強-如細(xì)胞色素C，對于組織缺氧所致的疾病具有顯著療效。藥理活性高。兼具營養(yǎng)價值-生物藥物中的蛋白質(zhì)、核酸、脂類、脂類，在

3、具有藥理作用之外，還均具有營養(yǎng)作用。毒副作用相對較小。常常出現(xiàn)異體蛋白的免疫反應(yīng)+過敏反應(yīng)。2、生產(chǎn)制備過程中的特性原料中有效物質(zhì)含量很低-胰腺中胰島素含量只有0.002%。穩(wěn)定性較差-生物活性物質(zhì)受到溫度、PH值改變、壓力、酶作用時常常失活和變性。容易腐敗-生物藥物容易吸潮、長菌，從而腐敗而失去藥理作用。注射用藥有特殊要求-生物制劑由于易被胃腸道中的酶所分解，因此常常做成注射用藥。注射用藥必須做到無熱源、不過敏、無不溶性顆粒。3、檢驗上的特殊性均一性檢驗。安全性檢驗。穩(wěn)定性檢驗。有效性檢驗。理化檢驗。生物活性檢驗。四：生物藥物的分類按藥物的化學(xué)本質(zhì)來分類按藥物的來源來分類按藥物的生理功能和用

4、途分類1、按藥物的化學(xué)本質(zhì)來分類氨基酸及其衍生物類藥物。多肽和蛋白質(zhì)類藥物 ：蛋白質(zhì)類藥物有白蛋白、丙種球蛋白、胰島素，多肽類有催產(chǎn)素、降鈣素、胰高血糖素。酶與輔酶類藥物：消化酶、氧化還原酶、抗腫瘤酶。核酸及其降解物和衍生物類藥物：DNA、RNA、多聚核苷酸、單核苷酸、堿基， 5-氟尿嘧啶，6-巰基嘌呤。糖類藥物 ：以粘多糖為主。脂類藥物 ：脂肪酸類、磷脂類、膽酸類、固醇類、卟啉類。細(xì)胞生長因子類藥物：基因工程白細(xì)胞介素（II L）。紅細(xì)胞生成素（ EPO）干擾素、腫瘤壞死因子、集落刺激因子。2、按藥物的來源來分類人體組織來源的生物藥物 ：人血液制品、人胎盤制品、人尿制品。動物組織來源的生物藥

5、物：蛇毒、蜂毒。植物組織來源的生物藥物：是中草藥的主要成份。微生物來源的生物藥物：抗生素、氨基酸、維生素、酶。海洋生物來源的生物藥物：種類繁多、成份復(fù)雜。3、按藥物的生理功能和用途來分類治療藥物 ：各類臨床用藥。預(yù)防藥物 ：疫苗、菌苗、類毒素診斷藥物 ：免疫診斷試劑、單克隆抗體診斷試劑、酶診斷試劑、放射性診斷藥物、基因診斷藥物。其它生物醫(yī)藥用品：保健品、化裝品、食品、醫(yī)用材料和敷料。五：生物藥物的制備原理生物藥物原料的選擇、預(yù)處理、與保存方法。生物藥物的提取方法。生物藥物的分離純化方法。1、原料選擇有效成份含量高原料豐富易得雜質(zhì)含量少原料成本低。植物原料應(yīng)注意采收的時期，以免有效成份積累不足。

6、動物原料要注意動物的年齡和性別。微生物原料應(yīng)注意其對數(shù)生長期。2 、原料預(yù)處理動物原料采集后應(yīng)立即去除結(jié)締組織、脂肪組織，并就地冷凍。植物原料采集后就地除去不用的部分。微生物材料采集后應(yīng)將細(xì)菌細(xì)胞和培養(yǎng)液分開，并進行保鮮處理。3原料保存方法冷凍法常用-40 進行速凍。有機溶劑脫水法常用的有機溶劑是丙酮，因為它對于沒有破壞作用，如用它來保存腦垂體。防腐劑保鮮如用乙醇、苯酚，該方法適用于液體原料，如發(fā)酵液、提取液。生物組織與細(xì)胞和破碎磨切法-組織搗碎機、膠體磨、勻漿器、勻質(zhì)機、球磨機、乳缽。壓力法-加壓破碎、減壓破碎反復(fù)凍融法超聲波震蕩破碎法自溶法酶解法2：有效成份的提取提取試劑-水、緩沖溶液、鹽

