第10章抗病毒藥物

1、第10章抗病毒藥物 病毒感染引起多種疾病，約60%的流行性傳染病由病毒引起。 早期病毒性傳染病如天花、脊髓灰質(zhì)炎、麻疹、和乙型腦炎等疾病的發(fā)病率已日趨減少 。1980年世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布全球消滅天花。 但是新的病毒不斷被發(fā)現(xiàn)，有的甚至暴發(fā)流行；而老的病毒性疾病又時(shí)有起伏，潛在威脅嚴(yán)重?，F(xiàn)對(duì)人有致病性的病毒達(dá)1200多種 近年來(lái)發(fā)病率最高、危害性最大的是： 人免疫缺陷病毒（HIV）所致的艾滋?。ˋIDS）和乙型肝炎病毒（HBV）引起的乙型病毒性肝炎。 2002年在我國(guó)發(fā)現(xiàn)首例嚴(yán)重急性呼吸道綜合征（SARS），波及全球32個(gè)國(guó)家和地區(qū)，感染病例8422人，死亡916人。 SARS由一種新型

2、冠狀病毒引起，突如其來(lái)的SARS給人類以災(zāi)難和警示。2004年初發(fā)生的禽流感也給人們帶來(lái)了威脅 目前對(duì)種類繁多的病毒性傳染病尚缺乏有效的治療藥物，現(xiàn)有的只是病毒抑制劑，不能殺滅病毒。它們的作用僅在于抑制病毒的繁殖，增強(qiáng)宿主免疫系統(tǒng)以抵御病毒侵襲的能力，修復(fù)被破壞的組織或緩和病情，使之不出現(xiàn)臨床癥狀。由于病毒本身沒(méi)有獨(dú)立的酶系統(tǒng)，必須依靠宿主的酶系統(tǒng)才能使其繁殖、復(fù)制，故治療病毒性疾病的藥物應(yīng)具有高度選擇性，僅作用于細(xì)胞內(nèi)病毒而對(duì)宿主細(xì)胞無(wú)明顯傷害。 早期的抗病毒藥，由于靶點(diǎn)不明確，不能識(shí)別病毒和宿主細(xì)胞而毒副作用大，無(wú)法用于全身治療。如碘苷和阿糖腺苷只能局部用于治療眼部皰疹病毒感染。 隨著分子

3、病毒學(xué)、生物工程技術(shù)及其相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，已可鑒定所發(fā)現(xiàn)病毒的全部基因組序列，了解病毒在體內(nèi)繁殖和復(fù)制的分子過(guò)程，發(fā)現(xiàn)藥物作用的靶點(diǎn)。 根據(jù)靶分子結(jié)構(gòu)的生物特點(diǎn)，設(shè)計(jì)藥物分子進(jìn)行高通量篩選，尋找先導(dǎo)化合物。再通過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)等研究找到安全有效的新藥。根據(jù)其適應(yīng)癥，可分為：一、抗皰疹病毒藥物二、抗免疫缺陷病毒藥物三、抗肝炎病毒藥物四、抗呼吸道病毒感染藥物。一、抗皰疹病毒藥物(Anti-herpes Virus Agents) 人類皰疹病毒，屬DNA病毒，主要有單純皰疹病毒1型和2型（HSV-1、HSV-2）、水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）、愛(ài)潑司坦-巴爾病毒（EBV）、巨細(xì)胞病毒

4、（CMV）和人皰疹病毒6型（HHV-6）等。 皰疹病毒可引起多種疾病如角膜炎、唇皰疹、生殖器皰疹、帶狀皰疹、視網(wǎng)膜炎、間質(zhì)性肺炎、胃腸炎和腦炎等。 抗皰疹病毒藥可分核苷和非核苷兩大類 （一）核苷類核苷由堿基和核糖兩部分組成，堿基分為嘧啶和嘌呤二類。 尿嘧啶核苷 胸腺嘧啶核苷 胞嘧啶核苷 腺苷 鳥(niǎo)嘌啉核苷 1、嘧啶類 碘苷是第一個(gè)用于臨床的抗病毒核苷類藥物，其結(jié)構(gòu)與胸腺嘧啶核苷相似，以碘取代5位的甲基，1962年以外用滴眼劑治療HSV，繼而合成許多類似物: 作用機(jī)制：與胸腺嘧啶核苷競(jìng)爭(zhēng)性的抑制DNA聚合酶，阻礙病毒DNA的合成。 阿糖胞苷（6）是胞嘧啶衍生物，其類似物安西他濱（Ancitabin

