白介素衍生物臨床研究進展

1、白介素衍生物臨床研究進展百杰依升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥目 錄 IL-11應用史 產品簡介 百杰依結構 作用機理 臨床前研究 百杰依特點 I期臨床研究 II期臨床研究 III期臨床研究產品簡介臨床研究百杰依升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥血小板減少癥的治療大劑量化療及其他原因血小板減少癥出血、死亡輸注血小板或全血降低化療劑量推遲化療時間增加感染血源性疾病的機會增加癌細胞生長或擴散傳統(tǒng)方法及時準確使用重組人白介素-11衍生物縮短血小板降低的時間，減少血小板降低的幅度確保化療按時進行新選擇百杰依升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥rhIL-11認識及應用史1990年Paul S

2、.R. 發(fā)現(xiàn)白介素-11(Interleukin-11)1991年IL-11在美國基因克隆成功，并轉入大腸桿菌成功表達1992年12月在美國進入期臨床研究1993年12月進入期臨床研究1995年11月進入期臨床研究1997年美國GI(Genetics Institute)公司白介素-11（Neumega）獲得在美國上市。截止目前，美國FDA批準的唯一升高血小板的藥物1999年百杰依立項，并列入國家”863”重大科技專項2000年進入臨床研究,2005年12月完成臨床研究2008年中國上市百杰依升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥白介素-11分子結構 白介素-11：從靈長類動物骨髓基 質細胞中

3、發(fā)現(xiàn)的血小板生成因子 人體內的白介素-11由原始骨髓基 質細胞系產生。 白介素-11的結構特征：由4個螺 旋結構組成，對熱穩(wěn)定，但在酸性 條件下易被水解滅活。 百杰依升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥百杰依結構特點項目人白介素-11重組人白介素-11百杰依（重組人白介素-11衍生物）來源骨髓基質細胞產生基因重組基因重組氨基酸數(shù)178177169結構情況人IL-11的cDNA編碼199個氨基酸組成的前肽，其中含21個氨基酸殘基組成疏水性信號序列。由4個螺旋結構組成，對熱穩(wěn)定，但在酸性條件下易被水解滅活。與人-11比較，僅N端缺失第一個脯氨酸。與人白介素-11比較：N端缺失9個氨基酸；將第10

4、位氨基酸突變?yōu)楸彼?。分子?9144D19000D18178D表達系統(tǒng)Thioredoxin 用EK酶切GST 用凝血酶切百杰依升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥作用機理誘導增殖分化刺激成熟分化增殖分化刺激多能造血干細胞髓系干細胞巨核祖細胞巨核細胞血小板百杰依（重組人白介素-11衍生物）血小板計數(shù)增加改善造血微循環(huán)促進血小板生成百杰依升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥體外生物學藥效試驗小鼠結果結論可促進骨髓巨核系細胞的集落的形成，同時對較早期的髓系祖細胞和紅細胞系祖細胞的分化與增殖也有一定的作用百杰依刺激CFU-Mix,CFU-MEG,CFU-GM和BFU-E集落形成百杰依強于對照藥

5、物Neumega百杰依50、100、200、400 ug/kg四個劑量組可治療小鼠因5-FU化療引起的血小板減少癥百杰依能促進小鼠血小板減少癥的恢復百杰依50、100ug/kg兩個劑量組可治療獼猴因卡鉑化療引起的血小板減少癥百杰依可明顯提高注射卡鉑獼猴血小板計數(shù)的最低值和縮短血小板減少癥的持續(xù)時間藥效試驗獼猴百杰依臨床前研究-藥效學 藥效學實驗表明，百杰依療效確切，部分效應指標可強于國外同類產品百杰依升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥小鼠分別一次尾靜脈或皮下注射百杰依 25 mg/kg（人臨床用量最大劑量的500倍（體重比）或41倍（體表面積）和37.50 mg/kg（人臨床用量（50g/

6、kg）的750倍（體重比）或61倍（體表面積）即刻毒性反應主要表現(xiàn)為活動減少、眼瞼下垂、其后臥籠不動，2小時后恢復活動各組動物均未發(fā)生死亡急性毒性實驗獼猴皮下注射百杰依長毒研究:皮下給藥給藥60天，100g/kg/d組無明顯毒副作用；300 g/kg/d組對動物的食欲、體重有一定影響，ALP、BUN、BI、Fe指標有所升高，表明該劑量有一定毒性；1000 ukd組還可觀察到心電圖變化，為明顯中毒劑量。大鼠皮下注射rhIL-11衍生物長毒研究:皮下給藥45天.150g/kg/d為安全劑量;450ukd可出現(xiàn)輕度毒性；1350g/kg/d能使動物產生明顯毒性反應，故為該藥的中毒劑量各組指標的變化在

