作用于過氧化物酶體增殖因子活化受體的藥物設(shè)計(jì)學(xué)案

1、作用于過氧化物酶體增殖因子活化受體的藥物設(shè)計(jì)學(xué)案內(nèi) 容PPAR 激動劑PPAR 激動劑PPAR 部分激動劑PPAR 拮抗劑PPAR / 雙重激動劑PPAR 激動劑PPAR / 三重激動劑2一、簡介型糖尿病，又稱為非胰島素依賴型糖尿病（non-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM），占糖尿病患者的90%以上?，F(xiàn)在，已有一億兩千萬人口患有糖尿病。據(jù)估計(jì)，到2020年，這一數(shù)字將達(dá)到二億。 治療型糖尿病的基本方法是控制血糖水平。但是，降糖治療會導(dǎo)致心血管并發(fā)癥如視網(wǎng)膜病的發(fā)生。這說明，研制開發(fā)新型高效低毒的糖尿病藥物已經(jīng)迫在眉睫。在研發(fā)降糖新藥的各種方法

2、中，引人矚目的一個(gè)方法是研發(fā)過氧化物酶體增殖因子活化受體（peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs）的激動劑。3過氧化物酶體增殖因子活化受體（PPARs）是由Issemann和Green在1990年發(fā)現(xiàn)的。過氧化物酶體增殖因子活化受體（PPARs）屬于核受體超家族的成員，也是一類由配體激活的轉(zhuǎn)錄因子。該受體發(fā)現(xiàn)以后的短短幾年間，科學(xué)家識別了該受體的三個(gè)亞型，分別為PPAR (NR1C1), PPAR (NR1C2) (also known as PPAR , NUCI, FAAR) 和PPAR (NR1C3). 4PPAR 存在于肝臟和

3、骨骼肌組織中。在這些組織中，PPAR 調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，如脂肪的代謝和平衡。PPAR 廣泛存在于各種組織中，但是其功能尚未明確。PPAR 主要存在于脂肪組織。體外實(shí)驗(yàn)表明，PPAR 在脂肪細(xì)胞分化過程中起著重要作用。這說明，PPAR 是脂肪儲存利用方面的一個(gè)重要成分。5PPAR當(dāng)被特定的小分子（如類固醇、類維生素A、脂肪酸等）激活以后，PPAR與類維生素A受體形成二聚物。該二聚物與某些基因上游的特異的一段DNA，亦稱為過氧化物酶體增殖因子反應(yīng)元件（peroxisome proliferator responsive element，PPRE，位于靶基因的調(diào)節(jié)區(qū)）結(jié)合，然后刺激了關(guān)于脂代謝和脂平衡

4、的基因轉(zhuǎn)錄。PPREs的作用是編碼蛋白質(zhì)，包括脂質(zhì)和脂蛋白代謝。PPAR與類維生素A受體二聚物的激活與控制脂質(zhì)，糖類和能量平衡的基因密切相關(guān)。所以，PPARs不適當(dāng)?shù)募せ罨蛘呤Щ顣?dǎo)致疾病的發(fā)生，如型糖尿病、心血管病，等。6近十年來，PPARs介導(dǎo)各種代謝過程的能力已經(jīng)使其成為藥理學(xué)和遺傳學(xué)研究的焦點(diǎn)?，F(xiàn)在的藥學(xué)研究目標(biāo)是尋找PPAR的配體，以期發(fā)現(xiàn)新型高效低毒的抗糖尿病藥物?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的配體包括：PPAR 激動劑（抗動脈粥樣硬化，抗脂異常）；PPAR 激動劑（用于治療型糖尿?。?；PPAR 部分激動劑（抗糖尿病活性，副作用?。?；PPAR 拮抗劑（是研究PPAR 信號通路的工具）；PPAR / 雙

5、重激動劑（能協(xié)同的改善糖脂代謝）；PPAR 激動劑（可能對脂循環(huán)有作用）；PPAR / 三重激動劑（有抗糖尿病活性）。7二、PPAR 激動劑天然PPAR 激動劑 蝶芪（音齊）（Pterostilbene (1)）是PPAR 的激動劑。82. 合成的 PPAR 激動劑2.1 苯氧基烷酸類（貝特類，F(xiàn)ibrates）及其類似物 近年來，貝特類藥物，如氯貝丁酯(clofibrate，2)、非諾貝特(fenofibrate，3)、苯扎貝特(bezafibrate，4)(Fig. 1)是臨床上廣泛應(yīng)用的影響膽固醇和甘油三酯代謝的藥物。 Fig. 1. 貝特類藥物 92. 合成的 PPAR 激動劑102.

