透皮吸收促進(jìn)劑應(yīng)具備的條件課件

1、 第十六章 透皮吸收制劑第一節(jié) 概述透皮吸收制劑(TDDS):又稱透皮給藥系統(tǒng)或透皮治療制劑。系指經(jīng)皮膚敷貼方式用藥，藥物透過皮膚由毛細(xì)血管吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)并達(dá)到有效血藥濃度，實現(xiàn)疾病治療或預(yù)防的一類制劑。優(yōu)點不經(jīng)過肝的首過效應(yīng)和胃腸道的破壞血藥濃度時間圖象合理化提供可預(yù)定的和較長的作用時間避免了多劑量給藥,增加順應(yīng)性釋放藥物的可撤性,允許隨時移去藥源降低病人個體之間和個體內(nèi)的差異可以自己用藥局限性有三個方面的限制:皮膚的屏障作用,刺激性,臨床需要,劑量的局限性,不超過5mg為宜另一方面的限制:賦形劑和用于增加透皮吸收的增滲劑的皮膚刺激作用或接觸性皮炎由于對細(xì)胞膜,細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核的毒性損傷

2、而引起的,涉及到人的免疫活性.第二節(jié) 人的皮膚與藥物吸收皮膚是一個組成復(fù)雜,多功能的器官.它與環(huán)境相互作用并適應(yīng)環(huán)境.它是一個化學(xué)屏障,物理屏障,是溫度調(diào)節(jié)的部位和末端的感覺器官,主要功能是對環(huán)境刺激的反應(yīng)和適應(yīng).它的結(jié)構(gòu)如圖所示:藥物的透皮吸收過程與途徑藥物的透皮吸收過程：包括釋放、穿透及吸收進(jìn)入血液循環(huán)藥物透皮吸收的途徑表皮途徑：藥物透過完整表皮進(jìn)入真皮和皮下脂肪組織皮膚附屬器途徑影響皮膚吸收的各種因素影響皮膚吸收的病理因素（1）皮膚損傷（2）炎癥（3）皮膚水合程度破壞了皮膚結(jié)構(gòu)，不同程度地?fù)p傷了角質(zhì)層的屏障作用，致使吸收的途徑敞開，對藥物的吸收增加。 皮膚發(fā)生炎癥時血流加快，使表皮與深層

3、組織間的藥物濃度差距加大，促使藥物更易透入 當(dāng)含水量增加時，角質(zhì)層膜孔直徑增大，組織緊密性降低，形成孔隙，使藥物的滲透吸收增加。 影響皮膚吸收的物理因素（1）濕度：（2）皮膚滲透促進(jìn)劑（透皮促進(jìn)劑）：透皮促進(jìn)劑作用于皮膚上時，可改變皮膚滲透率，提高藥物的溶解和擴(kuò)散程度，導(dǎo)致藥物的通透性增加。在外用藥劑中加入前者可明顯增加藥物的釋放、滲透和吸收。迄今已發(fā)現(xiàn)的透皮促進(jìn)劑按化學(xué)性質(zhì)可分為非極性、極性、表面活性三大類。影響皮膚吸收的藥劑因素（1）藥物濃度（2）藥物劑型：（3）藥物性質(zhì)：另外水溶性藥物則在o/w型乳劑中易透皮吸收；而油溶性藥物則在w/o型乳劑中易于經(jīng)過皮膚吸收。一般脂溶性藥物較水溶性藥物

