第五章-深部真菌病-第一節(jié)-新型隱球菌病課件

1、第五章深部真菌病第一節(jié)新型隱球菌病一、概述二、病原學(xué)三、流行病學(xué)四、發(fā)病機(jī)制與病理五、臨床表現(xiàn)六、并發(fā)癥與后遺癥七、實驗室及其他檢查八、診斷和鑒別診斷九、治療與預(yù)后十、預(yù)防概 述一一、概述是由新型隱球菌感染引起的一種深部真菌病，可侵犯人體腦膜、肺、皮膚、骨骼等組織器官。好發(fā)于細(xì)胞免疫低下者。隱球菌腦膜炎為最常見的臨床類型，臨床特點為慢性或亞急性起病，劇烈頭痛，腦膜刺激征陽性，腦脊液的壓力明顯增高，呈漿液性改變。肺新型隱球菌病是另一個常見臨床類型，其臨床特點為慢性咳嗽、黏液痰、胸痛等。傳染病學(xué)（第9版）病原學(xué)二傳染病學(xué)（第9版）二、病原學(xué)屬于酵母型真菌，至少有38個種。呈圓形或卵圓形，直徑為51

2、0m，外周圍繞著一層寬厚的多糖莢膜。根據(jù)莢膜多糖抗原特異性的差異可分為A、B、C、D和AD五種血清型，以A型最常見。采用葡萄糖蛋白胨瓊脂37培養(yǎng)，新型隱球菌新型變種在幾天內(nèi)可形成光滑的褐色菌落，非致病性的隱球菌菌種生長不良或幾乎不生長。隱球菌對紫外線敏感，日曬可以殺死隱球菌。流 行 病 學(xué)三傳染病學(xué)（第9版）三、流行病學(xué)（一）傳染源鴿糞中新型隱球菌的密度高，被認(rèn)為是最重要的傳染源。（二）傳播途徑主要通過呼吸道，也可通過皮膚傷口或消化道進(jìn)入人體。（三）人群易感性有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或免疫功能異常者易感染和發(fā)病。（四）流行特征新型隱球菌病呈世界性分布，呈高度散發(fā)。青壯年多見，男女比例約為31。發(fā)病機(jī)制與

3、病理四傳染病學(xué)（第9版）（一）發(fā)病機(jī)制與病原體的數(shù)量、毒力和致病力以及宿主的免疫狀態(tài)等相關(guān)，其中，宿主的免疫狀態(tài)對發(fā)病與否起重要作用。1. 宿主因素 機(jī)體的非特異性免疫和特異性免疫在隱球菌感染中均發(fā)揮重要作用。由補(bǔ)體、炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對新型隱球菌的吞噬作用構(gòu)成了機(jī)體的防御功能；自然殺傷細(xì)胞、CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞等非吞噬效應(yīng)細(xì)胞對新型隱球菌的殺傷；T淋巴細(xì)胞免疫功能的發(fā)揮是限制新型隱球菌復(fù)制的最重要宿主因素。傳染病學(xué)（第9版）2. 病原體因素 （1）莢膜多糖：是新型隱球菌的主要毒力因子，參與抑制機(jī)體免疫功能、增強(qiáng)免疫耐受性。（2）黑色素：是隱球菌另一致病因子，它能保護(hù)

4、隱球菌免受攻擊。正常人腦脊液中缺乏補(bǔ)體、可溶性抗隱球菌因子（在血清中則存在）以及腦組織中缺乏對新型隱球菌的炎癥細(xì)胞，再加上腦組織具有高濃度的兒茶酚胺介質(zhì)，通過酚氧化酶系統(tǒng)為新型隱球菌產(chǎn)生黑色素，促進(jìn)新型隱球菌的生長，所以，肺外播散一般先累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。（二）病理在腦膜炎患者中，腦膜增厚，蛛網(wǎng)膜下腔充滿含大量新型隱球菌的膠凍樣物質(zhì)和少量的巨噬細(xì)胞，有時出現(xiàn)血管內(nèi)膜炎、形成肉芽腫，腦膜和腦組織可出現(xiàn)粘連。肺新型隱球菌病表現(xiàn)為自限性感染的病灶；為活動性感染病灶時，呈膠凍樣或肉芽腫，多靠近胸膜，有時中心可壞死液化形成空洞。皮膚新型隱球菌病多表現(xiàn)為小丘疹、斑疹、表皮下壞死形成潰瘍。骨骼新型隱球菌病可出