6、 合成的 PPAR 激動劑雖然貝特類藥物是PPAR配體，但是其親和力很弱（需要微摩爾濃度才能激活PPAR ），PPAR亞型選擇性很差。因此，需要大劑量使用(about 300-1200 mg/day)，才能起效。因此，需要研發(fā)更有效的具有亞型選擇性的PPAR 激動劑。112. 合成的 PPAR 激動劑據(jù)報(bào)道，具有手性中心的貝特類藥物(5, Fig. 2)的立體化學(xué)性質(zhì)影響其藥理活性?？茖W(xué)家合成了一些具有手性中心的無環(huán)貝特類似物(5, Fig. 2)和成環(huán)貝特類似物(6-8, Fig. 2)?；钚詼y試表明，成環(huán)后，化合物剛性增加，表現(xiàn)出抑制脂肪分解的活性。Fig. 2. 無環(huán)貝特類似物(5)和成

7、環(huán)貝特類似物(6-8)122. 合成的 PPAR 激動劑GlaxoSmithKline(葛蘭素史克)公司發(fā)現(xiàn)了一個(gè)PPAR 激動劑GW9578 (9)，也是苯氧基烷酸類似物。 132. 合成的 PPAR 激動劑Merck公司用1,3-二氧亞丙基linker鏈接酸性頭部和親脂性尾部，發(fā)現(xiàn)了2,3-二氫苯并呋喃-2-羧酸類化合物10，這是高效且具有亞型選擇性的PPAR 激動劑. 其EC50 1000倍。據(jù)推測，這類化合物的高選擇性是由于2,3-二氫苯并呋喃環(huán)引起的構(gòu)象限制產(chǎn)生的。142. 合成的 PPAR 激動劑Eli Lilly(禮來)公司和Ligand公司發(fā)現(xiàn)了具有2,4-二氫-3H-1,2,

8、4-三唑-3-酮(三唑酮)母核的PPAR 激動劑。其中活性最好的一個(gè)化合物是LY518674 (11)，其對PPAR 的EC50 = 42 nM，且具有高度的亞型選擇性。LY518674已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)研究。152. 合成的 PPAR 激動劑Meyer等人發(fā)現(xiàn)了K-111(12, BM 17.0744，-取代的烷基羧酸)是PPAR激動劑，且沒有PPAR 和PPAR 激動活性。162. 合成的 PPAR 激動劑 2.2 -取代的苯丙酸衍生物日本Kyorin公司選擇了KRP-297 (13，PPAR /雙重激動劑，對/活性相當(dāng))作為先導(dǎo)化合物，開發(fā)選擇性的PPAR激動劑。該公司科學(xué)家預(yù)測，將噻唑烷

9、二酮(thiazolidine-2,4-dione，TZD)母核替換成其他的酸性官能團(tuán)，如貝特類藥物中的羧基，可能會減少PPAR 的親和力，有利于PPAR 的選擇性(Fig. 3)。根據(jù)這一思想，他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)PPAR 激動劑(S)-10 (14, KCL1998001079, -烷基苯丙酸衍生物)。該化合物對PPAR 有選擇性。Fig. 3. (S)-10的發(fā)現(xiàn).172. 合成的 PPAR 激動劑Fig. 4. (S)-10的構(gòu)效關(guān)系.182. 合成的 PPAR 激動劑2.3 惡唑基-絲氨酸類化合物 大多數(shù)合成PPAR , 和激動劑具有以下結(jié)構(gòu)特征：極性頭部 “A” 通過短鏈“B”和芳環(huán)“C

