代謝組學(xué)在中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究中的應(yīng)用探討

1、代謝組學(xué)在中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究中的應(yīng)用討論【關(guān)鍵詞】代謝組學(xué)中醫(yī)藥現(xiàn)代化證療效評(píng)價(jià)中藥新藥1990年啟動(dòng)的人類基因組方案把生物學(xué)由分子生物學(xué)時(shí)代推向了系統(tǒng)生物學(xué)時(shí)代,生物學(xué)由分解轉(zhuǎn)向整合。代謝組學(xué)是繼基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)之后,系統(tǒng)生物學(xué)的重要組成部分。細(xì)胞內(nèi)的生命活動(dòng)大多發(fā)生在代謝物層面,如細(xì)胞信號(hào)釋放、能量傳遞、細(xì)胞間通信等,因此,代謝組學(xué)被認(rèn)為是“組學(xué)研究的最終方向1。中醫(yī)藥學(xué)是有著幾千年歷史的古老科學(xué),中醫(yī)藥的現(xiàn)代化研究迫切要求將古老的中醫(yī)“語(yǔ)言用現(xiàn)代科學(xué)加以闡釋,而近年來(lái)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的復(fù)原論思想形式來(lái)衡量和改造中醫(yī)藥學(xué),卻出現(xiàn)了中醫(yī)藥學(xué)在現(xiàn)代科學(xué)面前無(wú)法證明其科學(xué)性的為難場(chǎng)面2。代

2、謝組學(xué)與中醫(yī)藥學(xué)都是用整體思維形式來(lái)研究機(jī)體的,因此,假如能尋找到有機(jī)的切合點(diǎn),將處于科學(xué)研究前沿的代謝組學(xué)與中醫(yī)藥學(xué)研究結(jié)合起來(lái),勢(shì)必能更好地推動(dòng)中醫(yī)藥現(xiàn)代化的進(jìn)展。筆者重點(diǎn)討論了代謝組學(xué)與中醫(yī)藥學(xué)的聯(lián)絡(luò)及代謝組學(xué)在中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中的應(yīng)用,以期拋磚引玉,為代謝組學(xué)應(yīng)用于中醫(yī)藥的現(xiàn)代化研究提供理論幫助。1代謝組學(xué)與中醫(yī)藥學(xué)理論體系的聯(lián)絡(luò)中醫(yī)藥學(xué)是有著數(shù)千年歷史的古老科學(xué),在歷代醫(yī)家不懈的醫(yī)療理論中,形成了以整體觀念和辨證論治為特點(diǎn)的理論體系。所謂整體觀念,是關(guān)于人體自身的完好性及人與自然和社會(huì)環(huán)境統(tǒng)一性的認(rèn)識(shí),是整體思維方法在中醫(yī)理論中的表達(dá)。中醫(yī)藥學(xué)非常重視人體的統(tǒng)一性和完好性,認(rèn)為人體的每

3、個(gè)部分都是整體的一部分,都具有整個(gè)生命的全部信息；另一方面注重人體與環(huán)境的統(tǒng)一性,認(rèn)為人的生命活動(dòng)與自然運(yùn)動(dòng)規(guī)律相統(tǒng)一。這種觀念貫穿于中醫(yī)學(xué)對(duì)人體的生理活動(dòng)和病理變化乃至疾病的診斷、預(yù)防和治療等各個(gè)方面的理性認(rèn)識(shí)之中。近年來(lái),中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究已經(jīng)成為學(xué)術(shù)科研上的焦點(diǎn)問題,學(xué)者們力圖用現(xiàn)代科學(xué)方法論來(lái)衡量和改造中醫(yī)藥學(xué),卻出現(xiàn)了中醫(yī)藥學(xué)在現(xiàn)代科學(xué)面前無(wú)法證明其科學(xué)性的為難場(chǎng)面2。這都是由于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的方法論與中醫(yī)藥學(xué)的方法論之間存在著明顯的鴻溝,中醫(yī)藥學(xué)研究用的是整體思辨的網(wǎng)狀思維形式,它注重把握事物之間的聯(lián)絡(luò),而不是事物本身,因此其知識(shí)構(gòu)造是綜合的、整體性的；同時(shí),中醫(yī)藥學(xué)擅長(zhǎng)把人與環(huán)境因素綜合

