他汀類藥物臨床藥學(xué)與匹伐他汀力清之R臨床地位30

1、他汀類藥物的臨床藥學(xué)與匹伐他?。η逯┑呐R床地位1Source: American Society of Health Systems Pharmacists:Patient Concerns National Survey Research Report, 1999.N=1008表示關(guān)心初級保健中患者最關(guān)心的問題 一個在繁忙的臨床工作中經(jīng)常被忽視的問題！23危及生命的藥物相互作用伊曲康唑+特非那定卡馬西平+地爾硫卓克拉霉素+麥角胺環(huán)磷酰胺+吲哚美辛依那普利+別嘌呤醇洛伐他丁+吉非貝齊氨甲喋呤+萘普生對乙酰胺基芬+華法林胺碘酮+地高辛卡馬西平+紅霉素西咪替丁+美散酮環(huán)丙沙星+茶堿雷尼替丁+麻

2、醉椒(Kava)環(huán)孢素+地爾硫卓地高辛+阿普唑侖地高辛+紅霉素地高辛+伊曲康唑地高辛+喹尼丁布洛芬+鋰鹽氨甲喋呤+復(fù)方新諾明美托洛爾+氟西汀咪達唑侖+舒芬太尼硝苯地平+鎂諾氟沙星+茶堿苯妥英+胺碘酮苯妥英+氯霉素苯妥英+西咪替丁普萘洛爾+氟西汀羅紅霉素+地高辛索他洛爾+地爾硫卓鏈霉素+泮庫溴銨布洛芬+芬太尼3*因藥物相互作用而撤市或限制使用的藥物特非那丁 Terfenadine 1998米拉地爾 Mibefradil 1998阿斯咪唑 Astemizole （息斯敏） 1999格帕沙星 Grepafloxacin 1999西沙比利 Cisapride （普瑞博思） 2000曲格列酮 Trogl

3、itazone 2000西立伐他汀 Cerivastatin（拜斯亭） 20014合并多種心血管用藥日漸增多 急性心肌梗塞出院患者中合并使用ACEI 、阿司匹林、受體阻滯劑和降脂藥情況的10年變遷Spencer et al, American Heart Journal 2005,150(4):838-84270%以上的病人同時合用兩種以上的藥物50255075100248正在應(yīng)用藥物數(shù)發(fā)生相互作用比例(%)18%50%90%Williams et al. Ir J Med Sci. 1999.Weideman et al. Hosp Pharm. 1998;33:835-840.藥物間相互作

4、用的預(yù)測因素年齡在75歲以上患者中， 有47%同時應(yīng)用 5種藥物疾病的嚴重性慢性病聯(lián)合用藥產(chǎn)生藥物間相互作用的機率67藥物相互作用的機理性分類藥物互相作用藥代動力學(xué)（pharmacokinetics）藥效學(xué)（pharmacodynamics）在吸收，分布，代謝，排泄中，藥物濃度的變化藥效學(xué)的拮抗和協(xié)同增強或減弱作用藥效學(xué)35%細胞色素P450（CYP）96%抑制70%其他4%其他7%7NOHHOCO2NaOFOHHOCO2NaHOOOOOHOOONOHHOCO2NaFNOHHOCO2-HNOF2Ca2+NOHHOCO2-F2Ca2+普伐他汀pravastatin辛伐他汀simvastatin氟

5、伐他汀fluvastatin西立伐他汀cerivastatin阿托伐他汀atorvastatin匹伐他汀pitavastatin瑞舒伐他汀rosuvastatinNNNSOOOHHOCO2-F2Ca2+他汀類的結(jié)構(gòu)日本：半合成美國：半合成美國：全合成美國：全合成日本：全合成（2003年上市）日本：全合成（2002年上市）德國：撤出市場 8他汀類的藥代動力學(xué)比較分類(CYP代謝)藥物性質(zhì)(LogP)CYP代謝活性代謝物排泄形態(tài)BA(%)經(jīng)尿液排泄率(%)半衰期(hr)非代謝型普伐他汀水溶性（-0.47）極少-原型182012匹伐他汀脂溶性（1.49）極少-原型60* 211瑞舒伐他汀水溶性（-0

