脂質體阿霉素治療惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤的中國專家共識淋巴瘤解讀(ppt)課件

1、脂質體阿霉素治療惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤的中國專家共識淋巴瘤解讀詳解演示文稿（優(yōu)選）脂質體阿霉素治療惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤的中國專家共識淋巴瘤解讀美國、中國常見腫瘤發(fā)病率排序美國中國肺癌11直腸癌25乳腺癌37胃癌43前列腺癌516非霍奇金淋巴瘤（NHL）69白血病116肝癌 142食管癌154淋巴瘤可分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤兩大類，在我國的總體發(fā)病率約為6.68/10 萬，患者以老年人居多；占全部癌癥發(fā)病的2.34%；近年來發(fā)病率呈快速上漲趨勢；淋巴瘤一直位列我國癌癥發(fā)病與死亡率的前10 位，已經成為中國人健康的重大殺手。1.1.1 惡性淋巴瘤流行病學陳萬青等，中國腫瘤2014 年

2、第23 卷第1 期陳萬青等，中國腫瘤2014 年第23 卷第1 期陳萬青等，中國腫瘤2014 年第23 卷第1 期陳萬青等，中國腫瘤2014 年第23 卷第1 期中國抗癌協會淋巴瘤專業(yè)委員會29833例NHL和HL的總數百分比數據收集2008.5-2010.10 霍奇金淋巴瘤占淋巴瘤的9%10%；非霍奇金淋巴瘤發(fā)病率高于霍奇金淋巴瘤，約占淋巴瘤的90%。近幾年來淋巴瘤發(fā)病率還在繼續(xù)快速升高。1.2 惡性淋巴瘤的治療霍奇金淋巴瘤：一線治療常用方案為ABVD方案，到目前治愈率可達80%以上，復發(fā)后常采用大劑量化療聯合移植的方式；非霍奇金淋巴瘤：一線常用方案為CHOP方案，B細胞淋巴瘤整體預后較好，

3、10年的OS可達50%左右，T細胞淋巴瘤整體預后相對較差。淋巴瘤的治療目標治愈CHOP方案Fisher RI et al. N Engl J Med 1993;328:1002R-CHOP vs. CHOPR-CHOP: 43.5% (mOS: 8.4年) CHOP: 27.6% (mOS: 3.5年)Coiffier B, et al. Blood 2010;116:2040 腫瘤分子靶向治療時代細胞毒藥物的價值仍然不可替代 ！蒽環(huán)類抗腫瘤藥物是血液腫瘤和實體腫瘤的基石類藥物！乳腺癌 SCLC 子宮內膜癌淋巴瘤 白血病 MM 卵巢癌 兒童腫瘤 宮頸癌胃癌 肉 瘤 肝癌 。 淋巴瘤患者的臨床特

4、點40%腫瘤發(fā)生70歲人群70歲患者合并癥幾率60%（60歲合并癥幾率20%） 年齡 合并疾病平均數 55-64 2.9 65-74 3.6 75 4.2 主要合并心、腦、肺、血管、內分泌和骨關節(jié)疾病老年綜合征：虛弱、抑郁、營養(yǎng)不良GELA研究： 60-80歲，75-80歲 20%，治療相關死亡率11%Habermann的Intergroup研究： 絕大多數60-70歲，80歲 8%，治療相關死亡率7%毒副作用主要與CHOP方案有關，具體來說與CHOP方案中的蒽環(huán)類藥物有關。對于淋巴瘤的治療，需要注意綜合平衡療效與毒副反應的關系。二.蒽環(huán)類藥物概述 蒽環(huán)類藥物療效是肯定的； 蒽環(huán)類抗癌藥物的心

5、臟毒性限制其應用：蒽環(huán)類藥物心臟毒性臨床表現1. 急性、亞急性 心臟損傷2. 慢性心臟損傷 （不可逆）3. 遲發(fā)性心臟損傷 （不可逆）2.1 傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物概述蒽環(huán)類藥物的心臟毒性限制臨床應用蒽環(huán)類藥物推薦最大累積劑量阿霉素（ADM）450 mg/m2（放射或合并用藥， 350-400 mg/m2）表阿霉素（EPI）900mg/m2（用過ADM， 800 mg/m2）柔紅霉素（DNR）600 mg/m2去甲氧柔紅霉素（IDA）93 mg/m2阿克拉霉素（ACM）2000mg（ 用過ADM 800mg ）米托蒽醌（MIT）160 mg/m2（用過ADM等藥物， 120 mg/m2 ）Expert