7、溶液、乙醇、氯仿、丙酮。提取方法-鹽析、萃取、滲透、過濾。（三）生物藥物的分離純化方法蛋白質(zhì)藥物的分離純化方法核酸類藥物的分離純化方法糖類藥物的分離純化方法脂類藥物的分離純化方法氨基酸藥物的分離純化方法1：蛋白質(zhì)藥物的分離純化方法沉淀法按分子大小分離按分子所帶電荷進行分離層析法分離2：核酸類藥物的分離純化方法提取法生產(chǎn)方法-先取得核酸與蛋白質(zhì)的復(fù)合物，再解離核酸與蛋白質(zhì)，然后分離RNA與DNA。發(fā)酵法生產(chǎn)方法-主要用于生產(chǎn)單核苷酸。3：糖類藥物的分離純化方法生產(chǎn)方法非降解法 -主要用于提取動物組織中的粘多糖，提取所采用的溶劑是水、鹽溶液。降解法 -主要用于提取結(jié)合牢固的粘多糖，如從軟骨中提取硫

8、酸軟骨素就是采用堿降解法，提取與蛋白質(zhì)結(jié)合的多糖則常常采用酶解法。分離方法沉淀法 -乙醇沉淀是最常用的方法，44-55倍量的乙醇能使任何組織中的粘多糖完全沉淀。離子交換層析法 -采用陰離子交換劑，如Dowex-II-X2離子交換樹脂、DEAE-離子交換纖維素等。洗脫液用氯化鈉溶液進行梯度洗脫。4：脂類藥物的分離純化方法提取方法-常用的溶劑有氯仿、甲醇。純化方法沉淀法，利用脂質(zhì)在丙酮中溶解度不同而將其）沉淀。吸附層析法，常用的吸附劑有硅膠、氧化鋁。）洗脫常常采用逐漸增大極性的洗脫液來進行洗脫，非極性的脂肪先流出，極性的脂肪后流出。離子交換層析法，如TEAE-纖維素對于分離脂肪酸和膽汁酸特別有效。

9、5：氨基酸藥物的分離純化方法蛋白質(zhì)水解法 -有酸水解、堿水解、酶水解三種方法，其中以鹽酸水解最為常用。鹽酸水解的優(yōu)點是水解迅速、完全、產(chǎn)物全部是L-型氨基酸、鹽酸水解的缺點是色氨酸全部被破壞、絲氨酸部份被破壞。堿水解易產(chǎn)生消旋作用，故較少使用。酶水解常常不夠完全徹底。發(fā)酵法 -利用細(xì)菌發(fā)酵、提取生產(chǎn)氨基酸?；瘜W(xué)合成法 -一般得到的是DLDL-氨基酸，需要進行異構(gòu)體拆分。酶促合成法 -通過酶工程來生產(chǎn)氨基酸，特點是工藝簡單、轉(zhuǎn)化率高、副產(chǎn)物少、易提純。氨基酸的分離方法沉淀法 -依據(jù)不同氨基酸的溶解度差異進行沉淀分離。吸附法 -利用活性炭對其進行吸附。離子交換法 -常用離子交換劑為強酸性陽離子交換

10、樹脂，洗脫方法主要采用PHPH梯度洗脫。第二節(jié) 國內(nèi)外生物制藥技術(shù)發(fā)展概況1、美國（1）1991年生物技術(shù)產(chǎn)品的銷售額為59億美元（2）1996年達(dá)101億美元（3）1997年達(dá)130億美元（4）2000年達(dá)500億美元 2、日本（1）1991年生物技術(shù)產(chǎn)品銷售額為2648億日元、（2）19966年達(dá)6552億日元。美國已批準(zhǔn)了 5656種生物制劑部分摘錄產(chǎn)品 公司 主要適應(yīng)癥 -人胰島素 Eil Lilly 糖尿病人生長激素 Eil Lilly 兒童生長激素缺乏癥&干擾素2 Hoffmann-La Rocke 白血病干擾素-2b Schering -Plough 白血病、愛滋病、肝炎小鼠抗

11、CO3單抗 Ortho Biotech 腎、心移植排斥反應(yīng)乙肝疫苗MSDMS DMerckMerck 乙型肝炎t-pA（alteplaltepl-asease） Genentech 急性心肌梗死、肺栓塞B型嗜血性流感疫苗 Praxis Biologics B型嗜血性流感美國已批準(zhǔn)了 56種生物制劑部分摘錄產(chǎn)品 公司 主要適應(yīng)癥-EPOOrtho BiotechOrtho 慢性腎衰竭貧血a-n3干擾素 Interferon Sciences 性疣r-1b1b干擾素 GenentechGenentech 類風(fēng)濕rG-CSF Amgen 化療所致的白細(xì)胞減少GMGM-CSFCSF Immunex 自體骨髓移植白細(xì)胞介素 2 Chiron 轉(zhuǎn)移性腎癌凝血因子 VII Genetics Institute 血友病我國目前能