10、”相連，芳環(huán)“C”又通過鏈“D”與疏水環(huán)“E”相連。短鏈“B”和鏈“D”有可以含有取代基F和G (Fig. 5)。Fig. 5. 合成PPAR , , 和 激動劑的結(jié)構(gòu)特征.192. 合成的 PPAR 激動劑在此結(jié)構(gòu)特征基礎(chǔ)上，Wei等人設(shè)計(jì)合成了一系列惡唑基-絲氨酸類PPAR激動劑，其中，15 是活性最好的一個(gè)，對PPAR 的 EC50 = 0.67 uM。20三、PPAR 激動劑 天然 PPAR 激動劑Palmer和Wolf發(fā)現(xiàn)了cis-parinaric acid (16, CPA, Fig. 6)（杷荏酸，十八烷四烯酸）是PPAR 激動劑，其Kd值是669 nM。這是脂肪酸激動PPAR

11、 的第一次報(bào)道。無環(huán)呋喃二萜化合物saurufuran A (17, Fig. 6) 是從Saururus chinensis（三白草）的根中得到的，是 PPAR 激動劑，EC50 = 16.7 uM。15-deoxy-12,14 前列腺素J2 (15-d-PGJ2, 18, Fig. 6)是 J-系列環(huán)戊烯酮前列腺素的代謝產(chǎn)物，是迄今最有效的天然PPAR 激動劑，其EC50 = 1-2 uM。Fig. 6. 天然PPAR 激動劑.212. 合成 PPAR 激動劑2.1 噻唑烷二酮類(Thiazolidinediones，TZDs)上世紀(jì)九十年代末，美國食品藥品管理局(Food and Dru

12、g Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)噻唑烷二酮類(“glitazones” or thiazolidinediones)藥物上市，用于治療型糖尿病。這類藥物具有共同的結(jié)構(gòu)特征：噻唑烷二酮母核(TZD)。222. 合成 PPAR 激動劑1997年，第一個(gè)噻唑烷二酮類藥物曲格列酮（troglitazone）上市。之后因陸續(xù)出現(xiàn)肝損害報(bào)告而撤出。1999年，羅格列酮rosiglitazone和吡格列酮pioglitazone上市，成為此類目前應(yīng)用的主要品種。Fig. 7. 噻唑烷二酮類藥物232. 合成 PPAR 激動劑同時(shí)，在九十年代中期，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)噻唑烷二酮類藥物的靶點(diǎn)是PPAR 。噻

13、唑烷二酮類藥物通過激動PPAR ，增加脂肪細(xì)胞、肝細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞對胰島素的敏感性，促進(jìn)胰島素靶細(xì)胞對血糖的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)和氧化利用；同時(shí)降低血糖及游離脂肪酸的水平。242. 合成 PPAR 激動劑Fig. 8. 噻唑烷二酮類PPAR激動劑的藥效團(tuán)結(jié)構(gòu).Kurogi研究了噻唑烷二酮類藥物的可能藥效團(tuán)結(jié)構(gòu)。他將羅格列酮rosiglitazone和吡格列酮pioglitazone的結(jié)構(gòu)分成連接區(qū)和效應(yīng)區(qū)。連接區(qū)是噻唑烷二酮母核，效應(yīng)區(qū)是決定生物活性的區(qū)域。在連接區(qū)和效應(yīng)區(qū)之間有一個(gè)linker（Fig. 8）。252. 合成 PPAR 激動劑2.2 L-酪氨酸類化合物 22是PPAR 的激動劑，其EC

14、50在微摩爾數(shù)量級。以22為先導(dǎo)化合物，Glaxo Wellcome(葛蘭素威康)公司發(fā)現(xiàn)了PPAR 激動劑 23 (Fig. 9)。Fig. 9. 法格列酮farglitazar及其衍生物的發(fā)現(xiàn).262. 合成 PPAR 激動劑對化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化發(fā)現(xiàn)23結(jié)構(gòu)中烯胺酮基團(tuán)被2-氨基二苯酮基團(tuán)替換得到24，活性更好(Fig. 9)。將24的芐基用4-乙基-5-甲基-2-苯基唑代替，得到高效選擇性的PPAR 激動劑25 (法格列酮，farglitazar) (Fig. 9)。Fig. 9. 法格列酮farglitazar及其衍生物的發(fā)現(xiàn).272. 合成 PPAR 激動劑Glaxo Wellcome