5、e，7）和依巴他濱（8）先后上市 ，對(duì)HSV-1、HSV-2和VZV等均有強(qiáng)抑制作用，但選擇性較差 。 尿嘧啶核苷的5位引入溴乙烯基（索利夫定9）有很強(qiáng)的抑制皰癥病毒作用，細(xì)胞毒性低，口服吸收好，曾在日本上市，后因不恰當(dāng)?shù)赝瑫r(shí)服用5氟尿嘧啶導(dǎo)致嚴(yán)重骨髓毒性而死亡，撤回。核糖的改造 尿嘧啶核苷和胞嘧啶核苷的2位以氟或甲烯基取代的類似物如10，11，12對(duì)多種DNA病毒有強(qiáng)效 但細(xì)胞毒性大。將3-羥基改為氟原子取代，細(xì)胞毒性也下降，活性下降。 核糖被其他環(huán)狀基團(tuán)取代如13和14活性高而無(wú)明顯毒性，改變氧位置得異核苷15，穩(wěn)定性好，對(duì)HSV活性高。2、嘌呤類 阿糖腺苷（16）從鏈霉菌的培養(yǎng)液中提取，

6、對(duì)HSV和VZV等有明顯活性，但水溶性小，使用不便，合成其磷酸酯-單磷酸阿糖腺苷(17)在水中溶解度大，可供靜脈或肌肉注射 腺苷類藥物在體內(nèi)易被脫氨酶轉(zhuǎn)化成脫氨化合物而失活，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)核糖的2和3羥基并非必需，進(jìn)而合成了一系列開(kāi)環(huán)核苷衍生物如阿昔洛韋（18）更昔洛韋（19）和噴昔洛韋（20）。 阿昔洛韋是開(kāi)環(huán)的鳥(niǎo)苷類似物，對(duì)HSV的毒性比對(duì)宿主細(xì)胞的毒性強(qiáng)300-3000倍，其抗病毒活性比阿糖腺苷強(qiáng)160倍。 阿昔洛韋僅在感染病毒的細(xì)胞中被病毒的胸苷激酶（TK）磷酸化轉(zhuǎn)成三磷酸核苷，才能產(chǎn)生其干擾病毒DNA的合成作用，是一個(gè)對(duì)皰疹病毒有高度選擇性的抗病毒藥物，毒性低。 1981年上市，在60多

7、個(gè)國(guó)家銷售，有6種制劑，是銷售量最大的抗病毒藥物。但水溶性差，口服吸收少，抗病毒譜窄。 為了提高生物利用度，研究開(kāi)發(fā)前藥，伐昔洛韋（21） 、纈更昔洛韋（22）和泛昔洛韋（23） 伐昔洛韋（21） 阿昔洛韋的L-纈氨酸酯，水溶性是阿昔洛韋的60倍，口服吸收迅速，生物利用度是阿昔洛韋的3倍。 纈更昔洛韋（22） 更昔洛韋的前藥，為病毒DNA聚合酶底物三磷酸脫氧鳥(niǎo)苷的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑及DNA鏈終止劑，可減少更昔洛韋的毒性，口服生物利用度達(dá)到60.9%，比更昔洛韋大10倍，主要用于巨細(xì)胞的感染。泛昔洛韋（23） 噴昔洛韋前藥，口服后經(jīng)脫酯酶和黃嘌呤氧化酶的作用迅速轉(zhuǎn)化為噴昔洛韋，在TK的作用下進(jìn)一步代謝