7、停藥后可恢復正常長期毒性實驗百杰依臨床前研究-毒理學 百杰依臨床劑量范圍內，安全性可靠百杰依升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥臨床試驗-（藥代動力學）試驗結論百杰依兩種劑量的主要藥代動力學參數(shù)分別為Tmax為（1.760.80）和（2.491.20）h；Cmax為（25.504.98）和（18.285.82）ng/ml；T1/2為（6.330.76）和（5.140.92）h；AUC為（277.1040.79）和（189.3854.27）ng/ml體內過程符合一室模型研究結果表明百杰依和國外同類產品白介素-11相比，體內代謝參數(shù)略有差異，可能與結構改進后分子量略小有關試驗方法16例健康受試者

8、，男女各半，隨機分為2組。注射用重組人白介素-11衍生物注射劑量分別為25g/kg和40g/kg。定時采血。利用酶標儀測定不同時間血漿中重組人白介素-11衍生物濃度。采用Win Nonlin軟件進行房室模型擬合，求算藥代動力學參數(shù)試驗單位中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院 湯致強 教授百杰依升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥16名健康受試者皮下注射百杰依后的平均藥時曲線百杰依升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥項目Tmax(hr)Cmax(ng/ml)AUC (nghr/ml)T1/2(hr)百杰依皮下注射25g/kg2.491.2018.285.82189.3854.275.140.92國外白介素

9、-11 25g/kg3.01.08.11.3115108.02.1百杰皮下注射40g/kg1.760.8025.504.98277.1040.796.330.76國外白介素-11 50g/kg2.71.219.03.2242198.10.5國外白介素-11與百杰依藥代參數(shù)比較百杰依升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥臨床試驗-I期臨床研究（安全性）試驗結論初步療效觀察：在10、25、40、60g/kg/d 四個劑量水平均有效病例。血小板恢復正常的時間在3-11天，中位時間為5天，而且恢復正常后連續(xù)復查，血小板未再降低，而國外白介素-11血小板恢復正常所需時間為10-14天，在大于25g/kg

10、時才有效，因此本實驗初步顯示采用的注射用重組人白介素-11衍生物可能對血小板降低更有效，時間更短，在較低劑量可以明顯升高血小板。 安全性評價：臨床觀察到的毒性發(fā)應主要為：肌肉關節(jié)疼痛，乏力，手足腫脹，顏面部及四肢浮腫，發(fā)熱，頭痛，睪丸觸痛，心悸，鼻炎，失眠，惡心等。試驗方法百杰依由初始劑量10g/kg/d開始逐級增加，分為25、40、60、80g/kg/d等五個劑量組，每劑量水平3例。百杰依每1mg以1ml無菌生理鹽水溶解稀釋，皮下注射連續(xù)10天或血小板計數(shù)300109/L試驗單位中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院 馮奉儀 教授 王興元 教授百杰依升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥國外白介素-11與百

11、杰依（白介素-11衍生物）比較項 目白介素-11 (n=16)百杰依 (n=16)有效劑量25g/kg10g/kgMTD75g/kg60g/kgDLT肌肉關節(jié)疼痛肌肉關節(jié)疼痛和乏力出現(xiàn)療效時間10-14天(median:12)3-11天 (median:5)有無高凝病例有(腦梗塞,100g/kg)無（60 g/kg）百杰依升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥產品特點-1 百杰依與白介素-11比較:對分子結 構和表達系統(tǒng)進行了改進，分子量 更小，比活更高 國家一類新藥 產品獲得國家發(fā)明專利，擁有自主 知識產權結構有創(chuàng)新百杰依升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥產品特點-2成功的分子結構改進，使得百杰依： 起效劑量更小（25g/kg） 起效時間更短 療程更短（10天）起效更迅速百杰依升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥產品特點-3I-III期臨床研究表明： 百杰依可以顯著提高腫瘤病人 化療中血小板的數(shù)量 縮短血小板降低的時間 改善血小板降低的幅度 減少血小板輸注需求療效更確切百杰依升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥產品特點-4使用更安全 I-III期臨床研究表明：用藥劑量為25g/kg/d,小于同類品種百杰依臨床使用，不良反應輕微，患者耐受性好百杰依升血小板