6、.33）CYP2C9CYP2C1-主要原型201019代謝型氟伐他汀脂溶性（1.73）CYP2C9無代謝物1035 61.2辛伐他汀脂溶性（4.40）CYP3A4有代謝物51312阿托伐他汀脂溶性（1.53）CYP3A4有無數(shù)據(jù)12214Medical Consultation & New Remedies 2003; 40(5): 351J Clin Pharmacol.2002; 42(8): 835, J Clin Pharmacol.2003;43(9):1015*：用首過代謝模型的推斷值他汀類藥物藥動學(xué)數(shù)據(jù)910匹伐他汀的代謝途徑M-2（脫氫內(nèi)酯）力清之匹伐他汀內(nèi)酯（主要代謝物）無藥

7、理學(xué)活性M-9 （丙酸衍生物）（共軛體）FNOHOHCOOHM-13（8-OH）COOHNFCYP2C9UGT* FCOOHOHOHNHOOHFNOO*UGT:UDP(Uridine diphosphate) glucuronosyl transferase1011匹伐他汀的體內(nèi)動態(tài)（略圖）十二指腸主要糞便排泄口服匹伐他汀膽汁排泄再吸收肝臟組織腎臟吸收良好極少受代謝作用長血漿半衰期尿排泄量很少對肝臟具有高度選擇性的分布反復(fù)腸肝循環(huán)肝攝取匹伐他汀90%以上是經(jīng)過一種特異性分布于肝細胞基底膜上的轉(zhuǎn)運蛋白有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽1B1 ( SLCO1B1)轉(zhuǎn)運的11在藥物代謝中起重要作用的CYPCYP3A

8、4亞族，參與全部藥物的50%以上的代謝CYP2D6約為30%CYP2C9約占10%CYP1A2約占4%CYP2A6和CYP2C19分別占2% 12根據(jù)藥物的代謝途徑 選擇藥物相互作用小的他汀類CYP3ACYP2C9硫酸化為無活性產(chǎn)物從腎排出洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀 西立伐他汀體內(nèi)60%以上的藥物氟伐他汀匹伐他汀 僅2%普伐他汀活性或非活性代謝產(chǎn)物通過膽汁或尿液排出瑞舒伐他汀CYP2C8P-糖蛋白水平相互作用CYP 450 酶水平相互作用98%原型腸道排出13各種他汀與其它藥物發(fā)生相互作用比例Alexandra E. Ratz Bravo, et al Drug Safety 2005; 28

9、 (3): 263-275相互作用的發(fā)生率14超級他汀 全能冠軍力清之的起始劑量僅為2mg卓越的療效+良好的安全性15對20,000例日本患者大型前瞻性調(diào)查研究對于LIVALO的安全性和有效應(yīng)使用成績調(diào)查16LIVES Study 今回報告部分PMSlong term special study03m1year2year方法- 觀察口服藥物3月內(nèi)的情況作為上市后的再評價-觀察口服藥物2年內(nèi)的情況作為長期專項研究 Objectives-未知的不良反應(yīng)（ADR）和實際臨床不良反應(yīng)發(fā)生率-匹伐他汀主要安全性與有效性因素 Major Investigational Items-肌疾病(incl. CK

10、升高), 肝功能障礙，白內(nèi)障和伴隨藥物反應(yīng)的出現(xiàn)Jpn Pharmacol Ther 35: 9, 200717KOWA house data50MeanS.D.、（）：No. of patients250200100（mg/dL）0164.837.6（12,401）0111.430.9（5,474）111.030.2（3,704）111.929.6（3,686）110.828.7（2,867）122852104150p0.001p0.001p0.001p0.001t 檢驗（vs. 治療前）-29.126.9（2,424）-28.225.0（3,213）-29.224.3（3,237）-29.