8、為三磷酸噴昔洛韋，進(jìn)而抑制病毒DNA的合成和轉(zhuǎn)錄，生物利用度比噴昔洛韋高5倍 。（二）非核苷類 核苷類藥物通過(guò)與天然底物競(jìng)爭(zhēng)性地與病毒的酶結(jié)合，抑制病毒的復(fù)制而發(fā)揮作用，長(zhǎng)期使用易產(chǎn)生耐藥性。非核苷類藥物已上市的有酞丁胺 （24），膦甲酸鈉（25）和咪喹莫特（26）等 酞丁胺是我國(guó)創(chuàng)制的縮氨硫脲類抗病毒藥，外用，其作用機(jī)制：阻斷病毒mRNA譯制蛋白質(zhì)，有抑制HSV-1和HSV-2的致細(xì)胞病變、病毒空斑形成和病毒繁殖的作用。膦甲酸鈉（25）是焦磷酸鹽的類似物，1924年合成，1978年發(fā)現(xiàn)有抗病毒作用。作用機(jī)制：直接作用于核酸聚合酶的焦磷酸部位，不涉及TK，故對(duì)阿昔洛韋等耐藥株有效。咪喹莫特(2

9、6) 是一種具有免疫調(diào)節(jié)作用的抗病毒劑，體外試驗(yàn)無(wú)直接抑制病毒復(fù)制的活性，進(jìn)入體內(nèi)通過(guò)誘生干擾素和多種細(xì)胞因子如白介素和腫瘤壞死因子而起抗病毒作用。二、抗人免疫缺陷病毒藥 HIV是一種可侵襲全身免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致AIDS的病毒，屬RNA逆轉(zhuǎn)錄病毒。自1970年末在非洲發(fā)現(xiàn)首例AIDS病例以來(lái)，隨后延蔓至北美、歐洲，肆虐全球，嚴(yán)重威脅人類的健康和生存。聯(lián)合國(guó)報(bào)道，目前世界上每天有6000人感染HIV，我國(guó)衛(wèi)生部2003年公布中國(guó)HIV感染者84萬(wàn)，患者8萬(wàn)，已死亡近20萬(wàn)人。我國(guó)HIV病毒感染正以30-40%的速度遞增，AIDS已列為中國(guó)重點(diǎn)控制的重大疾病之一。 HIV繁殖過(guò)程大致分吸附、穿入、脫殼

10、、早期蛋白質(zhì)合成、病毒基因組核酸的復(fù)制、晚期蛋白質(zhì)合成、核殼體裝配、病毒體成熟和釋放等九個(gè)步驟。 從HIV的生活史來(lái)看，其胞內(nèi)步驟大致分為逆轉(zhuǎn)錄、整合和裝配等3個(gè)環(huán)節(jié)，分別由逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和蛋白酶催化完成，這些酶在宿主細(xì)胞中沒(méi)有，最適合作為藥物對(duì)HIV的作用靶點(diǎn)。 隨著HIV在全球的快速蔓延，抗HIV藥物發(fā)展迅速 ，藥物研究主要分為五個(gè)方面：（一）核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（二）非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 （三）蛋白酶抑制劑 （四）整合酶抑制劑 （五）融合酶抑制劑（一）核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs） 逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）是HIV復(fù)制過(guò)程中的一個(gè)重要酶，而人類細(xì)胞中無(wú)此酶.NRTI的結(jié)構(gòu)與核苷類似，為雙

11、脫氧核苷衍生物，它們均需在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性三磷酸衍生物，才能發(fā)揮抑制HIV RT作用。均為HIV RT 底物的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，抑制RT活性，阻礙病毒DNA合成。 抗HIV核苷類似物主要是改變核苷的糖基部分 胸腺嘧啶 胞嘧啶 腺嘌呤 齊多夫定（27）是第一個(gè)上市的AIDS治療藥，以N3替代胸腺嘧啶核苷的3 位羥基有強(qiáng)的抗HIV活性，以3F或3NH2取代仍有強(qiáng)活性，但毒性大，2,3位同時(shí)引入F和N3基團(tuán)或都引入F原子，抗HIV活性也喪失。 司坦夫定（28），是胸腺嘧啶核苷的脫水產(chǎn)物，對(duì)酸穩(wěn)定，口服吸收好，作用機(jī)制同齊多夫定，已上市。 扎西他濱（29）為2,3-雙脫氧胞苷,1992年上市,作用機(jī)制同齊