4、易于穿透皮膚，另外，藥物的顆粒大小也影響吸收，顆粒越小透過皮膚間隙的可能性越大一般規(guī)律為藥物濃度越高，經(jīng)過皮膚吸收愈多 透皮吸收制劑的類型 常用的透皮吸收促進(jìn)劑 透皮吸收制劑的制備 第三節(jié) 透皮吸收制劑 透皮吸收制劑的分類 一 透皮吸收制劑的類型分類膜控釋型骨架擴(kuò)散型復(fù)合膜型充填封閉型聚合物骨架型膠粘劑骨架型 透皮吸收制劑的組成藥物貯庫黏附層背襯層防黏層控釋膜膜控釋型TTS組成示意圖 膜控釋型制劑的組成背襯層藥物貯庫控釋膜黏附層防黏層釋藥速率一般符合零級動力學(xué)過程。 影響釋藥速度的因素主要有： 聚合物膜的結(jié)構(gòu)、孔徑、膜厚等 骨架擴(kuò)散型 藥物由骨架中釋放，釋藥行為與骨架型緩釋、控釋片劑相似 粘膠

5、分散型藥物經(jīng)控釋粘膠層進(jìn)行擴(kuò)散，為維持恒定的藥物釋放速度，可通過制備適宜濃度梯度的多層藥庫層，以補(bǔ)償因控釋層厚度的變化而引起釋藥速度的降低。 微貯庫型 微貯庫型TDDS兼具膜控制型和骨架型的特點。藥物分散于水溶性聚合物中，將此混懸液均勻分散在疏水性聚合物中形成微小的球狀儲庫 是指那些能夠降低藥物通過皮膚的阻力，加速藥物穿透皮膚的物質(zhì)。 透皮吸收促進(jìn)劑應(yīng)具備的條件 常用的透皮吸收促進(jìn)劑二 常用的透皮吸收促進(jìn)劑 對皮膚及機(jī)體無損害或刺激、無藥理活性、無過敏反應(yīng) 應(yīng)用后起效快，去除后皮膚能恢復(fù)正常的屏障功能 不引起體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)和水分通過皮膚損失 理化性質(zhì)穩(wěn)定、與藥物及材料有良好的相容性、無反應(yīng)性 無

6、色、無臭透皮吸收促進(jìn)劑應(yīng)具備的條件 常用的透皮吸收促進(jìn)劑主要有： 表面活性劑 有機(jī)溶劑類 月桂氮 酮及其同系物 有機(jī)酸、脂肪醇 角質(zhì)保濕與軟化劑 萜烯類艸卓常用的透皮吸收促進(jìn)劑透皮吸收制劑的制備工藝流程 復(fù)合膜型透皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程 藥物貯庫背襯膜壓敏膠涂布貯庫層貯庫層干燥膠黏層藥物涂布膠黏層膠黏層干燥控釋膜疊合切割成品保護(hù)膜復(fù)合膜型透皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程壓敏膠三 透皮吸收制劑的制備 充填封閉型透皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程混合藥物混懸液成品藥物混懸介質(zhì)定量注射泵成型機(jī)械包裝機(jī)械保護(hù)膜背襯膜控釋膜壓敏膠封閉型透皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程 聚合物骨架型透皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程藥物含藥膠背襯

7、膜成品保護(hù)膜凝膠包裝機(jī)械親水膠、水、丙二醇等（加熱）澆鑄冷卻圓片切割聚合物骨架型透皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程 膠黏劑骨架型透皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程藥物含藥膠液背襯膜成品保護(hù)膜疊合壓敏膠液切割脫氣涂膜干燥包裝膠黏劑骨架型透皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程經(jīng)皮吸收制劑常用的賦形劑包括：高分子材料、壓敏膠、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑、背襯材料保護(hù)膜 第四節(jié) 透皮給藥系統(tǒng)的賦形劑高分子材料在經(jīng)皮吸收制劑中，高分子材料主要是用作控釋膜和骨架的聚合物。1、乙烯-醋酸乙烯聚合物2、聚氯乙烯3、聚丙烯聚乙烯聚對苯二甲酸乙二酯二、壓敏膠壓敏膠是是一類受輕微壓力就能夠與皮膚緊密貼合、容易剝離的粘膠材料。 其作用是：保證釋藥面與皮膚緊

