肺癌治療新進(jìn)展——靶向治療篇-PPT

1、肺癌治療新進(jìn)展靶向治療篇 主題：EGFR-TKIsALK抑制劑其它靶點(diǎn)抑制劑肺癌免疫治療check pointThree generations EGFR-TKI1st generation2nd generation3rd generationGefitinibAfatinibAZD9291ErlotinibDacomitinibCO-1686IcotinibHM61713ARCHER 1009研究結(jié)論：在晚期非選擇NSCLC的二/三線治療中Dacomitinib并未優(yōu)于厄洛替尼populationAll patientsKRAS WTDacomitinibErlotinibDacomiti

2、nibErlotinibN439439256263RR,%11.48.213.311mPFS,month2.62.62.62.6HR=0.941; P=0.229HR=1.022; P=0.587mOS(95% CI),month7.9(6.8,9.0)8.4(7.4,9.7)8.1(6.8,9.5)8.5(7.5,10.2)Ramalingam SS, et al. ASCO Abstract 8018.LUX-Lung 8：研究設(shè)計(jì)阿法替尼是不可逆EGFR/HER2-HER4信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制劑，獲益可能大于厄洛替尼 ESMO報(bào)告時(shí)，阿法替尼較厄洛替尼顯著延長(zhǎng)PFS，達(dá)到主要終點(diǎn)個(gè)月)Gos

3、s GD, et al. ESMO Abstract 1222O.晚期NSCLC (N=669)(IIIB/IV期)鱗癌一線含鉑兩藥4周期ECOG PS 0-1足夠器官功能阿法替尼40mg QD (n=398)厄洛替尼150mg QD(n=397)R1:1治療直至PD或出現(xiàn)不可接受的毒性主要終點(diǎn)：PFS(中心獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估RECIST 1.1)關(guān)鍵次要終點(diǎn)：OS統(tǒng)計(jì)假設(shè) ：期望從7.0個(gè)月延長(zhǎng)到7.85個(gè)月(HR=0.80)次要終點(diǎn)：ORR, DCR, 腫瘤縮小, HRQoL, 安全性O(shè)S的主要分析 (N=795)中位隨訪個(gè)月Soria JC, et al. ASCO Abstract 800

4、2.1.00.80.60.40.20036912151821142730時(shí)間 (月)OS28.2%14.4%36.4%22.0%阿法替尼N=398厄洛替尼N=397中位，月(95%CI)7.9(7.2-8.7)6.8(5.9-7.8)HR(95%CI)0.81(0.69-0.95)P值0.0077ASCO Abstract 8008.CabozantinibRociletinib（CO-1686）的研究顯示血漿T790M檢測(cè)是可行的，與組織檢測(cè)能達(dá)到相似的ORRCabozantinib對(duì)RET重排的肺腺癌患者有效188可評(píng)價(jià)客觀有效率的患者均有經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)組織和血漿T790M的結(jié)果3例不符

5、合入組標(biāo)準(zhǔn),排除在28個(gè)地區(qū)INCa分子遺傳學(xué)中心采用break-apart FISH 法檢測(cè)ROS1 狀態(tài)克唑替尼有效克服EGFR TKI獲得性耐藥（ # 8091）A Drilon, et al, ASCO Abstract 8007.Cabozantinib對(duì)RET重排的肺腺癌患者有效統(tǒng)計(jì)假設(shè) ：期望從7.Moro-Sibilot D, et al.并非所有一線TKI失敗后的病人均有組織活檢入組進(jìn)來(lái)EGFR-TKIs，尤其是第三代EGFR-TKIs克唑替尼對(duì)MET擴(kuò)增惡性腫瘤的療效研究：法國(guó)AcS項(xiàng)目結(jié)果（ # 2595）A隊(duì)列 （單藥治療） n=60LUX-Lung 7A random

6、ised, open-label, phase IIB trial of afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutationpositive advanced adenocarcinoma of the lungARCHER 1050Randomized, Phase III study of dacomitinib versus gefitinib in NSCLC with EGFR mutation1st generation vs 2nd generationThree gen

7、eration EGFR-TKI1st generation2nd generation3rd generationGefitinibAfatinibAZD9291ErlotinibDacomitinibCO-1686IcotinibHM61713第三代EGFR-TKI的療效和安全性- ASCORRT790M+RRT790M-PFSHM6171329%12%4.34CO-168658%Inc.-AZD929165%22%-所有級(jí)別（3級(jí)）腹瀉%皮疹%ILD%Inc BS%QTc%CO-1686234NR55（22）15（7）AZD 9291 80mg2027311HM6171321241001