12、多夫定,在5位引入氟能保留其活性，引入其它鹵素或甲基則失去活性 拉米夫定（30）雙脫氧硫代胞苷化合物，有D和L兩種異構(gòu)體，都具有抗HIV作用，抗病毒活性L型比D型強(qiáng)，細(xì)胞毒性小，作用持久且能提高機(jī)體免疫力，還具有抗乙肝病毒作用。 恩曲他濱（31）是拉米夫定的5位氟代的類似物，是HIV和HBV的逆轉(zhuǎn)錄酶高效選擇性抑制劑，優(yōu)于拉米夫定。 恩曲他濱 的合成 雙脫氧腺苷（32）有抗病毒作用，但對(duì)HIV活性較低，口服后產(chǎn)生腎毒性。 去羥肌苷（33）是32在體內(nèi)被腺苷去氨酶水解而得的活性化合物，作用機(jī)制與齊多夫定類似，對(duì)齊多夫定耐藥的HIV株仍有效，1991年上市 Carbovir(34)是一種碳環(huán)核苷類

13、事物,對(duì)HIV RT有抑制作用,結(jié)構(gòu)改造后找到阿巴卡韋(35)。 阿巴卡韋(35)對(duì)HIV有很強(qiáng)的抑制作用，口服生物利用度達(dá)76100，并可進(jìn)入CNS，耐藥性發(fā)展較慢，1998年上市。 開(kāi)環(huán)核苷類化合物中，腺嘌呤的N-(2-膦?；籽趸?衍生物(R)-PMPA（36）選擇性抗HIV活性強(qiáng)，但口服生物利用度低，合成其前藥二碳酸酯化合物（替諾福韋酯 ，37） 替諾福韋酯與（36）相比，除抗HIV活性更強(qiáng)、口服生物利用度明顯提高外，其化學(xué)穩(wěn)定性和對(duì)酶的穩(wěn)定性也得到改善。因不依賴病毒特異性酶磷酸化，故不易產(chǎn)生耐藥性，不良反應(yīng)較低，已于2001年上市。 替諾福韋酯的合成（二）非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（

14、NNRTIS） NRTIS治療HIV感染，由于耐藥病毒株的出現(xiàn)和一些嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，使其療效受到較大的局限性。 通過(guò)廣篩已發(fā)現(xiàn)有30多種不同類型的 NNRTIs ，雖然它們的結(jié)構(gòu)各不相同，但可結(jié)合在RT活性位點(diǎn)附近的疏水區(qū)而引起其催化部位的結(jié)構(gòu)變化，屬于非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。 現(xiàn)在已有奈韋拉平（38），地拉韋啶（39）和依發(fā)韋倫（41）三個(gè)藥物上市。 奈韋拉平是二吡啶并二氮雜卓酮類衍生物，對(duì)HIV-1 RT IC50mol/L，口服生物利用度較好，已于1996年上市，但易產(chǎn)生耐藥。地拉韋啶（39）是雙（雜環(huán)芳基）哌嗪衍生物 90年代初通過(guò)計(jì)算機(jī)廣篩發(fā)現(xiàn)U-80493E（40）對(duì)HIV-1 RT有

15、較好的抑制作用，以雜環(huán)替代其苯環(huán)活性可提高10-100倍，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造，發(fā)現(xiàn)地拉韋平活性最強(qiáng)，1997年上市。 依發(fā)韋倫（41）是苯并噁嗪酮類化合物。發(fā)現(xiàn)喹唑啉類化合物L(fēng)-608788（42）對(duì)HIV-RT有好的抑制作用，但該化合物不穩(wěn)定，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)這類化合物不穩(wěn)定主要是由于3位甲基引起，如移去3位甲基可使該類化合物穩(wěn)定并提高活性。經(jīng)試驗(yàn)證明依發(fā)韋倫是這類化合物中抑制HIV-1 RT活性最強(qiáng)、并較穩(wěn)定的化合物，1998年被批準(zhǔn)上市 依發(fā)韋倫的合成 其他尚有Emivirine(43),Trovidine(44)和Capvavirine(45)等在III期臨床 （三）蛋白酶抑制劑（PIs） HIV蛋