8、密接觸作為藥物的貯庫 控制藥物的釋放材料 答： 壓敏膠是指那些在輕微壓力下即可實現(xiàn)黏貼同時又容易剝離的一類膠黏材料，起著保證釋藥面與皮膚緊密接觸以及藥庫、控釋等作用。 常涂布于背襯材料、控釋膜、藥物貯庫層上，用于制劑內(nèi)部各層或與皮膚的黏貼?！菊n堂活動】 透皮吸收制劑制備中，壓敏膠層可涂布在哪幾層？1、背襯材料背襯材料有聚氯乙烯、聚乙烯和鋁箔等，用它們制成多層復(fù)合鋁箔（雙層或三層）。 背襯材料應(yīng)有一定強(qiáng)度，能支撐給藥系統(tǒng)（藥庫、壓敏膠等薄膜），并有一定的柔軟性和強(qiáng)度，對藥物不滲漏，不與藥物起化學(xué)反應(yīng)，耐水、耐有機(jī)溶劑。優(yōu)良的背襯材料還應(yīng)有舒適感，透氣性和封閉性。2、保護(hù)膜 保護(hù)膜，也稱為防粘材料

9、是一類能夠降低壓敏膠表面能的塑料薄膜，避免壓敏膠的粘附。常用的材料有聚氯乙烯、聚苯乙烯和聚丙烯等。第五節(jié) 透皮制劑的研究及質(zhì)量控制一、透皮制劑的研究1、滲透擴(kuò)散池滲透擴(kuò)散池是經(jīng)皮吸收制劑體外研究中最為常用的裝置。在評價藥物釋放（或經(jīng)皮滲透）的性質(zhì)，經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑和處方進(jìn)行篩選中所必不可少。 2、擴(kuò)散液和接收液 擴(kuò)散液和接收液選擇的基本原則是，擴(kuò)散液與接收液之間應(yīng)始終滿足并保持漏槽條件，濃度差應(yīng)在10倍以上。 3、皮膚樣品 選擇人體皮膚作為經(jīng)皮吸收制劑藥物擴(kuò)散研究的模型是最為理想的。其次，選擇動物的皮膚。 二、經(jīng)皮吸收制劑的質(zhì)量控制 1、釋放速率、透皮速率和釋放度 （1）釋放速率與透皮速率 釋放

10、速率是考察經(jīng)皮吸收制劑重要的質(zhì)量指標(biāo)。 通常，釋放速率應(yīng)小于藥物的透皮速率，否則，將會出現(xiàn)藥物的釋放量大于皮膚透過量的情況，此時，藥物的吸收則更大程度受到皮膚性質(zhì)的影響。 （2）釋放度 釋放度是用于控制生產(chǎn)重現(xiàn)性和質(zhì)量的重要指標(biāo)。 美國藥典23版及FDA針對經(jīng)皮吸收制劑，提出了供研究其釋放度測定的系列不同方法2、粘合性能 在經(jīng)皮吸收制劑中，粘合性能考察其與皮膚接觸緊密程度的指標(biāo)。因為只有保證經(jīng)皮吸收制劑與皮膚緊密接觸的前提下，釋放出的藥物才有可能被皮膚吸收。 粘合性能評價包括：初粘力、粘合力、內(nèi)聚力和粘基力四個方面。3、含量與生物利用度 在大多數(shù)情況下，經(jīng)皮吸收制劑呈現(xiàn)吸收不完全現(xiàn)象，即在規(guī)定

11、用藥時間內(nèi)僅有部分藥量被系統(tǒng)釋放和吸收，而剩余藥量隨撕離而丟棄，其過量藥物是為了保證用藥時間內(nèi)恒定的濃度梯度，以維持所設(shè)計的釋藥速度，例如標(biāo)示量為25mg、每24小時用藥1次的硝酸甘油產(chǎn)品，被人體吸收的藥量僅為5mg。所以，經(jīng)皮吸收制劑的生物利用度較給予相同劑量的口服或注射劑型低。 在進(jìn)行生物等效性評價中，應(yīng)考慮扣除經(jīng)皮吸收制劑中殘留的藥量，同時，更應(yīng)重視經(jīng)皮吸收制劑所產(chǎn)生的有效治療血藥濃度與普通制劑之間的差別，即波動性和所維持的時間。 第十七章 靶向制劑定義靶向制劑：是指載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)，選擇性地濃集于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。理想的靶向制劑應(yīng)具有三個