4、地加以考慮,其思維呈網(wǎng)狀構(gòu)造。而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究是復(fù)原分析的鏈?zhǔn)剿季S形式,它是建立在實(shí)驗(yàn)分析根底上的,注重研究事物本身的特性,往往忽略了事物之間的聯(lián)絡(luò),其知識(shí)構(gòu)造是分析性的、部分的。然而,人體本身是一個(gè)復(fù)雜的整體,人體的復(fù)雜性及疾病的聯(lián)絡(luò)性,與中醫(yī)的整體網(wǎng)狀思維形式接近現(xiàn)代醫(yī)學(xué),也正由一元化向多元化轉(zhuǎn)變,由單一性向系統(tǒng)型轉(zhuǎn)變?；蚪M方案根本完成,標(biāo)志著生物學(xué)研究進(jìn)入了“后基因時(shí)代,而系統(tǒng)生物學(xué)研究是后基因時(shí)代的最主要研究任務(wù)?；蚪M學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)及代謝組學(xué)都是系統(tǒng)生物學(xué)的重要組成部分,基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)分別從基因、rna、蛋白質(zhì)層面探尋生命的活動(dòng),然而,代謝物是生命活動(dòng)的最終

5、產(chǎn)物,代謝物的程度可以被看作是基因或環(huán)境發(fā)生變化時(shí)生物體作出的最終的應(yīng)答,正如liverfiehn所認(rèn)為的“代謝物是基因型到表現(xiàn)型之間的橋梁3,“基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)告訴你可能發(fā)生什么,而代謝組學(xué)那么告訴你已經(jīng)發(fā)生了什么4。因此,代謝組學(xué)是系統(tǒng)生物學(xué)研究的終點(diǎn)?？傊?代謝組學(xué)屬于全局系統(tǒng)生物學(xué)(glbalsystesbilgy)研究方法,與中醫(yī)藥學(xué)的整體觀念相對(duì)應(yīng)；且代謝組學(xué)研究的目的是代謝物,而“代謝物是基因型到表現(xiàn)型之間的橋梁,其研究更接近表現(xiàn)型,由此,代謝組學(xué)用于中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究具有不可比較的優(yōu)勢(shì)。2代謝組學(xué)與“證的現(xiàn)代研究辨證論治是中醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)和治療疾病的根本思路,是中醫(yī)理論體系的根本特

6、點(diǎn)之一?！白C是辨證論治的起點(diǎn)和核心。所謂“證,是指在致病因素作用下,機(jī)體內(nèi)外環(huán)境各系統(tǒng)之間互相關(guān)系發(fā)生紊亂所產(chǎn)生的綜合反響,是反映疾病處于某一階段病因、病性、病位、病勢(shì)等病理要素的綜合性診斷概念。因此,“證的現(xiàn)代研究是中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究的核心任務(wù)。近年來(lái),學(xué)者們對(duì)“證進(jìn)展了廣泛而深化的研究,主要集中在證候的標(biāo)準(zhǔn)化、客觀化、證候的本質(zhì)、計(jì)量診斷、證候的動(dòng)物模型等方面。其中證的標(biāo)準(zhǔn)化、標(biāo)準(zhǔn)化是進(jìn)展“證的其它方面研究的根底,假如對(duì)證候沒有一個(gè)客觀的尺度加以評(píng)價(jià),其它方面的研究也就無(wú)法進(jìn)展。每一個(gè)證候都有其外象(外候)與內(nèi)涵,證的標(biāo)準(zhǔn)化研究中,對(duì)其外候的研究主要是根據(jù)中醫(yī)文獻(xiàn)及臨床資料,并結(jié)合臨床流行病

7、學(xué)研究,制訂某些證的診斷標(biāo)準(zhǔn),使辨證到達(dá)標(biāo)準(zhǔn)化,并將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的實(shí)驗(yàn)指征結(jié)合到證的研究標(biāo)準(zhǔn)之中；但外候是用四診望、聞、問、切所獲得的信息進(jìn)展整理而得,很難量化,即使用流行病學(xué)方法加以分析,亦是靠專家經(jīng)歷打分,最多亦只是半定量。這種診治的準(zhǔn)確性很大程度上依賴醫(yī)生的診療經(jīng)歷,無(wú)論在準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性、敏感性等方面都更多地受到醫(yī)患雙方主觀因素的影響。因此,從證的內(nèi)涵方面去制定“證的診斷標(biāo)準(zhǔn)非常有意義。近年來(lái),學(xué)者們致力于探究證候的高特異性和高靈敏性的指標(biāo),試圖建立證候?qū)嶒?yàn)診斷單個(gè)金指標(biāo),然而,由于證的整體性、動(dòng)態(tài)性和異病同證、同病異證等特征,不可能用單一指標(biāo)作定性、定量、定位的說明。據(jù)此,證候客觀化研究采

