專題講座抗微生物藥物的血液系統(tǒng)副作用

1、 抗微生物藥物 血液系統(tǒng)不良反應(yīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 趙小英精選ppt藥物對患者的危害藥品質(zhì)量事故（假藥、劣藥）假藥、劣藥的危害是巨大的，我國藥品管理法對此有明確的界定和處罰規(guī)定。錯誤用藥（超劑量、用錯藥和不合理用藥等）錯誤用藥包括藥品超劑量中毒、用錯藥和不合理用藥等。在藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報(bào)告病例中，發(fā)現(xiàn)大量的錯誤用藥和不合理用藥所導(dǎo)致的傷害。藥品不良反應(yīng)藥品不良反應(yīng)是藥品的一種屬性，往往是不可避免的。但是通過監(jiān)測分析，可以采取一些措施，減少藥品不良反應(yīng)的危害。一、藥物不良反應(yīng)概念精選ppt藥物不良反應(yīng) （adverse drug reactions,簡稱ADR） WHO規(guī)定， ADR系指

2、正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)能時出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)。該定義排除有意的或意外的過量用藥及用藥不當(dāng)引起的反應(yīng)，也非藥品質(zhì)量事故。 精選ppt藥物不良反應(yīng)分類 A型藥物不良反應(yīng) 又稱為劑量相關(guān)的不良反應(yīng)（dose-related adverse reactions）。該反應(yīng)為藥理作用增強(qiáng)所致，常和劑量有關(guān)，可以預(yù)測，發(fā)生率高而死亡率低。A型不良反應(yīng)包括副作用、毒性反應(yīng)、過度效應(yīng)、首劑效應(yīng)、撤藥反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)。如苯二氮zhuo類引起的瞌睡，抗血凝藥所致出血等。精選pptB型藥物不良反應(yīng)： 又稱劑量不相關(guān)的不良反應(yīng)（non-dose-related adverse

3、reactions）。它是一種與正常藥理作用無關(guān)的異常反應(yīng)，一般和劑量無關(guān)聯(lián)，難于預(yù)測，發(fā)生率低而死亡率高。B型反應(yīng)包括過敏反應(yīng)和特異性遺傳素質(zhì)反應(yīng)。如氟烷引致的惡性高熱，青霉素引起的過敏性休克。C型藥物不良反應(yīng)： 發(fā)生機(jī)理不明，潛伏期長，沒有明確的時間關(guān)系，難以預(yù)測，如致癌反應(yīng)。精選ppt 藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率（1）住院病人：10%20%；（2）住院病人因藥物不良反應(yīng)死亡者 0.24%2.9%；（3）因藥物不良反應(yīng)而住院的病人 0.3%5.0%。 精選ppt12740份藥品不良反應(yīng)報(bào)表 涉及藥品880種藥物（2006）按照藥品分類統(tǒng)計(jì)：化學(xué)藥累計(jì)15506例，占87.0；中（成）藥累計(jì)224

4、2次，占12.6%，生物制品累計(jì)68次，占0.4%。化學(xué)藥中排在前三位的：抗微生物藥，分別占全部累計(jì)頻次的47.0%。中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥，分別占全部累計(jì)頻次的.%。循環(huán)系統(tǒng)用藥，6.1%。精選ppt藥物血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率 血液系統(tǒng)不良反應(yīng)約占全部藥源性疾病的10%。 引起血液系統(tǒng)損害的可疑藥物中以抗腫瘤藥最多。 抗微生物藥物引起占血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的47%左右。精選ppt與藥物不良反應(yīng)相關(guān)的因素年齡：嬰幼兒、老年人發(fā)生率高 老年人隨年齡增加而增加，80歲以上高達(dá)24%。性別：女性高于男性 保泰松引起粒缺比男性高3倍 氯霉素致再障比男性高2倍疾病狀況： 便秘、肝病、腎病、營養(yǎng)不良或低蛋白血癥。種