12、基本要素：定位濃度、控制釋藥、無毒可生物降解。藥物的靶向按到達(dá)的部位可以分為三級：一級靶向：將藥物輸送到特定的器官二級靶向：將藥物輸送到特定器官的特定部位三級靶向：將藥物輸送到特定器官的病變細(xì)胞內(nèi)分類按作用方式分類，靶向制劑大體可分為三類：1、被動靶向制劑：也稱自然靶向或微粒靶向制劑，載藥微粒在體內(nèi)被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞攝取，并通過正常生理過程運(yùn)送至肝、脾等器官。 其靶向性主要取決于其微粒大小。 2、主動靶向制劑 指以經(jīng)過修飾的藥物載體作為“導(dǎo)彈”，將藥物定向地運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效。 如載藥微粒表面經(jīng)修飾，連接特定的配體或單克隆抗體制成的主動靶向制劑，改變了載藥微粒在體內(nèi)的分布而到達(dá)

13、特定的靶部位。 年，瑞士科學(xué)家喬治克勒和英國科學(xué)家凱撤米爾斯坦，把產(chǎn)生抗體的淋巴細(xì)胞與多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞進(jìn)行融合，形成雜交瘤細(xì)胞。這種細(xì)胞兼有兩個親代細(xì)胞的特征，既有骨髓瘤細(xì)胞無限生長的能力，又有淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體的功能。因此，這種雜交瘤細(xì)胞就能在細(xì)胞培養(yǎng)中產(chǎn)生大量單一類型的高純度抗體。這種抗體叫“單克隆抗體”。 3、物理化學(xué)靶向制劑 應(yīng)用物理化學(xué)方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效。 例如： 應(yīng)用磁性材料制成的磁導(dǎo)向制劑； 使用溫度敏感載體制成的熱敏感制劑； 利用pH敏感載體制備的pH敏感制劑；阻斷靶區(qū)的血供與營養(yǎng)，起栓塞和靶向化療雙重作用的栓塞性靶向制劑。 第一節(jié) 被動靶向技術(shù)一、脂質(zhì)體脂質(zhì)體 是

14、指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊體。 脂質(zhì)體是一類應(yīng)用最早，發(fā)展最為成熟的靶向制劑。 具有類細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)可被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)識別、吞噬主要分布在肝脾、肺和骨髓等組織器官，提高藥物治療指數(shù)，減少藥物的治療劑量，降低藥物的毒性。 脂質(zhì)體的特點1、靶向性和淋巴定向性 2、細(xì)胞親和性與組織相容性 與生物膜結(jié)構(gòu)類似，具有細(xì)胞親和性與組織相容性。3、緩釋作用 4、降低藥物毒性 5、保護(hù)藥物提高穩(wěn)定性脂質(zhì)體的分類 脂質(zhì)體可按照包含類脂質(zhì)雙分子層的層數(shù)進(jìn)行劃分為： 單室脂質(zhì)體 ： 含有單個雙分子層，粒徑約0.020.08mm； 大單室脂質(zhì)體 ： 為單層大泡囊， 粒徑在0.1lmm之間。 多室脂