8、Presented By Lecia Sequist at ASCO Annual Meeting血漿檢測(cè)T790M是一種可行的替代組織檢測(cè)的方法血漿 T790M組織 T790M+-+55%(72/130)43%(13/30)53%(85/160)-35%(6/17)27%(3/11)32(9/28)53%(78/147)39%(16/41)188可評(píng)價(jià)客觀有效率的患者均有經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)組織和血漿T790M的結(jié)果無(wú)論是組織或血漿檢測(cè)的T790M均顯示相似的ORR并非所有一線TKI失敗后的病人均有組織活檢入組進(jìn)來(lái)EGFR-TKI進(jìn)展小結(jié)第三代EGFR-TKIs藥物在初治EGFR敏感突變和EGF

9、R-TKIs耐藥的伴T790M+的患者均顯示出非常好的療效Rociletinib（CO-1686）的研究顯示血漿T790M檢測(cè)是可行的，與組織檢測(cè)能達(dá)到相似的ORRLUX-Lung 8是迄今最大的二線治療晚期肺鱗癌的III期臨床研究，結(jié)果顯示阿法替尼顯著地降低死亡和疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，較厄洛替尼降低19%我們期待更多頭對(duì)頭的臨床研究的結(jié)果三代VS一代（一線）二代VS一代（一線）三代VS化療（一線）二代VS化療（鱗癌二線）熱 點(diǎn)EGFR-TKIs，尤其是第三代EGFR-TKIsALK抑制劑其它靶點(diǎn)抑制劑肺癌免疫治療check point后續(xù)ALK抑制劑的研發(fā)ALK TKIROS1 activitySt

10、atusOngoing StudiesCeritinibYesFDA Approved(4-29-2014)Phase 3(vs. chemo)AlectinibNoApproved in Japan(7-4-2014) FDA Breakthrough TherapyDesignationPhase 3(vs. crizotinib)AP26113YesInvestigationalPhase 2X-396YesInvestigationalPhase 1TSR-011NoInvestigationalPhase 1/2aRXDX-101YesInvestigationalPhase 1/2

11、aCEP-37440UnkInvestigationalPhase 1PF-06463922YesInvestigationalPhase 1/2Pall G. Current Opinion in Oncology ALK抑制劑Alectinib治療克唑替尼治療失敗的ALK+NSCLC的療效和安全性一項(xiàng)開放單臂II期臨床研究(NP28673)Sai-Hong Ignatius Ou, et al, ASCO Abstract 8008.研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：ORR(獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)IRC)(RECIST v1.1)所有患者既往接受化療患者次要終點(diǎn)：CNS ORR(IRC)、DCR、DOR、PFS、

12、安全性O(shè)u SHI, et al. ASCO Abstract 8008.主要入組標(biāo)準(zhǔn)RECIST v1.1定義的克唑替尼治療后PDALK陽(yáng)性(FDA獲批的檢驗(yàn)方法)允許既往接受針對(duì)晚期疾病的含鉑化療未經(jīng)治療/經(jīng)治的腦轉(zhuǎn)移(包括軟腦膜癌)激素撤除后穩(wěn)定(至少14天)且無(wú)癥狀ECOG PS 0-2克唑替尼和Alectinib之間1周洗脫期既往克唑替尼治療無(wú)緩解或進(jìn)展的ALK+NSCLC患者Alectinib 600mg 2次/天有效性及安全性退出/長(zhǎng)期隨訪或進(jìn)展后治療研究者決定PD ASCO Abstract 8008克唑替尼耐藥的ALK+NSCLC患者alectinib顯示出顯著的療效*未接受

13、化療患者更新數(shù)據(jù)截止日 年1月8日140120100806040200-20-40-60-80-100*PD (n=22)SD (n=35)PR (n=61)最長(zhǎng)徑總和較基線的最大變化(%)Sai-Hong Ignatius Ou, et al, ASCO Abstract 8008.治療Crizotinib耐藥的ALK+NSCLC患者的PFSSai-Hong Ignatius Ou, et al, ASCO Abstract 8008.No. at risk:CNS有效數(shù)1381097617651PFS(%)0361218020406080100時(shí)間 (月)中位PFS 8.9m(95% CI

14、 5.6-11.3)58%患者出現(xiàn)進(jìn)展915n=138色瑞替尼和克唑替尼治療既往未經(jīng)克唑替尼治療的ALK+晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的療效比較Tan DSW, et al. ASCO Abstract 8058.ALK抑制劑進(jìn)展小結(jié)色瑞替尼在一線初治的ALK+ NSCLC患者顯示出較克唑替尼更好的療效二代ALK抑制劑均顯示出對(duì)克唑替尼耐藥的ALK+的NSCLC有較好的療效。需要進(jìn)一步頭對(duì)頭研究告訴我們哪個(gè)二代更好或者是相似？熱 點(diǎn)EGFR-TKIs，尤其是第三代EGFR-TKIs第二代ALK抑制劑其它靶點(diǎn)抑制劑肺癌免疫治療check pointNSCLC分子分型和靶向治療ALK: Crizot