5、現(xiàn)溶骨性病變，形成冷膿腫。傳染病學(xué)（第9版）臨 床 表 現(xiàn)五五、臨床表現(xiàn)（一）中樞神經(jīng)系統(tǒng)新型隱球菌病新型隱球菌腦膜炎最常見。逐漸加重的頭痛，為脹痛或鈍痛，呈間歇性，出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)。查體患者可出現(xiàn)步態(tài)蹣跚，頸亢，布氏征、克氏征等腦膜刺激征陽性。病變累及腦實質(zhì)，可出現(xiàn)淡漠、意識障礙、抽搐或偏癱，病理神經(jīng)反射陽性。傳染病學(xué)（第9版）（二）肺新型隱球菌病發(fā)病率常不足15%。以咳嗽、黏液痰和胸痛常見，但咯血少見。重者可表現(xiàn)為暴發(fā)性經(jīng)過，出現(xiàn)成人呼吸窘迫綜合征而迅速死亡。（三）皮膚新型隱球菌病發(fā)生血行播散時，可表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹，皮疹出現(xiàn)破潰時可形成潰瘍或瘺管。（四）骨骼、關(guān)節(jié)新型隱球菌病約占新型隱球

6、菌病的10%左右，表現(xiàn)為連續(xù)數(shù)月的骨骼、關(guān)節(jié)腫脹和疼痛。（五）播散性或全身性新型隱球菌病由肺原發(fā)性病灶血行播散所引起，可波及全身各組織器官，一般癥狀類似結(jié)核病，出現(xiàn)肉芽腫病變時，個別患者在組織學(xué)上與癌性病變類似。傳染病學(xué)（第9版）實驗室及其他檢查六（一）血常規(guī)檢查血常規(guī)多正常，部分患者可出現(xiàn)淋巴細(xì)胞比例增高，輕至中度貧血。（二）T淋巴細(xì)胞檢測T淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)降低，CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)下降，CD4+/CD8+1。（三）腦脊液檢查腦脊液壓力明顯升高，腦脊液外觀澄清或稍為混濁，細(xì)胞數(shù)一般在（40400）106/L之間，以淋巴細(xì)胞為主，蛋白水平輕至中度升高，葡萄糖和氧化物水平下降。傳染病學(xué)（第9版

7、）（四）病原學(xué)檢查凡從人體的各種組織活檢標(biāo)本、尿液、血液、骨髓或腦脊液中發(fā)現(xiàn)新型隱球菌，均提示有侵襲性隱球菌感染。1. 直接檢查 腦脊液墨汁涂片直接鏡檢是隱球菌腦膜炎最簡便、最快速的診斷方法。傳染病學(xué)（第9版）腦脊液隱球菌暗視野顯微鏡觀察腦脊液隱球菌墨汁染色（四）病原學(xué)檢查2. 分離培養(yǎng) 從腦脊液、痰液、皮膚病灶的分泌物、冷膿腫穿刺液和血液等標(biāo)本培養(yǎng)分離出新型隱球菌是確診的“金標(biāo)準(zhǔn)”。 傳染病學(xué)（第9版） 沙堡氏培養(yǎng)基上隱球菌的菌落特征菌落直徑可達(dá)1.5cm左右，表面光滑濕潤，中央凸起，邊緣整齊；顏色從乳白色逐漸變?yōu)榻埸S色，質(zhì)地呈黏液狀。（五）病理檢查在該菌感染組織形成的角質(zhì)樣團(tuán)塊及肉芽腫病變