8、用綜合指標(biāo),精選非特異指標(biāo)進(jìn)展特異組合,建立能反映證本質(zhì)并能區(qū)別它證的定性、定量、定位綜合實(shí)驗(yàn)指標(biāo),輔助四診,確定證候診斷具有重要的意義。代謝組學(xué)正具備反映和解決這些問題的“組、“群、“譜集成的分析功能。它可以通過檢測(cè)不同時(shí)間患者的尿液或血液,對(duì)這些代謝產(chǎn)物進(jìn)展分析,從而確定不同的證所對(duì)應(yīng)的代謝組,使“證可以得到客觀化的表述。另外,利用代謝組學(xué)方法,通過研究代謝物圖譜隨時(shí)間的變化,可以幫助人們更好地理解疾病過程中“證的變化與機(jī)體內(nèi)物質(zhì)的代謝途徑和代謝狀況的關(guān)系,還有助于疾病生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)和輔助診斷,使診斷、治療到達(dá)個(gè)體化。其準(zhǔn)確性依賴于儀器的性能,可以進(jìn)步診治的科學(xué)化、定量化,防止了人為因素

9、的誤診。3代謝組學(xué)與中醫(yī)藥療效的整體評(píng)價(jià)既然疾病具有系統(tǒng)化、動(dòng)態(tài)化、整體化的特征,所以,在治療時(shí)應(yīng)隨疾病的進(jìn)程不同相應(yīng)地調(diào)整藥物劑量和種類。因?yàn)榧膊“l(fā)生的不同階段需要不同的藥物組分發(fā)揮調(diào)節(jié)作用,而以單一成分作用到單靶點(diǎn)的西藥對(duì)此束手無(wú)策。從這個(gè)意義上講,中藥沒有無(wú)效成分。所謂無(wú)效成分只是相對(duì)疾病的不同階段而言。因此,將來(lái)的假設(shè)干年,復(fù)方藥或多組分藥將在疾病治療中擔(dān)當(dāng)重要角色。中藥及復(fù)方具有多種組分,其多效性、多靶點(diǎn)、多途徑發(fā)揮作用等特點(diǎn)又為其臨床療效評(píng)價(jià)帶來(lái)了很多難題。近年來(lái),對(duì)于中醫(yī)藥的臨床療效評(píng)價(jià),自覺不自覺地照搬西醫(yī)過去生物醫(yī)學(xué)形式的療效評(píng)價(jià)和標(biāo)準(zhǔn),從單側(cè)面、單生物學(xué)因素著手,缺少系統(tǒng)地

10、反映中醫(yī)個(gè)體診療特色和復(fù)合干預(yù)策略的療效評(píng)價(jià)方法和指標(biāo)5,這一點(diǎn)嚴(yán)重影響了中醫(yī)藥的質(zhì)量和程度及其可信度。另一方面,又無(wú)法有效地將可能存在的臨床療效優(yōu)勢(shì)客觀的表現(xiàn)出來(lái)。因此,中醫(yī)藥的臨床療效必須用系統(tǒng)方法學(xué)加以評(píng)價(jià),尋找客觀、系統(tǒng)的臨床療效評(píng)價(jià)方法是中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中急需解決的重點(diǎn)問題。代謝組學(xué)的出現(xiàn)為中醫(yī)藥臨床療效評(píng)價(jià)提供了全新的思路和工具,中藥(尤其是復(fù)方)的整體性作用機(jī)制和療效在系統(tǒng)代謝組學(xué)的研究方法下將可能得到充分的展示和挖掘。疾病狀態(tài)可以引起機(jī)體內(nèi)代謝物的整體發(fā)生變化,成功的治療必須使代謝網(wǎng)絡(luò)中的缺陷部分正?；?同時(shí)又不得干擾其它維持安康所必須的代謝途徑的調(diào)控6。利用代謝組學(xué)方法,通過監(jiān)