16、白酶是HIV復(fù)制的關(guān)鍵酶，蛋白酶抑制劑（PIs）能阻斷蛋白酶的正常功能，使新產(chǎn)生的病毒不成熟而失去感染性。PIs是對(duì)AIDS患者聯(lián)合用藥（如雞尾酒療法）的重要組分。 Pis的設(shè)計(jì)主要是模仿HIV蛋白酶裂解HIV前體多聚蛋白的位點(diǎn)序列，設(shè)計(jì)合成一系列個(gè)別位點(diǎn)突變的肽類HIV PIs，它們能與HIV蛋白酶結(jié)合，從而產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。 從HIV-1蛋白酶與底物或抑制物結(jié)合物的晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，以及計(jì)算機(jī)分子模型的輔助藥物設(shè)計(jì)可看出，所有PIs都是裁剪天然底物（多聚蛋白前體）中的靶肽鏈。用不易裂解的基團(tuán)如羥基亞乙基替代底物的易于裂解的肽鏈，如已上市的藥物沙奎那韋（46），利托那韋（47），茚地那韋（48

17、），奈非那韋（49），安普那韋（50），洛匹那韋（51），阿他那韋（52）和福沙帕那韋（安普那韋前藥，53） 沙奎那韋（46）是第一個(gè)上市的治療AIDS的PI，它直接抑制HIV蛋白酶活性而抑制病毒的復(fù)制，對(duì)人蛋白酶毒性較小。沙奎那韋單用其作用與齊多夫定類似，如與齊多夫定合用效果更好 利托那韋（47）和茚地那韋（48）對(duì)HIV作用強(qiáng)度類似，比沙奎那韋強(qiáng)。它們主要以氫鍵方式分別與蛋白酶的Asp25、Gly27和Asp29殘基相互作用，改變蛋白酶的活性結(jié)合位點(diǎn)氨基酸殘基的立體構(gòu)型而抑制蛋白酶的活性。 奈非那韋（49）可抑制HIV顆粒內(nèi)gag P55的前體蛋白轉(zhuǎn)化為P24的過(guò)程，對(duì)HIV蛋白酶的抑制具

18、選擇性，效果好 洛匹那韋（51）能有效抑制野生株及突變株HIV蛋白酶，并可高效抑制耐利托那韋的HIV，這兩個(gè)藥物組成的復(fù)方制劑于2000年上市。 阿他那韋（52）口服生物利用度高，又具優(yōu)異的抗HIV作用，對(duì)變異株也有效，2003年上市。 安普那韋（50）具有強(qiáng)的抗HIV活性和良好的耐受性，半衰期長(zhǎng)，但水溶性差。其磷酸酯，福沙帕那韋（53）易溶于水，在體外無(wú)抗病毒活性，口服后在胃上皮細(xì)胞磷酸酯酶的作用下迅速轉(zhuǎn)化為安普那韋而發(fā)揮作用。 茚地那韋的合成（48）（四）整合酶抑制劑（Integrase inhibitors） 整合酶是是HIV-1復(fù)制過(guò)程中，將HIV DNA整合入宿主DNA必不可少的酶。

19、 2000年在用基因重組整合酶隨機(jī)篩選的25萬(wàn)個(gè)化合物中，發(fā)現(xiàn)活性強(qiáng)而有選擇性的整合酶抑制劑，其分子結(jié)構(gòu)具有二酮酸基團(tuán)，其中活性最好的二個(gè)化合物是L-731988（54）和L-708906（55）。它們抑制整合過(guò)程的IC50分別為0.08和0.2 mg/L。 將羧基用四唑、三唑等雜環(huán)取代制得的化合物也有很好的抑制作用，如S-1360（56）IC50為20 nmol/L，已進(jìn)入期臨床。 （五）融合抑制劑（Fusion inhibitors） 隨著對(duì)病毒生命周期認(rèn)識(shí)的深入，病毒附著和融合位點(diǎn)引起藥學(xué)家的重視，成為繼逆轉(zhuǎn)錄酶、蛋白酶和整合酶之后又一個(gè)新的藥物作用靶點(diǎn)。在HIV包膜糖蛋白附著靶細(xì)胞誘導(dǎo)