15、（葛蘭素威康）公司又進(jìn)一步研究了芳烷基醚基團(tuán)的構(gòu)效關(guān)系。將苯基惡唑基團(tuán)中的苯基用極性基團(tuán)代替，如吡啶基，得到26 (PPAR pKi = 8.85, PPAR pEC50 = 8.74)。將苯基惡唑基團(tuán)中的苯基用極性基團(tuán)代替，如4-甲基哌嗪基，得到27 (PPAR pKi = 8.66, PPAR pEC50 = 8.89)。這兩個(gè)化合物是選擇性的PPAR 激動劑，與法格列酮farglitazar相比，水溶性增加(Fig. 9)。Fig. 9. 法格列酮farglitazar及其衍生物的發(fā)現(xiàn).282. 合成 PPAR 激動劑與噻唑烷二酮類藥物相比，法格列酮farglitazar對PPAR 的p

16、Ki = 8.94，pEC50 = 9.47，親和力和活性都有了較大提高。噻唑烷二酮類藥物與法格列酮親和力和活性的差別可以通過Fig. 10 得到解釋。法格列酮farglitazar現(xiàn)已進(jìn)入期臨床實(shí)驗(yàn)。292. 合成 PPAR 激動劑Fig. 10. PPAR 活性位點(diǎn)的氨基酸。催化區(qū)由SER289, HIS323, TYR473 and HIS449組成（藍(lán)色）。法格列酮farglitazar是PPAR 激動劑。在PPAR 活性位點(diǎn)左側(cè)底部，有一個(gè)口袋。法格列酮farglitazar的2-氨基二苯酮基團(tuán)能夠伸入這個(gè)口袋。這種伸入導(dǎo)致了法格列酮farglitazar和PPAR 更有效的結(jié)合（主

17、要是通過疏水作用）。但是，噻唑烷二酮類藥物沒有能夠伸入口袋的基團(tuán)。此外，-苯丙酸基團(tuán)可以看作是芐基噻唑烷二酮的電子等排體。302. 合成 PPAR 激動劑 2.3 苯并惡嗪酮衍生物 Rybczynski等人發(fā)現(xiàn)了苯并惡嗪酮類化合物是PPAR 激動劑。這類化合物不含噻唑烷二酮母核。他們還研究了構(gòu)效關(guān)系。苯并惡嗪酮的苯環(huán)上有取代基時(shí)，不利于活性。苯并惡嗪酮氮原子上連接脂肪側(cè)鏈時(shí)，活性最好，最佳側(cè)鏈長度是5-8個(gè)原子?；衔锏牧Ⅲw化學(xué)也對活性至關(guān)重要。R構(gòu)型化合物活性最好。28 和29是活性最好的兩個(gè)化合物，其PPAR EC50分別是110 nM 和274 nM。312. 合成 PPAR 激動劑2.

18、4 二芳基醚羧酸衍生物 LY293111 (30)是一個(gè)二芳基醚羧酸衍生物，也是一個(gè)PPAR 激動劑，已經(jīng)進(jìn)入期臨床實(shí)驗(yàn)。322. 合成 PPAR 激動劑2.5 吲哚類化合物 Mahindroo等人合成了一系列吲哚類PPAR 激動劑，并研究了構(gòu)效關(guān)系。正丙基或正丁基是最佳的linker連接；5-取代的吲哚、羧酸頭是最佳的PPAR 結(jié)合基團(tuán)；苯基惡唑尾是最佳的效應(yīng)基團(tuán)。吲哚基團(tuán)可與PPAR 活性位點(diǎn)疏水結(jié)合，是重要的結(jié)合基團(tuán)。通過體外實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了先導(dǎo)化合物BPR1H036 (31)。 33四、PPAR 部分激動劑 最近臨床前研究表明，血管緊張素受體拮抗劑泰米沙坦telmisartan (32)是

19、選擇性的PPAR 部分激動劑。 34五、PPAR 拮抗劑上述PPAR 配體都是其激動劑。發(fā)現(xiàn)PPAR 拮抗劑能夠提供研究PPAR 信號通路的工具，有重大意義。在高通量篩選尋找PPAR 配體過程中，GlaxoSmithKline（葛蘭素史克）公司發(fā)現(xiàn)了GW9662 (33)是PPAR 拮抗劑，其對PPAR 拮抗活性IC50達(dá)到納摩爾數(shù)量級，且對PPAR 有選擇性拮抗作用。35六、PPAR / 雙重激動劑天然PPAR / 雙重激動劑8-(S)-HETE (34)是花生四烯酸代謝產(chǎn)物，是PPAR 強(qiáng)激動劑(EC50 = 100 nM)，對PPAR 也有部分激動活性。因此，Caijo等人選擇8-(S)