6、 Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.心臟毒性并非蒽環(huán)類藥物專利藥物種類具體藥物心臟毒性發(fā)生概率蒽環(huán)類藥物多柔比星3%26%表柔比星7%27%伊達比星5%18%抗微管藥物紫杉/多西紫杉2.8%8%單克隆抗體貝伐單抗1.7%3%曲妥珠單抗2%28%小分子激酶抑制劑拉帕替尼1.5%2.2%伊馬替尼0.5%1.7%達沙替尼2%4%舒尼替尼2.7%11%具有心臟毒性的藥物聯用會增加心臟損傷發(fā)生率！多柔比星表柔比星多柔比星脂質體454072追求更高的療效及更低的不良反應 改變藥物結構 改變藥物劑型多柔比星脂質體表柔比星多柔比星血漿半衰期(h)From 16054

7、retrieved citations, 18 studies reporting on 49017 patients with cancer were included, with 22815 treated with anthracyclines. After a median follow -up of 9 years, clinically overt cardio toxicity occurred in 6% (95% CI:3% to 9%), whereas subclinical cardio toxicity developed in 18% (95% CI:12% to

8、24%).Review and Meta-Analysis of Incidence and Clinical Predictors of Anthracycline Cardio toxicityMarzia Lotrionte, MD, Giuseppe Biondi-Zoccai, MD , Antonio Abbate, MD, PhD,Gaetano Lanzetta, MD, Fabrizio D ,Ascenzo, MD, Vincenzo Malavasi, MD,Ma riangela Peruzzi, MD, PhD, Giacomo Frati, MD, and Giov

9、anni Palazzoni, MDAm J Car diol 2 013;112:1980 1984蒽環(huán)分子結構的改變只是降低了急性心臟損傷，沒有降低慢性或遲發(fā)性心臟損傷！新型蒽環(huán)類藥物脂質體阿霉素概述為了降低傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物的毒副反應，尤其是心臟毒性，脂質體阿霉素作為新型蒽環(huán)類藥物問世：減少對正常組織的毒性防止阿霉素在體內運轉過程中過早地失活對腫瘤的靶向作用脂質體阿霉素治療惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤的中國專家共識阿霉素從載體緩慢釋放，起到緩釋作用，減少給藥劑量可以透過血腦屏障、血睪屏障，作用于特殊部位1. 楊莉斌，沈靜，胡榮.抗腫瘤藥物脂質體粒徑對腫瘤靶向性的影響.華西藥學雜志；2007,22

10、（4）2. 脂質體阿霉素治療惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤的中國專家共識粒徑200nm粒徑200nm多美素最先進的濾膜擠出制備技術，粒徑更均一，平均粒徑為90nm，最大粒徑不大于190nm正常血管內皮腫瘤組織血管內皮評判脂質體最重要的指標:粒徑大小粒徑過大 ：脂質體易被體內單核巨噬細胞清除粒徑過?。?達不到靶向富集，降低毒副反應的目的多美素最先進的濾膜擠出制備技術，粒徑及粒徑分布更均一，高于國內其他品牌傳統(tǒng)制備工藝納米微濾膜氮氣加壓平均粒90nm，最大不超過190nm的脂質體90%粒徑不大于300nm，最大不超500nm的脂質體薄膜搖振法 超聲波震蕩法反相蒸發(fā)法 有機溶劑注射法 清潔劑透析法 國內其

11、他品牌采用的制備方法多美素采用的方法濾膜擠出制備工藝多美素平均粒徑90 nm，最大粒徑不超過190 nm，分布均脂質體阿霉素能向腫瘤組織靶向性富集正常血管內皮腫瘤組織血管內皮Hashizume et al,Am J Path 156, 1363 (2000)正常血管內皮細胞間隙只有2-8 nm腫瘤新生血管內皮篩孔400-500nm研究顯示平均粒徑在100nm-200nm可以顯著改善藥物在體內的組織分布，向腫瘤組織靶向富集。PLD 50 mg/m2 q 4 wks*傳統(tǒng)多柔比星60 mg/m2 q 3 wks*直至疾病進展或發(fā)生不可耐受的毒性反應直至疾病進展或蒽環(huán)類藥物的累積劑量達到 550 m

12、g/m2。脂質體阿霉素vs.普通多柔比星：乳腺癌III期臨床試驗研究設計轉移性乳腺癌的一線治療(IIIB/IV期)開放，多中心分層既往接受過蒽環(huán)類 輔助化療心臟危險因素OBrien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.隨機化分組N = 509 68個國際研究中心OBrien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.PFS 6.9 versus 7.8 months, respectively;hazard ratio (HR) = 1.00; 95% confidence interval (CI) 0.821.22OS(21 ver