20、融合的過(guò)程中，根據(jù)作用位點(diǎn)的作用模式不同，設(shè)計(jì)的融合抑制劑恩夫韋地（57）于2003年上市，是一有效的HIV融合抑制劑，可阻止HIV進(jìn)入宿主細(xì)胞。 復(fù)方雙鈦芝（齊多夫定拉米夫定）三協(xié)唯（齊多夫定拉米夫定阿巴卡韋）克力芝（洛匹那韋利托那韋）齊多夫定拉米夫定茚地那韋三、抗肝炎病毒 病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起，以肝臟損害為主的全身性疾病，可分為甲型、乙型、丙型、丁型、戊型和庚型6種。 甲型和戊型肝炎是通過(guò)胃腸道傳播，屬自限性疾病。 丁型肝炎病毒是缺陷型病毒，需依附于乙型肝炎病毒才能復(fù)制。 庚型肝炎病毒不會(huì)引起大范圍傳播。 而乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）的危害性最大，80%會(huì)轉(zhuǎn)為

21、慢性肝炎，20%的肝硬化和5%的原發(fā)性肝癌與這兩種肝炎病毒有關(guān)。 據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，2000年全球約有億人為慢性肝炎患者或HBV攜帶者，每年有100多萬(wàn)人死于和肝炎、肝硬化和肝癌有關(guān)的疾病。 我國(guó)是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)，HBV攜帶者有億人，HCV攜帶者億人，加上其他類型的肝炎，總?cè)藬?shù)近2億。目前缺乏專屬性強(qiáng)的治療藥。臨床上常用藥物可分為：（一）干擾素（二）核苷類（三）非核苷類 （一）干擾素（Interferon，IFN） IFN是機(jī)體細(xì)胞在病毒感染或其他誘生劑刺激下產(chǎn)生的一組分泌性糖蛋白的細(xì)胞因子，具有廣譜抗病毒、抗增殖及免疫調(diào)節(jié)等多種生物活性。 1957年發(fā)現(xiàn)IFN，可分為、和型。目前多選用IFN

22、治療病毒性肝炎，IFN有20多種亞型，如-2a、-2b等。根據(jù)制備方法可分為天然干擾素和基因重組干擾素。 由于分子生物學(xué)的迅猛發(fā)展，基因工程IFN應(yīng)運(yùn)而生，現(xiàn)傾向于用基因重組干擾素，其純度高、活性強(qiáng)、產(chǎn)量大、成本低、不良反應(yīng)較小。作用機(jī)制 INF本身不能直接滅活病毒，IFN作用于細(xì)胞后，通過(guò)信號(hào)傳遞系統(tǒng)，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗病毒蛋白（AVP），AVP可降解病毒RNA，隨之逆轉(zhuǎn)錄停止，病毒酶活性亦降低，抑制病毒蛋白的合成。 IFN作為細(xì)胞因子，還能激活巨噬細(xì)胞，使T細(xì)胞和NK細(xì)胞活性增強(qiáng)，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，協(xié)同抗病毒效應(yīng)。 IFN的抗病毒活性有種屬特異性，人體產(chǎn)生的IFN在動(dòng)物細(xì)胞中無(wú)活性，反之亦然。1、干擾

23、素 （IFN） INF-2a和IFN-2b于1986年上市， IFN治療慢性乙肝（CHB）的近期療效一般為30%50%，而停藥一年后（遠(yuǎn)期）療效約為20%40%。 IFN治療乙型肝炎，表面抗原(HBSAg)、HBeAg和HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率分別是7.8%、33%和37%，而安慰劑對(duì)照組分別為1.8%、12%和17% 。 IFN治療慢性丙型肝炎（CHC）亦獲得一定療效，在治療的第一周HCV RNA及血清ALT就顯著下降，但易復(fù)發(fā)。 IFN與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用治療CHB和CHC可增加療效。 聚乙二醇干擾素(PEG IFN) 聚乙二醇化的干擾素，可提高生物利用度，延長(zhǎng)其在體內(nèi)的半衰期，增強(qiáng)治療效果，降