15、inib, Ceritinib, Alectinib, AP26113, PF-06463922EGFR: Gefitinib, Erlotinib, Afatinib, Dacomitinib, AZD9291, CO-1686 ROS1: CrizotinibRET: CabozantinibMET: CrizotinibBRAF: DabrafenibHER2: Dacomitinib, AfatinibKRAS: SelumetinibAdenocarcinomaSquamous cell carcinomaASCO , Education BookMinuti G, et al. E

16、xpert Opin Biol Ther. ;13:1401-12Johnson at ASCO Annual Meeting我們期待更多頭對(duì)頭的臨床研究的結(jié)果MET在多種惡性腫瘤中存在擴(kuò)增現(xiàn)象。研究結(jié)論：在晚期非選擇NSCLC的二/三線治療中Dacomitinib并未優(yōu)于厄洛替尼克唑替尼對(duì)MET擴(kuò)增惡性腫瘤的療效研究：法國(guó)AcS項(xiàng)目結(jié)果（ # 2595）ORR 38%(95% CI 15-65%)允許既往接受針對(duì)晚期疾病的含鉑化療InvestigationalALK抑制劑Alectinib治療克唑替尼治療失敗的ALK+NSCLC的療效和安全性一項(xiàng)開放單臂II期臨床研究(NP28673)允許既

17、往接受針對(duì)晚期疾病的含鉑化療Presented By B.3例不符合入組標(biāo)準(zhǔn),排除疾病控制率（CR+PR+SD）95% CIRET: Cabozantinib42例患者篩查ROS1+*3例患者由于近期才開始治療而不可評(píng)估Moro-Sibilot D, et al.BRAF抑制劑達(dá)拉非尼(D)與MEK抑制劑曲美替尼(T)聯(lián)合治療BRAF V600E突變轉(zhuǎn)移性NSCLC(NSCLC)II期研究的中期結(jié)果David Planchard, et al, ASCO Abstract 8006.達(dá)拉非尼抑制BRAF V600激酶和曲美替尼抑制下游MEK信號(hào)通路達(dá)拉非尼作用機(jī)制可逆小分子BRAF抑制劑與AT

18、P競(jìng)爭(zhēng)BRAF V600E：IC50 0.65 nM曲美替尼作用機(jī)制可逆的小分子MEK1和MEK2變構(gòu)抑制劑MEK1和MEK2：IC50和0.9 nMRASBRAFCRAFMEKMEK1/2p93RSKMSK1BRAFV600PI3K/AKT/mTOR通路增殖，增生，存活達(dá)拉非尼曲美替尼Presented By B.E. Johnson at ASCO Annual MeetingBRF113928研究設(shè)計(jì)IV期NSCLCBRAF V600EECOG 0-2至少1次含鉑雙藥化療Dabrafenib 150mg BID1階段N=20A隊(duì)列 （單藥治療） n=602階段N=20擴(kuò)大N=20已完成

19、ESMO已報(bào)道Presented By B.E. Johnson at ASCO Annual MeetingIV期NSCLCBRAF V600EECOG 0-22-3線治療至少1次含鉑雙藥化療Dabrafenib 150mg BID+Tranetinib 2mg QDB隊(duì)列 （聯(lián)合D+T治療） n=401階段N=202階段N=20中期數(shù)據(jù)分析如果有效率低于最初20例患者的就停止入組2線治療的最佳療效：研究者評(píng)估最佳療效2線治療(N=24)CR, n(%)0PR, n(%)15(63)SDa, n(%)6(25)PD, n(%)2(8)NE, n(%)1(4)緩解率（確認(rèn)的CR+PR）95%

20、CI63%40.6-81.2疾病控制率（CR+PR+SD）95% CI88%67.6-97.3Presented By B.E. Johnson at ASCO Annual Meetinga SD定義為疾病穩(wěn)定達(dá)到12周以上Cabozantinib治療Ret重排的晚期肺癌II期臨床研究A Drilon, et al, ASCO Abstract 8007.肺癌中的Ret 重排基因非小細(xì)胞中含有12%的Ret重排基因臨床特征：年輕、不吸煙或少吸煙者病理特征：通常為肺腺癌實(shí)體類型和印戒細(xì)胞診斷FISHNGS（二代測(cè)序）A Drilon, et al, ASCO Abstract 8007.Cab