13、sus 22 months, respectively; HR = 0.94;95%CI 0.741.19).脂質體阿霉素對比普通多柔比星療效相當PLD vs.普通多柔比星：心臟毒性更低OBrien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.PLD(N=254)普通多柔比星(N=255)LVEF降低 LVEF降低 + 充血性心力衰竭的癥狀/體征 僅有LVEF降低 10010481038無LVEF降低，僅有充血性心力衰竭的癥狀/體征22由于心臟事件而終止治療的患者數636PLD vs.多柔比星：其他不良反應的發(fā)生率降低OBrien et al. Ann Oncol. 2

14、004;15:440-449.脂質體阿霉素的臨床優(yōu)勢藥動學優(yōu)點AUC分布 T 分布容積清除率可入BBB血漿中93%-98%阿霉素 以脂質體形式存在有助克服MDR胞內濃度作用P - 糖蛋白不良反應: 心臟毒性、 骨髓抑制、脫發(fā) 藥物瘤內累積藥物作用時間三.脂質體阿霉素在淋巴瘤治療中的臨床應用Zaja 研究設計Daa Zaja et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2005 (abst 6687)新診斷的老年患者 (60 歲) ，CD20+ 彌漫大B細胞淋巴瘤 分級 II-IV 或有較大病灶/疾病中位年齡69 歲 (范圍 60-75 歲)使用國際預后指數將患者進行分層低危 =

15、 13.3%低度-中危 = 20%高度-中危 = 43.3%高危 = 23.3%N = 30反應率主要研究終點:I 期I, 單臂, 探索性研究6個療程脂質體多柔比星 30 mg/m2 IV第1 天 Q3W (在傳統(tǒng)CHOP-R 中替換多柔比星)潑尼松 : 100mg/d, po, 第1-5天環(huán)磷酰胺 ：750mg/m2, iv , 第1天長春新堿 : 1.4mg/m2, iv, 第1天利妥昔單抗 :375mg/m2 ，第8天（第1周期），之后周期在治療前使用含PLD的CHOP方案總緩解率可達76%F. ZAJA et al .Leukemia & Lymphoma, October 2006;

16、 47(10): 2174 2180F. ZAJA et al .Leukemia & Lymphoma, October 2006; 47(10): 2174 218065.5%68.5%含PLD的CHOP方案兩年EFS和OS分別為65.5%和68.5%含PLD的CHOP方案安全性良好F. ZAJA et al .Leukemia & Lymphoma, October 2006; 47(10): 2174 2180LVEF與血清肌鈣蛋白無明顯變化，心臟安全性好作者N疾病中位年齡(歲)反應率反應持續(xù)時間/ 生存期Tsavaris 25進展性NHL79ORR 100%(CR 52%; PR 4

17、8%)TTP: 26 月中位生存期 32 月Aviles*20新診斷的彌漫大B淋巴瘤64.8CR 85%90% 2 年 生存期Topilow 7新診斷的中危NHL75.1ORR 100%(CR 71%; PR 29%)生存期 （從確診算起） 31 月Martino33彌漫大B淋巴瘤74ORR 64%(CR 49%; PR 15%)預估的 1 年 生存期 55%Chanan-Khan7新診斷的NHL72ORR 100%(CR 71%; PR 29%)NAKeilholz 8高危 NHL83ORR 87%(CR 50%; PR 37%)NATsavaris et al. Anticancer Re

18、s 2002; Aviles et al. Med Oncol 2002; Topilow et al. Poster Presentation at ASCO 2003; Martino et al. H不良反應matologica 2002; Chanan-Khan et al. Blood 2001; Keilholz et al. Onkologie 2000 *Bleomycin was included in regimen; 3 患者 received 美羅華 脂質體多柔比星聯合方案用于淋巴瘤XBCA0193-08325-3作者分期N疾病方案平均年齡反應率OS, EFS, TTP

19、Giordano1retro34彌漫大B-細胞 NHLR-CCOP74.5ORR 76%(CR 71%; VGPR 5%)3 年: 83.7% OS56% EFSRodriguez2 II 30彌漫大B-細胞 NHLDRCOP75ORR 100%CR 93% PR 7%未報道Pro3II32新診斷的TCLHCVID 脂質體多柔比星交替使用MTX/ARA-C54ORR 87%(CR 59%, PR 28%)中位TTP 188 天Czuczman4I/II36/42復發(fā)/難治BCL脂質體多柔比星/美羅華63ORR 64%(CR 44.4%, PR 19.4%)中位TTP 10.4 月1Giorda

20、no G, et al. Blood 2007. 110(11):188b, Abstract 4469.2Rodriguez MA, et al. Blood 2007; 110 (11):187b , Abstract 4468.沒有進行統(tǒng)計學上的對比。這些研究均為獨立進行的研究。3Pro B, et al. Blood. 2007;110(11):1013a. Abstract 3456. (ASH Poster 2007).4Czuczman MS et al. Blood 2007. 110(11):411a-412a, Abstract 1369. (ASH Poster 2007