5、族：乙酰化、G-6PD酶、心得安精選ppt評價藥物有效性和安全性的指標(biāo) LD50/ED50即動物半數(shù)致死量和感染動物半數(shù)有效劑量之比，是評價化療藥物應(yīng)用價值的參數(shù)之一，值越大，表示藥物療效高。 安全范圍：藥物最小有效量和最小中毒量之間的距離，表示藥物的安全性，其距離越大越安全。 精選ppt藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率表示 用下列術(shù)語和百分率表示藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率：十分常見（10%）常見（1%，10%）偶見（0.1%，1%）罕見（0.01%，0.1%）十分罕見（0.01%） 國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會（Counsil for International Organization of Medical Sc

6、iences ，簡稱CIOMS）推薦精選ppt二、 抗微生物藥物分類、 作用機(jī)制及主要代表藥物抗微生物藥物治療除寄生蟲感染以外的感染的藥物，稱抗微生物藥物，包括抗菌藥物、抗病毒藥物、抗真菌藥物、抗原蟲、滴蟲、分枝桿菌藥物、抗衣原體、支原體藥物等。精選ppt抗微生物藥物分類抗生素類:1928年發(fā)現(xiàn)青霉素，1940年面世氯霉素、多粘菌素B、金霉素、新霉素、土霉素、紅霉素、四環(huán)素、卡那霉素、林可霉素、慶大霉素。非抗生素類（人工合成、天然來源）最早1935年-磺胺藥二甲氧芐氨嘧啶(敵菌凈)DVD 、呋喃類（呋喃唑酮、呋喃妥因）、喹諾酮類物精選ppt抗生素：某些生物在其生命活動中產(chǎn)生的，選擇性殺滅他種

7、生物或抑制其機(jī)能的化學(xué)物質(zhì)。按結(jié)構(gòu)分九大類：-內(nèi)酰胺類和-內(nèi)酰胺酶抑制劑 ：青霉素和頭孢菌素類碳青霉烯類：亞胺培南、培尼培南和美羅培南氨基糖苷類：鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、大觀霉素和安普霉素四環(huán)素類：有四環(huán)素、土霉素、金霉素、強(qiáng)力霉素(脫氧土霉素)氯霉素類：氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考等大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素、柱晶白霉素、泰樂菌素、交沙霉素、螺旋霉素等，林可胺類：林可霉素、克林霉素多肽類：包括桿菌肽、多粘菌素B、多粘菌素E、萬古霉素等多烯類：制霉菌素，兩性霉素B等利福霉素類 ：利福平、利福噴丁等其他：磷霉素 、灰黃霉素 等精選ppt人工合成磺胺類及其增效劑 磺胺嘧啶 三甲氧芐氨嘧啶(磺胺增

8、效劑)TMP喹諾酮類藥 氧氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、萘啶酸、依諾沙星、洛美沙星、培氟沙星、氟羅沙星、司帕沙星、莫西沙星、加替沙星精選ppt呋喃類（呋喃唑酮、呋喃妥因）、喹乙醇抗結(jié)核、麻風(fēng)分支桿菌類藥 異煙肼、異煙肼維B6、異煙胺、異煙腙、甲煙肼、對氨基水楊酸、乙胺丁醇、氨硫脲抗真菌類藥 克霉唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈 精選ppt抗病毒 核苷類：碘苷、阿糖腺苷、利巴韋林（病毒唑）、阿昔洛韋（無環(huán)鳥苷）、更昔洛韋、齊多夫定、拉米夫定等； 非核苷類：金剛烷類、肽類（saquinavir）、非肽類（nelfinavir）、 膦甲酸等。天然來源抗感染藥 大蒜素、小檗堿、魚腥草、穿