11、測(cè)分析尿液、血液、唾液及細(xì)胞和組織的提取液等一系列樣品的譜圖在用藥前后的整體變化,再結(jié)合形式識(shí)別方法,不僅可以客觀地評(píng)價(jià)藥物對(duì)于疾病的治療效果,還可以對(duì)人體功能活動(dòng)、生存質(zhì)量和影響安康等的重大事件加以評(píng)價(jià)。中藥及復(fù)方的臨床療效評(píng)價(jià)得以客觀化后,對(duì)于中醫(yī)藥學(xué)用循證醫(yī)學(xué)的方法進(jìn)展進(jìn)一步療效評(píng)價(jià)提供了可能性。另外,在中醫(yī)藥研究中要高度重視其對(duì)腸道菌群的影響。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),在正常情況下腸道菌群之間存在著復(fù)雜的動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系,此種平衡不僅為腸道正常菌群的生存所需要,而且對(duì)其宿主的多種生理功能(尤其是代謝)乃至生命活動(dòng)亦至關(guān)重要,即腸道微生物群落實(shí)際上參與了人體的生理、病理和藥理(毒理)過程,形成了人類代謝

12、網(wǎng)絡(luò)中重要的組成部分。中醫(yī)從整體出發(fā)研究人體的平衡與失調(diào)問題,并通過中藥使其恢復(fù)平衡,與腸道內(nèi)微生態(tài)環(huán)境的平衡理論有異曲同工之處。中藥大多數(shù)給藥途徑是通過口服,經(jīng)過消化道在部分起作用或通過吸收在全身起作用。中醫(yī)藥的整體觀雖然與西醫(yī)相比具有其特殊性,但與現(xiàn)代微生態(tài)學(xué)具有一致性,因此,腸道菌群研究很可能會(huì)成為用代謝組學(xué)的方法來(lái)研究中醫(yī)藥的打破口。正如代謝組學(xué)鼻祖nihlsn教授所提出,“在glbalsystesbilgy的框架下,將人看作一個(gè)superrganis來(lái)進(jìn)展代謝組學(xué)研究的思想,把人與環(huán)境(地理的、社會(huì)的)、人與腸道菌群之間的互相作用加以綜合考慮,使我們可以更全面、真實(shí)地反映人體疾病與代

13、謝變化的關(guān)系,從而到達(dá)個(gè)性化醫(yī)療(persnalizedhealthare)的理想目的7。這種思想與傳統(tǒng)中醫(yī)藥強(qiáng)調(diào)人與社會(huì)環(huán)境的整體觀、四時(shí)和飲食對(duì)人的影響、辨證施治等思想是一致的。4代謝組學(xué)與中藥新藥研究中藥的化學(xué)成分復(fù)雜,中藥及復(fù)方在治療疾病時(shí),主要是由于藥效組分在多靶點(diǎn)或多器官上發(fā)揮整體綜合調(diào)節(jié)作用,具有多因微效的特點(diǎn)。正由于中藥及復(fù)方的多組分和作用具有多效性、多靶點(diǎn)性、多途徑性等特點(diǎn),為其新藥開發(fā)帶來(lái)了諸多的障礙,如中藥的質(zhì)量控制、發(fā)揮作用的物質(zhì)基儲(chǔ)作用機(jī)理、平安性研究等都是中藥新藥研究亟待解決的重點(diǎn)和難點(diǎn)問題8。中藥材的質(zhì)量直接影響中藥飲片和中成藥的質(zhì)量,最終影響其臨床療效。中藥材的

14、質(zhì)量好壞與其所含的化學(xué)成分直接相關(guān)。因此,對(duì)中藥組成成分的控制是中藥材質(zhì)量控制的著眼點(diǎn)。中藥的多種組分,其本質(zhì)就是其多種代謝產(chǎn)物的集合,其組成、含量和存在狀態(tài)等受到產(chǎn)地、氣候、采集季節(jié)及后處理等多方面因素的影響。代謝組學(xué)可以用于分析中藥中各種組分的類型、含量和狀態(tài)隨各種因素的變化,可以定量地對(duì)其進(jìn)展評(píng)價(jià),從而實(shí)現(xiàn)對(duì)其質(zhì)量進(jìn)展控制。所以,代謝組學(xué)用于中藥栽培、采集、加工階段,符合藥品消費(fèi)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)(gp)的質(zhì)量控制以及藥物監(jiān)視部門針對(duì)藥物質(zhì)量的控制,無(wú)疑是最正確方法。這種方法準(zhǔn)確、重復(fù)性好,而且不依賴于操作人員的經(jīng)歷9。對(duì)于中藥及復(fù)方的藥理作用機(jī)制的研究,代謝組學(xué)也具有絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)。成功的疾病治