24、低毒性，并減少給藥次數(shù)，可每周給藥一次 。 PEG IFN-2a和PEG IFN-2b已上市。3、組合（consensus）干擾素 是一種由11種IFN-亞型中最常見(jiàn)氨基酸序列的重組型干擾素，其抗病毒效果和免疫調(diào)節(jié)作用均較IFN-2a和IFN-2b強(qiáng)，副作用輕。4、聯(lián)合用藥 干擾素目前仍被認(rèn)為是治療CHB和CHC的有效抗病毒藥，但長(zhǎng)期緩解率僅為2040%，聯(lián)合用藥對(duì)病毒復(fù)制多環(huán)節(jié)發(fā)生作用，效果好，并減少耐藥性的產(chǎn)生。 IFN除與利巴韋林聯(lián)用外，可與免疫調(diào)節(jié)劑胸腺肽、其他抗病毒藥物拉米夫定（56）等聯(lián)用。 （二）核苷類 治療乙肝已經(jīng)上市的藥物有拉米夫定（30）、阿德福韋酯（58）和恩替卡韋（59

25、）,替比夫啶(60)、恩曲他濱(31)和司立夫定(61)進(jìn)入III期臨床。 拉米夫定（30）最初用于治療HIV感染，抗HBV的IC50mol/L。1997年用于治療CHB。 拉米夫定適用于肝功能代償良好、有活動(dòng)性病毒復(fù)制的CHB，而不適用于無(wú)明顯病毒復(fù)制的患者。 臨床表明，口服拉米夫定100 mg/天，24周時(shí)HBV DNA水平明顯下降，12周時(shí)HBV DNA累計(jì)陰轉(zhuǎn)率92.2%，但停藥后大多數(shù)復(fù)發(fā)（約90%），遠(yuǎn)期療效僅11%13%。長(zhǎng)期應(yīng)用拉米夫定后會(huì)出現(xiàn)變異，變異后部分病人病情復(fù)發(fā)或加重，甚至引起肝功能失代償，繼續(xù)治療仍能有效，但也可出現(xiàn)病情惡化或出現(xiàn)新的變異，導(dǎo)致慢性肝炎反復(fù)。拉米夫定

26、阿德福韋酯 （58） 嘌呤核苷類似物，在體內(nèi)不需要經(jīng)過(guò)病毒的核苷激酶磷酸化即有抗病毒作用，能滲入病毒的DNA中，終止病毒DNA鏈的延長(zhǎng)，對(duì)拉米夫定耐藥的HBV病毒株和野生病毒株均有很強(qiáng)的抑制作用。 臨床：口服后由尿排出，對(duì)有腎功能受損者，需調(diào)整劑量，但本品不影響人細(xì)胞色素CYP450酶，故對(duì)肝功能受損者，不需調(diào)整劑量，一般推薦劑量為10mg/天，對(duì)乙肝患者有良效，有報(bào)道治療60周后未見(jiàn)與耐藥性有關(guān)的聚合酶變異，2000年上市。 阿德福韋酯的合成恩替卡韋(59) 抗HBV活性高，IC50為3.75 nmol/L，細(xì)胞毒作用低 對(duì)肝臟病毒的三個(gè)復(fù)制階段（起始階段，逆轉(zhuǎn)錄期和DNA依賴性合成期）均有

27、抑制作用： 口服吸收良好，平均半衰期為55 h，每日口服恩替卡韋1mg比口服拉米夫定100mg更能有效降低HBV病毒負(fù)荷和復(fù)制。 不良反應(yīng)輕度和可逆，主要癥狀是嗜睡，疲勞，頭痛和眩暈。 恩替卡韋的合成 恩曲他濱 （31）是拉米夫定5位引入氟，2003年上市用于治療HIV，對(duì)HBV也有良效，治療乙肝處于III期臨床 替比夫啶（60）為L(zhǎng)-脫氧胸苷（L-dT），動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)感染HBV有良效，臨床試驗(yàn)對(duì)乙肝患者安全有效，優(yōu)于拉米夫定。 司立夫定（61）能誘導(dǎo)聚合酶構(gòu)象發(fā)生變化，使病毒DNA鏈不能順利合成。臨床耐受性好，抗HBV活性強(qiáng)。（三）非核苷類藥物雙環(huán)醇（62）我國(guó)創(chuàng)制，2001年上市，在總結(jié)五味