8、內(nèi)均可檢出新型隱球菌。隱球菌細(xì)胞呈圓形或橢圓形，偶有伸長型或多樣型。傳染病學(xué)（第9版） 隱球菌阿申藍(lán)染色 隱球菌PAS染色 （六）血清學(xué)檢查新型隱球菌莢膜抗原檢測腦脊液和血清中新型隱球菌莢膜抗原檢測有很高的特異性和敏感性，在感染的早期就能檢出，且與感染的嚴(yán)重性平行，是早期診斷和療效觀察指標(biāo)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)新型隱球菌病，腦脊液陽性率幾乎達(dá)100%，血清75%左右。腦脊液莢膜抗原滴度11000，可作為艾滋病患者是否并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)新型隱球菌病的篩查工具。傳染病學(xué)（第9版）（七）分子生物學(xué)檢測采用PCR方法檢測痰液、支氣管肺泡灌洗液、經(jīng)支氣管吸出物等的新型隱球菌DNA具很高的特異性和敏感性，可用于新型

9、隱球菌感染的早期診斷、區(qū)別變種。（八）影像學(xué)檢查X線、CT或MRI檢查可以發(fā)現(xiàn)肺部、頭顱、骨骼相應(yīng)病變。傳染病學(xué)（第9版）肺隱球菌病的X平片右肺大片團(tuán)塊狀陰影并發(fā)癥與后遺癥七七、并發(fā)癥與后遺癥部分艾滋病患者肺部新型隱球菌病呈現(xiàn)暴發(fā)性經(jīng)過，可并發(fā)成人呼吸窘迫綜合征。中樞神經(jīng)系統(tǒng)新型隱球菌病可并發(fā)腦積水，聽力和視力降低或喪失，性格改變和癡呆等。胸椎和腰椎的新型隱球菌病可并發(fā)截癱。傳染病學(xué)（第9版）診 斷 和 鑒 別 診 斷八（一）診斷1. 流行病學(xué)資料有暴露于鳥糞史，或存在影響免疫防御功能的基礎(chǔ)疾病和因素。2. 臨床表現(xiàn)典型的肺新型隱球菌病有咳嗽、黏液痰、胸痛等表現(xiàn)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時逐漸加重的頭

10、痛、嘔吐、腦膜刺激征陽性，病理神經(jīng)反射陽性等表現(xiàn)。皮膚新型隱球菌病有痤瘡樣皮疹，皮疹中間壞死形成潰瘍等表現(xiàn)。骨骼新型隱球菌病有脹痛、冷膿腫形成等表現(xiàn)。3. 實驗室檢查 腦脊液、血液、皮膚病灶、全身其他組織和體液標(biāo)本墨汁涂片、培養(yǎng)分離以及組織病理標(biāo)本找到有莢膜的酵母菌是新型隱球菌病的確診依據(jù)。對于確診為肺新型隱球菌病的患者均應(yīng)進(jìn)行一次腰椎穿刺腦脊液檢查，以明確是否發(fā)生了中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。傳染病學(xué)（第9版）（二）鑒別診斷1. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)新型隱球菌病需與其他病原體如病毒性、細(xì)菌性、結(jié)核性引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染進(jìn)行鑒別，有時還需與顱內(nèi)腫瘤鑒別。2. 肺新型隱球菌病應(yīng)與肺結(jié)核和肺惡性腫瘤等疾病相鑒別。