15、質(zhì)體 ： 含有多層雙分子層，粒徑在15mm之間； 水溶性藥物包封于泡囊的親水基團(tuán)夾層中，而脂溶性藥物則分散于泡囊的疏水基團(tuán)的夾層中。大單室脂質(zhì)體包封的藥物量可比單室多l(xiāng)0倍，甚至數(shù)十倍。 脂質(zhì)體的組成與結(jié)構(gòu) 組成成分： 由類脂質(zhì)（常用的材料為磷脂和膽固醇）為膜材及其它附加劑組成。結(jié)構(gòu)： 由磷脂分子形成的脂質(zhì)雙分子層。即兩條疏水鏈指向內(nèi)部，親水基在內(nèi)外膜的兩個表面上，組成的磷脂雙層封閉小室。 可以是單層也可以是多層的封閉雙層結(jié)構(gòu)。 外形多為球形、橢圓形等，粒徑在幾十納米到幾微米之間。 磷脂與膽固醇排列成脂質(zhì)體示意圖 脂質(zhì)體的材料 制備脂質(zhì)體的常用膜材主要有磷脂與膽固醇。1、磷脂類 磷脂類包括卵磷

16、脂、腦磷脂、大豆磷脂以及其它合成類磷脂等。 2、膽固醇 膽固醇具有調(diào)節(jié)膜流動性的作用，以增加膜的剛性，也稱為流動性緩沖劑。脂質(zhì)體的制備方法1、注入法： （將磷脂與膽固醇等類脂質(zhì)及脂溶性藥物共溶于有機(jī)溶劑中 (一般多采有乙醚)，然后將此藥液經(jīng)注射器緩緩注入加熱至5060(并用磁力攪拌)的磷酸鹽緩沖液(可含有水溶性藥物)中，加完后，不斷攪拌至乙醚除盡為止，即制得脂質(zhì)體粗品，經(jīng)高壓乳勻二次，制得成品，多為單室脂質(zhì)體，少數(shù)為多室脂質(zhì)體，粒徑絕大多數(shù)在2mm以下。） 2、薄膜分散法將脂溶性的藥物，磷脂，膽固醇等類脂質(zhì)溶于氯仿或其它有機(jī)溶劑中，減壓除去溶媒，使脂質(zhì)在器壁形成薄膜，將水溶性藥物溶于磷酸緩沖液

17、中，加入燒瓶不斷攪拌，即得。3、超聲波分散法 （將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩沖液，加入磷脂、膽固醇（或脂溶性藥物）共溶于有機(jī)溶劑的溶液，攪拌蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，殘液經(jīng)超聲波處理，然后分離出脂質(zhì)體，再混懸于磷酸鹽緩沖液中，即可。凡經(jīng)超聲波分散的脂質(zhì)體混懸液，絕大部分為單室脂質(zhì)體。多室脂質(zhì)體只要經(jīng)超聲波進(jìn)一步處理亦能得到相當(dāng)均勻的單室脂質(zhì)體。） 4、逆相蒸發(fā)法 （將磷脂等膜材溶于有機(jī)溶劑如氯仿、乙醚中，加入待包封藥物的水溶液(水溶液和有機(jī)溶劑按一定比例)進(jìn)行短時間超聲，直到形成穩(wěn)定的W/O型乳劑，然后減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，達(dá)到膠態(tài)后，滴加緩沖液，旋轉(zhuǎn)使器壁上的凝膠脫落，減壓下繼續(xù)蒸發(fā)，制得水性混懸液，通

18、過凝膠色譜法或超速離心法，除去未包入的藥物，即得大單室脂質(zhì)體。 本法特點是包封的藥物量大，體積包封率可大于超聲波分散法30倍，尤其適合于包封水溶性藥物及大分子生物活性物質(zhì)，如各種抗生素、胰島素、免疫球蛋白、堿性磷脂酶、核酸等。）舉例：超氧化物歧化酶（SOD）脂質(zhì)體 （取卵磷脂100mg和膽固醇溶于30m1乙醚中，加入用4mmol/L磷酸鹽緩沖液配制的SOD溶液，超聲處理2分鐘，立即置減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除盡乙醚，超速離心，除取未包裹的SOD，沉淀物以水清洗，離心，得沉淀，加適量緩沖鹽溶液即得。）5、冷凍干燥法 （將磷脂高度分散于緩沖鹽溶液中，加入凍結(jié)保護(hù)劑 (如甘露醇、葡萄糖、海藻酸等)冷凍干燥后，再