20、-HETE作為先導(dǎo)化合物，設(shè)計(jì)其類似物(Fig. 11)。Fig. 11. 8-(S)-HETE及其喹啉類衍生物.36部分類似物表現(xiàn)出PPAR /雙重激動活性。其中活性最好的一個(gè)化合物是喹啉類化合物35。其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是在56位有一個(gè)炔鍵。該化合物對PPAR 的EC50是114 nM，對PPAR 的EC50是617 nM。 Fig. 11. 8-(S)-HETE及其喹啉類衍生物.372. 合成PPAR / 雙重激動劑2.1 -取代苯丙酸衍生物替賽格列他Tesaglitazar (36, AZ242)是苯丙酸衍生物，是PPAR / 雙重激動劑。382. 合成PPAR / 雙重激動劑具有PPAR /

21、雙重激動活性的該類化合物還有SB 213068 (37)。Lohray等人用不同的三環(huán)系統(tǒng)取代SB 213068 (37)的甲氨基苯并惡唑基團(tuán)，發(fā)現(xiàn)了羅格里扎ragaglitazar (38, (-)DRF 2725), 是含有吩嗪結(jié)構(gòu)的苯丙酸類化合物(Fig. 12-1)。羅格里扎ragaglitazar是PPAR / 雙重激動劑，其EC50分別是0.98 和 0.092 uM。Fig. 12-1. 羅格里扎ragaglitazar的發(fā)現(xiàn). 392. 合成PPAR / 雙重激動劑Novo Nordisk（諾和諾德）公司用咔唑三環(huán)系統(tǒng)替代羅格里扎ragaglitazar的吩嗪三環(huán)系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)了3

22、q (39)，是PPAR / 雙重激動劑，PPAR (EC50 = 0.36 uM)，PPAR (EC50 = 0.17 uM) (Fig. 12-2) 。 Fig. 12-2. 3q的發(fā)現(xiàn). 402. 合成PPAR / 雙重激動劑此外，Eli Lilly（禮來）公司和Ligand公司發(fā)現(xiàn)LY510929 (40) 是PPAR / 雙重激動劑，其EC50分別是9和4 nM。 412. 合成PPAR / 雙重激動劑Eli Lilly（禮來）公司研究了含有苯氧基苯醚結(jié)構(gòu)的2-烷氧基苯丙酸類化合物構(gòu)效關(guān)系，發(fā)現(xiàn)了改變苯氧基的取代位置會調(diào)節(jié)PPAR各亞型的活性，調(diào)節(jié)PPAR各亞型的選擇性。LY5198

23、18 (41) 是一個(gè)PPAR 高效激動劑，也是一個(gè)PPAR 弱激動劑。422. 合成PPAR / 雙重激動劑基于已知的-烷氧基苯丙酸和-氨基苯丙酸類PPAR激動劑的結(jié)構(gòu)，Bristol-Myers Squibb（百時(shí)美施貴寶）公司通過電子等排策略設(shè)計(jì)了一個(gè)芐基甘氨酸類化合物42。通過這種改變，可以除去一個(gè)手性中心，簡化合成，更易于衍生化。通過將42的N-芐基用其他基團(tuán)替換，發(fā)現(xiàn)了莫格他唑muraglitazar (43, BMS-298585)，這是一個(gè)PPAR / 雙重激動劑(Fig. 13)，其EC50分別是PPAR (EC50 = 320 nM)；PPAR (EC50 = 110 nM

24、)。Fig. 13. 莫格他唑muraglitazar的發(fā)現(xiàn)432. 合成PPAR / 雙重激動劑2.2 苯氧基烷酸類（Fibrates）類似物 Eli Lilly（禮來）公司和Ligand公司將已知PPAR 和PPAR 選擇性激動劑的藥效團(tuán)整合到一個(gè)分子中，設(shè)計(jì)合成了丙酸衍生物44。44具有PPAR / 雙重激動活性。 442. 合成PPAR / 雙重激動劑噻唑烷二酮類藥物在其母核5位有一個(gè)手性中心，并且僅僅(S)-對映體有選擇性PPAR 活性。2-苯氧基異丁酸是苯氧基烷酸類藥物的共有結(jié)構(gòu)，具有弱的PPAR 激動活性。將苯氧基烷酸結(jié)構(gòu)環(huán)合，將噻唑烷二酮看作是羧酸基團(tuán)的結(jié)構(gòu)類似物，Merck公