9、琥寧 精選ppt三、抗微生物藥物引起的 血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生在血液系統(tǒng)的重大不良反應(yīng)事件1922-1970許多國家使用氨基比林退熱止痛，引起粒細(xì)胞缺乏，死亡超過2000人1935年，歐美等國家約有100萬人應(yīng)用非那西汀退熱止痛引起腎損害和溶血，造成2000人腎兵和500人死亡1940年，許多國家使用硫代硫酸鈉治療風(fēng)濕病、哮喘。引起約1/3用藥者肝、腎、骨髓損害。精選ppt藥物血液系統(tǒng)不良反應(yīng)有以下幾個特點(diǎn)一種藥物可以引起不同的血液系統(tǒng)不良反應(yīng),如氯霉素可致再生障礙性貧血,又可引起血小板減少性紫癜;磺胺類藥物可以引起溶血性貧血,也可以引起粒細(xì)胞減少癥。同一種血液系統(tǒng)改變可以由多種不同的藥物引起，

10、如再生障礙性貧血可由氯霉素、磺胺類藥物等引起。致病藥物之間存在交叉反應(yīng)。精選ppt1、粒細(xì)胞減少癥和粒細(xì)胞缺乏引起白細(xì)胞減少的抗微生物藥物占所有引起白細(xì)胞減少藥物的15. 7% 、其中磺胺類和其他抗微生物藥物占11. 7%;通常發(fā)生于接受大劑量、長療程用藥者;藥物所致的中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)病可急可緩,一般在用藥3周內(nèi)發(fā)病，多數(shù)在用藥后1314天發(fā)生,最短者可在數(shù)小時內(nèi)發(fā)生;如能及時停藥，持續(xù)3周左右可自行緩解。精選ppt發(fā)生機(jī)制中毒（生成障礙性）學(xué)說:藥物直接作用于骨髓,影響細(xì)胞代謝,抑制細(xì)胞生長發(fā)育,如抗癌藥、氯丙嗪等。過敏學(xué)說:由于個體對藥物的感受性不同所致。藥物對血細(xì)胞是無毒的,而在某些對

11、該藥過敏者即使常規(guī)劑量也會引起中性粒細(xì)胞減少,可以稱為過敏性粒細(xì)胞減少癥。免疫學(xué)說:藥物作為一種半抗原,在敏感者體內(nèi)與白細(xì)胞蛋白結(jié)合形成全抗原,刺激機(jī)體產(chǎn)生抗白細(xì)胞抗體,導(dǎo)致白細(xì)胞破壞或溶解,因而使白細(xì)胞減少。精選ppt磺胺類藥物是引起粒細(xì)胞減少與缺乏的常見藥物?；前奉愃幬镆鹆＜?xì)胞減少或缺乏的機(jī)制,可能兼有骨髓抑制和免疫破壞兩方面作用。氯霉素引起粒細(xì)胞減少或缺乏的報(bào)道遠(yuǎn)較再生障礙性貧血為少。氯霉素引起造血功能損害的患者中粒細(xì)胞缺乏者占9%。氯霉素用藥57天后方能引起粒細(xì)胞減少,其機(jī)制可能與骨髓抑制有關(guān)。精選ppt青霉素及其衍生物氨芐西林、羥芐西林、甲氧西林、苯唑西林等均能引起中性粒細(xì)胞減少。

12、 致病機(jī)制：可能與其降解產(chǎn)物對粒系定向干細(xì)胞的抑制和免疫機(jī)制破壞粒細(xì)胞即半抗原型破壞粒細(xì)胞。此外，頭孢噻吩、頭孢氨芐、利托霉素、呋喃妥因、新生霉素、鏈霉素、甲砜霉素、抗真菌藥物如氟康唑、氟胞嘧啶，抗病毒藥物如更昔洛韋、阿昔洛韋 、溴呋啶、纈更昔洛韋、西多福韋、利巴韋林等偶有引起粒細(xì)胞缺乏癥的報(bào)道。 中國臨床醫(yī)生2009年第37卷第4期精選ppt2、藥源性血小板減少 發(fā)生率僅次于白細(xì)胞減少癥或粒細(xì)胞缺乏癥。發(fā)病機(jī)制：免疫性和骨髓生成障礙性。藥物誘發(fā)免疫性血小板減少癥的可能機(jī)制為: 半抗原型；自身免疫型；免疫復(fù)合物型。精選ppt磺胺類是引起血小板減少的常見藥物，致病機(jī)制可能是免疫性破壞和對骨髓巨核