11、424.9（4,927）% 變化(wks)LDL-C值的變化18*: p0.001 （vs. 治療前）MeanS.D. mg/dLJpn Pharmacol Ther 36（8）：709, 2008One- sample t-檢驗HDL-C 和TG值的變化(mg/dL)+19.9%*40383603441.835.042治療前治療后HDL-CBaseline 150mg/dL248.2181.019 他汀藥物在日本參加參與研究的患者的數(shù)量 - PMS in Japan - No. of Patients investigated普伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀1)瑞蘇伐他汀2)匹伐他汀3)2

12、5,00020,00015,00010,0005,0000Date form IF of each statin9,4438,1234,8814,8058,79519,9211) Prog Med 25: 131, 2005, 2) Prog Med 27: 1159, 2007, 3)Jpn Pharmacol Ther 35: 9, 200720各種他汀的不良反應(yīng)發(fā)生率1510506.112.011.1匹伐他汀3)阿托伐他汀瑞舒伐他汀發(fā)生率（） 576 4,805 9788,7951,20619,9210.30.20.100.030.170.34匹伐他汀3)阿托伐他汀1）瑞舒伐他汀2）發(fā)生

13、率（）0.48 4,805308,7956 19,921不良反應(yīng)（累計）不良反應(yīng)（重癥病例）1) Prog Med 25: 131, 2005, 2) Prog Med 27: 1159, 2007, 3)Jpn Pharmacol Ther 35: 9, 200721乳酸脫氫酶増加肌紅素増加20.501.51ALP増加ALT増加AST増加-GTP増加1.040.410.180.670.190.090.150.180.051.830.690.901.140.530.711.940.590.52阿托伐他汀1）瑞舒伐他汀2）匹伐他汀3）:LIVES Study不良反應(yīng)發(fā)生率（）與肝病相關(guān)的不良反應(yīng)

14、發(fā)生率1) Prog Med 25: 131, 2005, 2) Prog Med 27: 1159, 2007, 3)Jpn Pharmacol Ther 35: 9, 200722與糖代謝相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率0.40.100.30.2阿托伐他汀1)瑞舒伐他汀2)匹伐他汀3)Glucose increasedHbA1c increased觀查例數(shù)4,8058,79519,9210.370.010.010.010.020.25(%)1) Prog Med 25: 131, 2005, 2) Prog Med 27: 1159, 2007, 3)Jpn Pharmacol Ther 35: 9,

15、 200723 他汀用于糖尿病患者的注意事項普伐他汀商品名阿托伐他汀.沒有記載沒有記載氟伐他汀.辛伐他汀力清之HbA1C升高（）血糖值升高（）.高血糖、糖尿病慎重給藥不良反應(yīng)重度不良反應(yīng)使用注意各社最新添付文書承認時瑞舒伐他汀2400.10.20.30.050.120.39不良反應(yīng)發(fā)生率（）0.4匹伐他汀3）19,9219阿托伐他汀1）4,8056瑞舒伐他汀2）8,79534調(diào)查病例數(shù)不良反應(yīng)發(fā)生病例腎臟及尿路疾病不良反應(yīng)發(fā)生率1) Prog Med 25: 131, 2005, 2) Prog Med 27: 1159, 2007, 3)Jpn Pharmacol Ther 35: 9, 2

16、00725腎功能障礙3件著色尿1件血尿1件腎障礙1件蛋白尿10件腎功能障礙6件著色尿5件血尿4件腎障礙3件尿頻2件肌紅蛋白尿1件腎結(jié)石癥1件腎病綜合癥1件急性腎功能不全1件糖尿病性腎病1件蛋白尿4件著色尿2件尿頻2件排尿困難1件瑞舒伐他汀阿托伐他汀匹伐他汀6 4,805348,7959 19,921（0.05%）（0.12%）（0.39%）腎臟及尿路疾病不良反應(yīng)發(fā)生明細1) Prog Med 25: 131, 2005, 2) Prog Med 27: 1159, 2007, 3)Jpn Pharmacol Ther 35: 9, 200726Topol EJ ，2004 新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志述評

17、： In the management of atherosclerotic vascular disease, statin drugs have already surpassed all other classes of medicines in reducing the incidence of the major adverse outcomes of death, heart attack, and stroke. 在動脈粥樣硬化血管疾病的處理方面，他汀類藥減少主要血管事件如死亡、心肌梗死和中風的療效已超越所有其他類的藥物。 美國心臟病學(xué)雜志主編Roberts教授 對他汀類藥物評價：“他汀是一類神奇的藥物，其對動脈粥樣硬化的療效如同青霉素治療感染性疾病，對冠心病患者要充分應(yīng)用這類藥物”。國際心血管專家如何評價？他汀在動脈粥樣硬化治療中的價值27各種他汀藥物的定位強弱Pitavastatin力清之（匹伐他?。?/p>