25、司設(shè)計(jì)合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的(2R)-色烷-2-羧酸類PPAR激動劑(Fig. 14)。Fig. 14. 苯氧基烷酸環(huán)合策略.452. 合成PPAR / 雙重激動劑他們成功的將PPAR 和PPAR 活性整合到一個(gè)分子中。通過PPAR /雙重激動活性的構(gòu)效關(guān)系研究，他們發(fā)現(xiàn)了PPAR /雙重激動劑45。462. 合成PPAR / 雙重激動劑Merck公司發(fā)現(xiàn)了O-芳基扁桃酸類PPAR激動劑 46 (Fig. 15)，其對PPAR 激動活性是微摩爾數(shù)量級，而對PPAR 激動活性是納莫爾數(shù)量級（Ki 63 nM）。46在50 mM時(shí)仍對PPAR 無活性，說明對PPAR 和PPAR 有高度選擇性。在此

26、基礎(chǔ)上，他們又合成了46的類似物47 (Fig. 15)。Fig. 15. 48的發(fā)現(xiàn).472. 合成PPAR / 雙重激動劑他們又將苯氧基烷酸類藥物中的異丁酸基團(tuán)和47的親脂基團(tuán)芳氧基整合到一個(gè)分子中，設(shè)計(jì)了2-芳氧基-2-甲基-丙酸類化合物48 (Fig. 15)。48是PPAR /雙重激動劑，對激動活性強(qiáng)，對激動活性弱。Fig. 15. 48的發(fā)現(xiàn).482. 合成PPAR / 雙重激動劑通過對-氧取代苯丙酸的結(jié)構(gòu)簡化，Pinelli等人設(shè)計(jì)合成了(S)-7 (49)，是一個(gè)PPAR /雙重激動劑。構(gòu)效關(guān)系研究表明，其結(jié)構(gòu)中的立體化學(xué)對活性至關(guān)重要。 492. 合成PPAR / 雙重激動劑

27、2.3 噻唑烷二酮類（TZDs） 日本Kyorin公司的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了PPAR /雙重激動劑KRP-297 (13)，這是一個(gè)亞微摩爾數(shù)量級的PPAR /雙重激動劑，其:活性比約為2。502. 合成PPAR / 雙重激動劑Merck公司發(fā)現(xiàn)了一系列5-芳基噻唑烷二酮類PPAR /雙重激動劑。這些化合物的噻唑烷二酮母核與苯環(huán)直接相連?；衔?0是一個(gè)PPAR 選擇性激動劑，它的噻唑烷二酮母核位于苯環(huán)的對位。當(dāng)噻唑烷二酮母核位于苯環(huán)的間位時(shí)(51)，表現(xiàn)出PPAR /雙重激動活性(Fig. 16). Fig. 16. 5-芳基噻唑烷二酮類PPAR /雙重激動劑的結(jié)構(gòu)改造和構(gòu)效關(guān)系研究512. 合成P

28、PAR / 雙重激動劑構(gòu)效關(guān)系研究表明：3-碳亞甲基鏈?zhǔn)潜仨毜?，正丙基取代在苯環(huán)C-2位活性最佳。因此他們在保留這些活性基團(tuán)的基礎(chǔ)上，根據(jù)生物電子等排原理，將噻唑烷二酮母核TZD替換成惡唑烷二酮母核OZD，設(shè)計(jì)合成了52（X = O）(Fig. 16)。 Fig. 16. 5-芳基噻唑烷二酮類PPAR /雙重激動劑的結(jié)構(gòu)改造和構(gòu)效關(guān)系研究522. 合成PPAR / 雙重激動劑進(jìn)一步的構(gòu)效關(guān)系研究表明，苯環(huán)C-4位是重要的結(jié)構(gòu)改造位點(diǎn)。通過改造，發(fā)現(xiàn)了口服有效的PPAR /雙重激動劑53 (Fig. 16)。Fig. 16. 5-芳基噻唑烷二酮類PPAR /雙重激動劑的結(jié)構(gòu)改造和構(gòu)效關(guān)系研究53七、PPAR 激動劑與