15、療必須使代謝網(wǎng)絡(luò)中的缺陷部分正常化,同時(shí)又不得干擾其它維持安康所必須代謝途徑的調(diào)控。藥物的作用機(jī)制的研究就是研究藥物在這種調(diào)控作用中所起到的作用和如何起作用。通過認(rèn)識(shí)體液“代謝指紋圖譜變化的原因,聯(lián)絡(luò)基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的方法,可以尋找藥物作用的靶點(diǎn)或受體,從而發(fā)現(xiàn)藥物作用的機(jī)制。正如nihlsn教授提出的prte-etabnis的概念,即將蛋白質(zhì)組學(xué)與代謝組學(xué)相結(jié)合,以便更全面、有效和準(zhǔn)確地尋找藥物作用的生物標(biāo)志物。在中藥及復(fù)方的平安性評(píng)價(jià)方面,代謝組學(xué)通過分析與毒性作用的靶位和作用機(jī)制親密相關(guān)的生物體液中的代謝產(chǎn)物譜隨時(shí)間的變化,可以確定毒性作用的靶器官和組織、毒性作用的過程和生物標(biāo)志物1

16、0-11。因此,代謝組學(xué)可以反映出毒性效應(yīng)的終點(diǎn)狀況,并且可以與生化和病理指標(biāo)聯(lián)絡(luò)起來(lái)。所有的代謝物都有其特征nr譜峰,故代謝變化的指紋圖譜可以作為毒物檢測(cè)的定性根據(jù),以便從功能和平安性兩方面使藥物挑選更有效,為新藥臨床前平安性評(píng)價(jià)提供可靠的技術(shù)支持和保障。因此,代謝組學(xué)在毒物藥物學(xué)的研究中將發(fā)揮極其重要的作用。5結(jié)語(yǔ)代謝組學(xué)是處于科學(xué)研究頂端的前沿性科學(xué),近些年中,其開展非常迅速。雖然由于技術(shù)和設(shè)備等的局限,我國(guó)在這方面的研究才剛起步,但其在中醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用已初步顯現(xiàn)出了明顯的優(yōu)勢(shì),將其用于中醫(yī)藥學(xué)的研究,必將對(duì)中醫(yī)藥的現(xiàn)代化研究起到推波助瀾的作用。因此,引進(jìn)先進(jìn)的技術(shù)和設(shè)備,大力開展代謝組

17、學(xué)在中醫(yī)藥領(lǐng)域的研究,對(duì)于推進(jìn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化的進(jìn)程具有重要的現(xiàn)實(shí)意義?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1陳慧梅.代謝組學(xué)及其研究方法和應(yīng)用j.腎臟病與透析腎移植雜志,2022,14(1)：5964.2路玉濱.中醫(yī)理論、科學(xué)方法、科學(xué)事實(shí)j.浙江中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),1999,23(5)：46.3liverfiehn.etablis-thelinkbeteengentypesandphentypesj.plantleularbilgy,2002,48：155171.4geranjb,bauande,burrindg,etal.etablisinthepeningdeadefthe21stenturybuildingthera

18、dstindividualizedhealthj.jnutr,2022,134(10)：2729.5中醫(yī)現(xiàn)代化科技開展戰(zhàn)略研究課題組.中醫(yī)療效系統(tǒng)評(píng)價(jià)體系的研究j.世界科學(xué)技術(shù)中藥現(xiàn)代化,2002,4(2)：1214.6劉昌孝.代謝物組學(xué)在中藥現(xiàn)代研究中的意義j.中草藥,2022,35(6)：601605.7jereyknihlsn,iandilsn.understanding“glbalsystesbilgy：etabnisandthentinuufetablisj.naturereviesdrugdisvery,2022,2(8)：668676.8梁鑫淼,徐青,章飛芳.中藥現(xiàn)代化研究的幾點(diǎn)考慮j.中國(guó)科學(xué)院院刊,2022,