13、細(xì)胞的抑制作用；常見藥物為磺胺甲唑、甲氧芐啶、復(fù)方磺胺甲唑(復(fù)方新諾明) 、磺胺林(磺胺甲氧吡嗪)等；青霉素和頭孢菌素的致病機(jī)制為免疫反應(yīng)；氨芐西林是目前引起血小板減少癥相對較多的藥物，青霉素所致者很罕見；頭孢菌素類常見。頭孢菌素引起血小板減少可于用藥數(shù)日內(nèi)發(fā)生，停藥后很快恢復(fù)。精選ppt利福平是引起血小板減少的常見藥之一。利福平導(dǎo)致的血小板減少為藥物免疫性血小板減少性紫癜，本類疾病主要是具有半抗原性的藥物通過免疫機(jī)制引起血小板減少。其他如吡嗪酰胺、異煙肼等也可引起血小板減少。氯霉素是引起再生障礙性貧血最常見的藥物,亦可選擇性地作用于骨髓的巨核細(xì)胞,引起血小板減少,其發(fā)生率僅占氯霉素引起造血系

14、統(tǒng)反應(yīng)的4%。此外,慶大霉素、新生霉素、鏈霉素、紅霉素、四環(huán)素，斯沃（利奈唑胺）、利巴韋林等也有引起血小板減少的報(bào)道。精選ppt3、再生障礙性貧血藥物與化學(xué)物品引起再生障礙性貧血的發(fā)病率依次為: 氯霉素( 44. 4%) 、磺胺(3. 5%)-。作用機(jī)制按其是否依賴于劑量，可分為特異反應(yīng)性和細(xì)胞毒性致再生障礙性貧血藥兩大類。氯霉素和磺胺類藥物所致再生障礙性貧血為特異反應(yīng)性再生障礙性貧血。氨芐西林、青霉素、土霉素、四環(huán)素、金霉素、鏈霉素、卡那霉素、甲氧西林、異煙肼、氨硫脲、呋喃妥因、利巴韋林等偶可致再生障礙性貧血。精選ppt4、貧血（1）溶血性貧血和溶血性疾病溶血類型：急性溶血：起病急驟、常于用

15、藥后1248小時內(nèi)發(fā)生。慢性溶血：病程緩慢，可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年之久，主要為慢性貧血表現(xiàn)。發(fā)生機(jī)制：免疫性溶血性貧血：多發(fā)生在再次用藥的患者。非免疫性溶血性貧血：又稱為紅細(xì)胞生化異常性溶血性貧血。這是由于患者本身存在紅細(xì)胞酶先天性異常接觸某些藥物后引發(fā)的溶血。 精選ppt免疫性溶血性貧血發(fā)生機(jī)制及相應(yīng)的藥物 半抗原型又稱青霉素型 藥物- 與紅細(xì)胞膜蛋白結(jié)合刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體,這類抗體對該藥是特異的,只破壞有該藥結(jié)合的紅細(xì)胞而不破壞正常紅細(xì)胞。致病藥物有半合成青霉素、四環(huán)素、頭孢菌素類、甲苯磺丁脲等。 自身抗體型又稱甲基多巴型 修飾紅細(xì)胞表面抗原，藥物與紅細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)結(jié)合,使紅細(xì)胞膜上的抗原決定簇