19、將干燥物分散到含藥物的緩沖鹽溶液或其它水性介質(zhì)中，即可形成脂質(zhì)體。此法適合包封對熱敏感的藥物。） 舉例：維生素B12脂質(zhì)體 （取卵磷脂2.5g分散于67 mmol/L磷酸鹽緩沖液 (pH7)與0.9%氯化鈉溶液 (1:1)的混合液中，超聲處理后與甘露醇混合，于真空下冷凍干燥，隨即用含12.5mg維生素B12的上述緩沖鹽溶液進(jìn)行分散，進(jìn)一步超聲處理，即得均勻脂質(zhì)體混懸液。）脂質(zhì)體的質(zhì)量評價1、外觀形態(tài)、粒徑大小及分布脂質(zhì)體的形態(tài)為封閉的多層囊狀或多層圓球。采用顯微鏡或電鏡觀察。 其粒徑大小及分布可用顯微鏡或電鏡法、庫爾特計數(shù)器、粒度分布光度儀或激光散射法等進(jìn)行測定。 2、包封率的測定包封率指：

20、包封于脂質(zhì)體內(nèi)的藥物與體系中總藥量之比。根據(jù)計算單位不同可分為重量包封率和體積包封率。 包封率的測定是先經(jīng)過分離，對藥物含量進(jìn)行測定，再計算包封率。 包封率=脂質(zhì)體中的藥量/（介質(zhì)中的藥量+脂質(zhì)體中的藥量）100% 常用的分離方法： 葡聚糖凝膠過濾法 超速離心法 透析法等 影響包封率的因素有： 類脂質(zhì)材料的比例脂質(zhì)體的電荷 脂質(zhì)體的粒徑大小藥物的溶解度 3、脂質(zhì)體的穩(wěn)定性 以滲漏率作為衡量脂質(zhì)體穩(wěn)定性的重要指標(biāo)。 滲漏率放置前后介質(zhì)中藥量差值占體系藥物總量的百分率。 滲漏率計算： 分別測定貯存前脂質(zhì)體中包封的藥量和貯存一定時間介質(zhì)中的藥量，按下式求算： 滲漏率（ 放置后介質(zhì)中的藥量放置前介質(zhì)中

21、藥物量）*100%/制劑中藥量 滲漏率指標(biāo)在比較工藝、處方的篩選中有較為廣泛的應(yīng)用價值。 通?？赏ㄟ^適量增加膽固醇的用量，降低膜流動，減小滲漏率。 體外釋放度藥物體內(nèi)分布4、脂質(zhì)體與細(xì)胞的相互作用 脂質(zhì)體與細(xì)胞膜的組成相似，能增強(qiáng)細(xì)胞攝取，延緩耐藥性。 脂質(zhì)體在體內(nèi)細(xì)胞水平上的作用機(jī)制有吸附、脂交換、內(nèi)吞和融合等。脂質(zhì)體作為藥物載體的應(yīng)用1、抗腫瘤藥物載體 利用脂質(zhì)體的靶向性，可提高抗癌藥物的選擇性，降低化療藥物的毒副作用，提高化療藥物的治療指數(shù)。同時脂質(zhì)體能夠增加藥物與癌細(xì)胞的親和力，增加癌細(xì)胞對藥物的攝入量，降低用藥劑量，提高療效。2、抗寄生蟲藥物載體 如治療因某種寄生蟲侵入網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所