28、子和聯(lián)苯雙酯的經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上合成。具有保肝降酶與抗HBV雙重作用，安全有效。膦甲酸鈉（25）廣譜抗病毒藥，對(duì)HBV 也有抑制作用，主要用于治療AIDS感染CMV，對(duì)肝炎的治療尚在深入研究中。利巴韋林（63）廣譜抗病毒藥，對(duì)流感病毒最有效，可抑制HCV多聚酶，并有免疫作用，對(duì)丙肝單獨(dú)用療效不明顯，與IFN聯(lián)用治療丙肝效果好。（四）抗流感病毒藥 流行性感冒是由流感病毒引起的急性病毒性呼吸道傳染病,患病率高，流行廣泛，傳播迅速，由于流感病毒的變異性很難控制，經(jīng)常造成流行和暴發(fā)，據(jù)記載20世紀(jì)全球共爆發(fā)過(guò)四次，其中1918年“西班牙流感”導(dǎo)致2000多萬(wàn)人死亡。近年來(lái)美國(guó)每年死于流感的人數(shù)為24萬(wàn)。我國(guó)亦

29、是流感的多發(fā)區(qū)，流感的流行或局部流行基本每年都有。 20世紀(jì)90年代前，預(yù)防和治療流感的首選藥物是M2蛋白通道抑制劑，如金剛烷胺(64)和金剛乙胺（65），深入研究，發(fā)現(xiàn)流感病毒表面有二種糖蛋白，神經(jīng)氨酸酶(NA)和血凝素(HA)。NA和HA對(duì)流感病毒的侵入和傳播起著很重要的作用，為抗流感病毒藥物的研究提供了2個(gè)新靶點(diǎn)。 神經(jīng)氨酸酶抑制劑（NAI）已有扎那米韋（69）和奧賽米韋（72）二個(gè)藥物上市。此外廣譜抗病毒藥利巴韋林（63）和阿比朵爾（73）亦可用于防治甲、乙型流感病毒感染。（一）M2蛋白抑制劑 M2蛋白為流感病毒囊膜上的一種跨膜蛋白，存在于感染宿主細(xì)胞表面，在流感病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞過(guò)程中

30、起著主要作用。M2蛋白抑制劑主要是通過(guò)干擾M2蛋白離子通道活性，抑制病毒穿入宿主細(xì)胞，抑制病毒蛋白加工和RNA的合成，干擾病毒的脫殼和成熟病毒的顆粒釋放，從而抑制了病毒的增殖，同時(shí)還能阻斷病毒的裝配，不能形成完整的病毒。 已上市的有金剛烷胺（64）和金剛乙胺（65）。 金剛烷胺（64）1966年上市，多國(guó)藥典收載，抗病毒譜較窄，除對(duì)甲型流感病毒有效外，對(duì)乙型流感病毒、副流感病毒、風(fēng)疹病毒等感染均無(wú)效。藥物可濃集于肺組織、鼻部分泌物和唾液內(nèi)，幾乎全部以原藥形式從尿中排出。主要用于甲型流感的防治，有效率達(dá)7090% ，但中樞神經(jīng)毒性較大。 金剛乙胺（65） 1987年首次在法國(guó)上市，作用機(jī)制與金剛烷胺相似，半衰期是金剛烷胺的2倍（28h）。從尿中排泄的代謝物主要是羥基化合物，防治甲型流感效果比金剛烷胺略強(qiáng)，而中樞神經(jīng)的不良反應(yīng)較低。（二）神經(jīng)氨酸酶抑制劑（NAIs） 唾液酸（66）是神經(jīng)氨酸酶（NA）的弱抑制劑，唾液酸脫水得到了2,3-不飽和唾液酸(67)，對(duì)NA的抑制作用有所增強(qiáng)，但其活性及特異性太低,無(wú)臨床使用價(jià)值。 1983年Colman等首次報(bào)道了NA與底物唾液酸復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，以氨基取代(67) C4位羥基得到4-氨基衍生物(68)，其抑制活性明顯增強(qiáng)，后引入堿性更強(qiáng)的胍基得4-胍基衍生物扎那米韋（69）。 扎那米韋對(duì)流感病毒NA抑制活性比(67