21、)脂質體多柔比星聯合方案用于淋巴瘤XBCA0193-08325-44Giordano1N = 34Rodriguez2N= 34Pro3N= 32Czuczman4N = 361-2 級3 級4 級總體血小板減少癥-31 2中性粒細胞減少癥17172412貧血-23-中性粒細胞性發(fā)熱-7-發(fā)熱 (非中性粒細胞性)-6-皮膚毒性-3- 3心臟毒性2*1 名患者LVEF降低- 0房前心律不齊(可逆轉)-8-低血壓(可逆轉)-1-胸痛(可逆轉)-1-感染3-手足綜合癥-3-疲勞-4-DVT -2-神經病變-2-黏膜炎1-1Giordano G, et al. Blood 2007. 110(11):

22、188b, Abstract 4469. 2Rodriguez MA, et al. Blood 2007; 110 (11):187b , Abstract 4468. 3Pro B, et al. Poster Presentation at ASH 2007 (Abstract 3456). 4Czuczman MS et al. Poster Presentation at ASH 2007 (Abstract 1369). *2 患者之前存在心臟病Bartlett - 研究設計Data Bartlett et al. Ann Oncol 2007;18(6):1071-9.脂質體多柔

23、比星10 mg/m2 20 mg/m2 (D) 第1和第8天Q3W長春瑞濱 15 mg/m2 20 mg/m2 (V) 第1和第8天Q3W吉西他濱 800 mg/m2 1000 mg/m2 (G) 第1和第8天Q3W復發(fā)或難治的Hodgkins 疾病 (所有患者具有可測量的疾病)N = 91之前未進行過造血干細胞移植( n = 51)之前進行過造血干細胞移植(n = 40)患者按照之前進行過或未進行過造血干細胞移植進行分層，并分別進行評價2 - 6 療程 *最大耐受劑量, 反應率, 安全性主要研究終點:I -II期, 開放性標記的, 復發(fā)HD的合作組研究*有反應的患者允許在 2 療程以后停藥以

24、進行造血干細胞移植XBCA0147-07348-25之前未接受造血干細胞移植之前接受過造血干細胞移植n = 51n = 40脂質體多柔比星15 mg/m2 第1和第8天Q3W 10 mg/m2 第1和第8天Q3W吉西他濱1000 mg/m2 第1和第8天Q3W800 mg/m2 第1和第8天Q3W長春瑞濱20 mg/m2 第1和第8天Q3W15 mg/m2 第1和第8天Q3WBartlett et al. Ann Oncol 2007;18(6):1071-9. 劑量限制毒性: 黏膜炎 (未接受過移植的), 發(fā)熱性中性粒細胞減少癥(移植之后的)Bartlett研究使用劑量XBCA0193-08

25、325-6XBCA0147-07348-25ORR (%)CI 95%之前未接受造血干細胞移植 n = 516144.5 - 75.8之前接受過造血干細胞移植 n = 407557.8 - 87.9Bartlett et al. Ann Oncol 2007;18(6):1071-9. 不管之前接受過多少次治療，受試者都獲得了對治療的反應關鍵詞: ORR: 總體反應率Bartlett研究有效性XBCA0147-07348-25 3/4 級(%) 3/4 級(%)之前未接受造血干細胞移植 之前接受過造血干細胞移植白細胞減少癥3316中性粒細胞減少癥6351發(fā)熱性中性粒細胞減少癥711血小板減少癥

26、1443感染55口腔炎230Bartlett et al. Ann Oncol 2007;18(6):1071-9. Bartlett研究安全性性與毒性較大的移植前進行的挽救治療相比，反應率是相當的對于之前移植失敗的患者，較高的反應率確定了GVD方案對之前接受過高強度治療的患者的療效對于復發(fā)性Hodgkins 淋巴瘤，GVD 是一種有效且耐受良好的移植前挽救治療方案。Bartlett et al. Ann Oncol. 2007;18(6):1071-9.Bartlett研究結論NCCN指南對脂質體阿霉素的治療推薦四.建議的脂質體阿霉素的臨床應用適用人群：化療含傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物的方案，可 用多柔

27、比星脂質體替代傳統(tǒng)阿霉素體力狀態(tài)評分較差患者；器官功能低下，左心室功能不全或具有心臟毒性風險高危因素并應用傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物的患者；紐約心臟協會（NYHA）評分認定II級以下應用傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物心臟病患者；年齡60歲的老年患者；需要注意蒽環(huán)遠期毒性反應、需要保護心臟功能的兒童青少年患者；心臟毒性高危因素Am J Car diol 2013;112:1980 1984 The cumulative anthracycline dose Chest radio therapy African- American ethnicity Very young or very old age Diabetes Hypertens