21、ozantinibCabozantinib多靶點(diǎn)口服TKI，針對(duì)RET、MET, VEGFR等在體外、體內(nèi)研究都顯示出可抑制RET重排基因FDA已批準(zhǔn)Cabozantinib用于轉(zhuǎn)移性的甲狀腺癌非選擇的非小細(xì)胞肺癌患者療效，目前開展的II期隨機(jī)的臨床研究已中止60患者應(yīng)用于晚期NSCLCORR 10%，中位PFS 4月A Drilon, et al, ASCO Abstract 8007.主要目的：ORR次要目的：DCROS安全性研究設(shè)計(jì)開放、單中心II期臨床研究A Drilon, et al, ASCO Abstract 8007.Cabozantinib在Ret重排的肺腺癌患者中的療效A

22、Drilon, et al, ASCO Abstract 8007.0%-30%-60%SD確認(rèn)的PR30%最佳療效%（N）PR 確認(rèn) 未確認(rèn)44%（7/16）38%（6/16）6%（1/16）SD56%（9/16）ORR 38%(95% CI 15-65%)ORR12周 36%(95% CI 13-65%)(5/14 PR 12周時(shí)）PFSA Drilon, et al, ASCO Abstract 8007.10075502500122430中位PFS 7個(gè)月(95% CI 5-NA個(gè)月，n=16）生存百分比月618克唑替尼治療晚期 ROS1重排 NSCLC ACS II期研究初步結(jié)果Mo

23、ro-Sibilot D, et al. ASCO Abstract 8065.研究方法在28個(gè)地區(qū)INCa分子遺傳學(xué)中心采用break-apart FISH 法檢測(cè)ROS1 狀態(tài) 至少一種標(biāo)準(zhǔn)化治療(包含鉑類為基礎(chǔ)的雙藥治療，除非患者被認(rèn)為不適用化療)后進(jìn)展的ROS1 重排患者被建議接受克唑替尼250 mg BID治療Moro-Sibilot D, et al. ASCO Abstract 8065.篩查ROS1活性(NSCLC,ROS1易位，2015.3.15)陽(yáng)性入組患者1504393942例患者篩查ROS1+3例不符合入組標(biāo)準(zhǔn),排除2例入組未治療，因不同意聯(lián)合治療3例患者于近期入組，接

24、受治療2次目前34例ROS1+患者接受腫瘤緩解分析37例ROS1+患者療效隊(duì)列醫(yī)生或中心評(píng)審早期死亡等待評(píng)估總數(shù)CRPRSDPD06.NSLC-ROS1易位1a23b532337a包括中心評(píng)審確定的1例CR和13例PR，10例尚未確定的PRORR 24/34=71%(95% CI 53%-85%); DCR 29/34=85%(95% CI 69%-95%)*3例患者由于近期才開始治療而不可評(píng)估*劃有斜線的柱子代表經(jīng)評(píng)估的緩解Moro-Sibilot D, et al. ASCO Abstract 8065.早期死亡，與PD無(wú)關(guān)(無(wú)RECIST評(píng)估)無(wú)RECIST評(píng)估，但因PD早期死亡PR：靶

25、病灶消失/非靶病灶持續(xù)存在自基線變化 (%)患者 (N=34)*生存數(shù)據(jù)PFS：中位時(shí)間 10個(gè)月(6未達(dá)到)；14例進(jìn)展或死亡OS：中位時(shí)間未達(dá)到，10例死亡10080604020006121824時(shí)間 (月)OS (n=37)PFS (n=37)概率 (%)研究結(jié)論：克唑替尼在ROS1+ NSCLC中耐受良好且獲得穩(wěn)健的緩解率，這些結(jié)果增強(qiáng)了研究者將ROS1納入生物標(biāo)志物常規(guī)篩查的興趣Moro-Sibilot D, et al. ASCO Abstract 8065.cMET：1. MET 外顯子 14 突變（ # 11007）過(guò)表達(dá) EGFR TKI對(duì)c-Met的過(guò)表達(dá)NSCLC的療效分析 （ #8089） 克唑替尼治療原發(fā) c-Met過(guò)表達(dá)的NSCLC（#8090） 克唑替尼有效克服EGFR TKI獲得性耐藥（ # 8091）3.克唑替尼對(duì)MET擴(kuò)增惡性腫瘤的療效研究：法國(guó)AcS項(xiàng)目結(jié)果（ # 2595）# 11007 ：MET 外顯子 14 變異的總發(fā)生率MET外顯子變異肺腺癌患者使用MET抑制劑治療C-MET 過(guò)表達(dá)診斷方法：用免疫組化技術(shù)（IHC）檢測(cè)晚期NSCLC患者de novoc-Met表達(dá)情況，F(xiàn)ISH技術(shù)檢測(cè)基因拷貝數(shù)變化。c-Met陽(yáng)性為有50%以上腫瘤細(xì)胞中高強(qiáng)度染色克唑替尼治療反應(yīng)24例c-Met IHC過(guò)表達(dá)