22、引起的利什曼病和瘧疾等疾病。 3、抗菌藥物載體 提高抗菌作用。4、激素類藥物載體 降低藥物血漿蛋白結(jié)合率，增加炎癥部位藥物濃度，減少了激素類藥物的毒副作用。 脂質(zhì)體的給藥途徑 1、靜脈注射 脂質(zhì)體常見的給藥途徑。2、肌內(nèi)和皮下注射 脂質(zhì)體在注射部位吸收進(jìn)入淋巴管、血液循環(huán)并廣泛分布于肝、脾的單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中。 3、口服給藥 主要解決藥物在胃腸道內(nèi)的穩(wěn)定性和吸收問題。4、眼部給藥 利用脂質(zhì)體與外眼組織、結(jié)膜和鞏膜有較強(qiáng)的親和力，增加療效。5、透皮給藥 增加親脂性、難滲透皮膚的大分子藥物的透皮能力，提高藥物療效。6、粘膜給藥 主要有肺部給藥和鼻腔給藥等。 多見于蛋白多肽等生物大分子藥物非注射給

23、藥系統(tǒng)的研究中，主要解決吸收與生物利用度的問題。二 乳劑靶向性特點是對淋巴系統(tǒng)的親和性藥物的淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)經(jīng)血液循環(huán)向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)經(jīng)消化道向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)經(jīng)組織向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)o/w,o/w/o型乳劑被吞噬細(xì)胞吞噬后在肝,脾,腎;w/o,w/o/w集中在淋巴系統(tǒng)乳劑的釋藥機(jī)制1、通過油膜擴(kuò)散w/o型乳劑，可透過油膜擴(kuò)散。2、載體傳遞轉(zhuǎn)運(yùn)親水性物物質(zhì)通過載體變?yōu)橛H脂性，更易透過油膜3、復(fù)乳中含有兩種不同的表面活性劑，形成乳劑后，多余的表面活性劑可形成兩種膠束的混合膠束，水合離子則被包裹在親水基向內(nèi)的反向膠束中通過油膜。影響乳劑靶向性與釋藥特性的因素 P240乳滴粒徑和表面性質(zhì)油相的影響乳化劑的用量和種類乳劑的類型乳滴

24、在0.1-0.5um時,為巨噬系統(tǒng)攝取,在2-12um,為毛細(xì)血管所攝取,7-12um粒徑可被肺機(jī)械性攝取三 微球微球 系指藥物溶解或分散在高分子材料中形成的微小球狀實體，亦即基質(zhì)型骨架微粒。 微球通常粒徑在1250um之間，一般制成混懸劑供注射或口服給藥。 藥物制成微球后具有緩釋長效和靶向作用。微球的類型 按照載體材料的不同，可劃分為： 天然高分子微球，如白蛋白微球、明膠和淀粉微球； 合成聚合物微球，如聚乳酸微球。 常用材料 材料多數(shù)為可生物降解材料，例如： 蛋白類中的明膠和白蛋白籌； 糖類中的瓊脂糖、淀粉、葡聚糖和殼聚糖等； 聚酯類中的聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物等； 此外，還包括少數(shù)非生物

25、降解材料，如聚丙烯等。 微球的特性：靶向性釋藥特性微球中藥物的釋放機(jī)制通過擴(kuò)散、材料的溶解和材料的降解三種進(jìn)行的。 影響微球釋藥的因素： 藥物的解離常數(shù)、分配系數(shù)、多晶性和粒徑；聚合物的分子量、結(jié)晶度、交聯(lián)度和多孔性；微球的孔隙彎曲度、膨脹特性、降解特性和載藥量； 微球中的稀釋劑、增塑劑、填充劑、擴(kuò)散劑以及釋放介質(zhì)的pH值等。微球的制備 1、加熱固化法 （以白蛋白作載體，利用白蛋白受熱固化凝固的性質(zhì)，在100180條件下加熱使內(nèi)相固化并分離制備的方法。將藥物與載體溶液混合后，加入含乳化劑的油相中制成油包水(W/O)初乳，攪拌下注入100180的油中，使白蛋白乳滴固化成球。） 2、交聯(lián)劑固化法