11、3. 皮膚新型隱球菌病應(yīng)與粉刺、基底細(xì)胞瘤和類肉瘤等疾病相鑒別。4. 骨骼、關(guān)節(jié)新型隱球菌病應(yīng)與骨骼、關(guān)節(jié)結(jié)核以及骨腫瘤等疾病相鑒別。傳染病學(xué)（第9版）治療與預(yù)后九（一）治療（1）抗真菌藥物 兩性霉素B：選擇性地與真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇結(jié)合，使細(xì)胞膜通透性增加，核苷酸和氨基酸等外滲，最終導(dǎo)致真菌死亡。不良反應(yīng)多，腎毒性最常見，不能耐受兩性霉素B者，可選用兩性霉素B脂質(zhì)體。傳染病學(xué)（第9版）治療方案根據(jù)感染部位和患者免疫功能的不同而有所不同。所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及肺外的新型隱球菌病均需要治療。1. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病5-氟胞嘧啶（5-FC）：通過抑制真菌細(xì)胞內(nèi)DNA合成而達(dá)到殺菌作用，腦脊液的通

12、透性良好?？拐婢V窄、毒性作用較多和易快速產(chǎn)生耐藥性，不宜單獨應(yīng)用，常與兩性霉素B聯(lián)合應(yīng)用。三唑類藥物：通過與菌體胞膜結(jié)合使胞漿外滲，菌體溶解死亡。氟康唑：血腦屏障通透性良好，在腦脊液中濃度高、起效快，不良反應(yīng)有粒細(xì)胞減少、消化道癥狀以及皮疹等。伏立康唑：對隱球菌的作用較強(qiáng)，腦脊液濃度較高。伊曲康唑：為親脂性制劑，在腦脊液中濃度低，但在腦膜和腦組織中濃度可達(dá)有效水平。氟康唑治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)新型隱球菌病的療效優(yōu)于伊曲康唑。傳染病學(xué)（第9版）（2）治療方案傳染病學(xué)（第9版）兩性霉素B聯(lián)合5-氟胞嘧啶為治療首選方案。治療分誘導(dǎo)期、鞏固期以及維持期三個階段。誘導(dǎo)期：至少2周，首選方案為兩性霉素B聯(lián)合5

13、-氟胞嘧啶；鞏固期：氟康唑至少8周；維持期：氟康唑，非艾滋病患者至少12個月，艾滋病患者需終生維持治療。誘導(dǎo)期替代治療方案：氟康唑每天8001200mg，每天次，聯(lián)合-氟胞嘧啶每天100150mg/kg，分次口服，療程周；氟康唑每天 12002000mg，每天次，療程1012周。（3）對癥支持治療 降低顱內(nèi)壓：是降低早期病死率的關(guān)鍵，首選20%甘露醇快速靜滴。糾正電解質(zhì)紊亂：易發(fā)生頑固性低鉀血癥，注意監(jiān)測血鉀，及時補(bǔ)充鉀離子。支持治療：免疫功能低下者，予免疫增強(qiáng)劑治療。（4）外科治療：如影像學(xué)提示腦積水并伴有反應(yīng)遲鈍或昏迷的患者，在脫水降低顱內(nèi)壓治療效果不明顯時，應(yīng)施行腦室腹腔內(nèi)引流術(shù)。（5）

14、隨訪：中樞神經(jīng)系統(tǒng)新型隱球菌病出院后，每36個月復(fù)查腦脊液一次，持續(xù)2年，以便及早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)。傳染病學(xué)（第9版）2. 其它部位的隱球菌感染（1）肺新型隱球菌病 （2）皮膚、黏膜隱球菌病 兩性霉素B或聯(lián)合5-氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑。（3）骨骼隱球菌病 除用兩性霉素B治療外，尚需進(jìn)行外科清創(chuàng)術(shù)。傳染病學(xué)（第9版）存在免疫抑制因素、肺部病灶呈侵襲性發(fā)展以及艾滋病合并肺新型隱球菌病患者均需抗真菌治療。 氟康唑、伊曲康唑或兩性霉素B，療程為612個月。艾滋病合并隱球菌肺炎的患者應(yīng)在抗隱球菌治療周內(nèi)盡早進(jìn)行HAART。（二）預(yù)后1. 未經(jīng)治療的隱球菌腦膜炎病死率100%，治療后仍有10%40%的病死率，存活者有20%25%的復(fù)發(fā)率。2. 出現(xiàn)以下情況，常提示預(yù)后不良（1）存在