26、（對于受熱不穩(wěn)定的水溶性藥物，先溶解或均勻分散于載體材料中，采用化學(xué)交聯(lián)劑如甲醛、戊二醛等進(jìn)行固化，經(jīng)分離制備微球。） 3、溶劑蒸發(fā)法 （將水不溶性載體材料溶解在有機(jī)溶劑中，再加入藥物混勻后，加入水相中，超聲乳化制成O/W初乳，繼續(xù)攪拌至有機(jī)溶媒蒸發(fā)使成微球。）4、凝聚法 （制備原理與微囊中的相分離聚集法一致。 即將藥物與載體材料的混合物溶液，通過外界物理化學(xué)因素的影響（相反電荷，去極化）等使載體材料溶解度發(fā)生改變，聚集包囊藥物而自溶液中析出。 常用的載體包括明膠和阿拉伯膠。）5、噴霧干燥法 （將藥物與賦形劑的混懸液或溶液，經(jīng)噴霧干燥，使溶劑揮發(fā)，得微球。 該方法可避免使用有機(jī)溶劑和化學(xué)交聯(lián)劑

27、。） 納米囊與納米球納米囊和納米球均是由高分子物質(zhì)組成的固態(tài)膠體粒子，粒徑多在101000 nm范圍內(nèi)，可分散在水中形成近似膠體溶液的給藥系統(tǒng)。藥物可以包埋或溶解在納米粒的內(nèi)部，或耦合在其表面。 納米球與納米囊的區(qū)別為： 納米囊屬藥庫膜殼型，納米球?qū)倩|(zhì)骨架型。2、特點 納米粒具有緩釋、靶向、提高藥物穩(wěn)定性、增加藥物的吸收、提高療效和降低毒副作用等特點。 注射納米粒粒徑小，不易阻塞血管，可靶向肝、脾和骨髓。同時，納米粒可保護(hù)藥物不受胃腸道酶的破壞，且粒徑小于500nm的納米粒在胃腸道中可以通過淋巴結(jié)的M細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)。如將環(huán)抱菌素A制成聚氰基丙烯酸異丁酯納米囊，由于其淋巴靶向性，可降低其腎毒

28、性。 制備方法聚合法天然高分子法液中干燥法體內(nèi)分布與消除主要分布于肝、脾、肺中，少量進(jìn)入骨髓具有在腫瘤中聚集的傾向毫微粒給藥系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)基因的作用機(jī)制第二節(jié) 主動靶向載體制劑主動靶向制劑包括經(jīng)表面修飾的藥物載體及前體藥物兩大類制劑。 目前研究較多的為修飾的藥物載體，包括長循環(huán)脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體和免疫納米球等。 藥物載體經(jīng)修飾后，疏水表面可被親水表面代替，以減少或避免單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬作用，有利于靶向于肝脾以外缺少單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的組織，又稱為反向靶向。利用抗體修飾，可制成定位于細(xì)胞表面抗原的免疫靶向制劑。 一、長循環(huán)脂質(zhì)體 （脂質(zhì)體表面經(jīng)親水性的聚乙二醇（PEG）修飾后，可增加脂質(zhì)體的柔順

29、性和親水性，避免單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬，減少了載藥脂質(zhì)體脂膜與血漿蛋白的相互作用，延長在體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)的時間，故稱為長循環(huán)脂質(zhì)體(long-circulating liposome)。長循環(huán)脂質(zhì)體有利于對肝脾以外組織器官的靶向作用。同時，將抗體或配體結(jié)合在PEG的末端，則既可保持長循環(huán)，又可保持對靶體的識別，這被稱作第三代脂質(zhì)體。）PEG:Pluronic(普朗尼克 ):聚乙二醇修飾二、免疫脂質(zhì)體 （在脂質(zhì)體表面接上某種抗體，具有對靶細(xì)胞分子水平上的識別能力，可提高脂質(zhì)體的專一靶向性。如在絲裂霉素C(MMC)脂質(zhì)體上結(jié)合鼠抗胃癌細(xì)胞表面抗原的單克隆抗體3G，在體內(nèi)觀察該免疫脂質(zhì)體對胃癌靶細(xì)胞M85的殺傷作用。結(jié)果免疫脂質(zhì)體組比相同