16、發(fā)生變化, 進(jìn)而促使紅細(xì)胞自身抗體的生成引起溶血。抗體多在用藥后36個月形成,所以此類溶血通常發(fā)作緩慢,癥狀輕微。致病藥物有甲基多巴、左旋多巴、甲芬那酸(甲滅酸)等，有自限性。精選ppt免疫復(fù)合物型亦稱奎寧型、 “無辜旁觀者”型 由奎寧等誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生直接抗藥物的抗體,藥物松地粘在紅細(xì)胞周圍，抗體一藥物復(fù)合物激活補(bǔ)體而引起血管內(nèi)溶血。此種復(fù)合物易與紅細(xì)胞分離，分離后再與其他紅細(xì)胞結(jié)合。因此少量藥物在血管內(nèi)可導(dǎo)致大量紅細(xì)胞破壞。此型溶血常突然發(fā)生，病情進(jìn)展快而嚴(yán)重，通常為血管內(nèi)溶血,出現(xiàn)血紅蛋白尿，腎功能衰竭多見。致病藥物:奎寧、磺胺類、異煙肼等。精選ppt非免疫性溶血性貧血發(fā)生機(jī)制及相應(yīng)的藥物缺

17、乏G-6-PD的紅細(xì)胞,不能破壞過氧化氫或使二硫化合物還原,從而使血紅蛋白變性,引起溶血。不穩(wěn)定血紅蛋白易自身氧化成高鐵血紅蛋白,而且對氧化劑藥物很敏感；伯氨喹和磺胺甲氧嗪等易致上述兩類病人誘發(fā)非免疫性溶血性貧血。精選ppt（2）鐵粒幼細(xì)胞性貧血 是由于血紅素合成障礙和鐵利用不良所致的一種貧血。抗結(jié)核藥及致病機(jī)理：異煙肼、吡嗪酰胺或環(huán)絲氨酸等藥物是5-磷酸吡哆醛的對抗物,能干擾維生素B6 代謝,因而抑制血紅素的生物合成，影響鐵的利用，導(dǎo)致鐵粒幼細(xì)胞性貧血的發(fā)生。氯霉素及致病機(jī)理:氯霉素能抑制線粒體的蛋白質(zhì)合成,減低鐵螯合酶和氨基乙酰丙酸(ALA )合成酶的活力,影響血紅素合成，發(fā)生鐵粒細(xì)胞性貧

18、血。精選ppt（3）巨幼細(xì)胞性貧血 是由于葉酸、維生素B12缺乏或其他原因引起DNA合成障礙所致的一類大細(xì)胞性貧血?？菇Y(jié)核藥環(huán)絲氨酸可引起巨幼細(xì)胞性貧血,致病機(jī)制與藥物影響葉酸吸收或利用有關(guān)。新霉素:可干擾維生素B12從小腸吸收,導(dǎo)致維生素B12缺乏發(fā)生巨幼細(xì)胞性貧血。其他如四環(huán)素等也可導(dǎo)致巨幼紅細(xì)胞性貧血,其致病機(jī)制尚不清楚。精選ppt（4）、純紅細(xì)胞再生障礙性貧血 以骨髓中紅系顯著減少或缺如，而粒系與巨核系增生正常為其特點(diǎn)。常見藥物：異煙肼、乙胺嘧啶、青霉素、慶大霉素、鏈霉素、萬古霉素、磺胺噻唑。致病機(jī)理：氯霉素致紅細(xì)胞再生障礙可能是整個骨髓受抑制的早期表現(xiàn)。精選ppt5、藥物性血小板功能

19、障礙 ( drug-induced platelet dysfunction, DPDF)致病機(jī)制：干擾血小板膜受體; 抑制前列腺素途徑; 抑制血小板磷酸二酯酶活性; 激活腺苷酸環(huán)化酶; 其他未明機(jī)制。對于血小板的抑制程度,可能與抗生素的結(jié)構(gòu)有關(guān),有?；鶄?cè)鏈的羥基類抗生素被認(rèn)為涉及血小板的抑制作用。精選ppt出血表現(xiàn)較為隱匿復(fù)雜，有出血表現(xiàn)者僅占DPDF的一部分。多發(fā)生于已有止血障礙的疾病如尿毒癥、內(nèi)毒素癥患者。血小板功能異常（抑制血小板聚集）在應(yīng)用抗生素后數(shù)小時出現(xiàn),用藥34天最明顯,停用抗生素后數(shù)日至2周內(nèi)恢復(fù)正常。主要藥物：-內(nèi)酰胺類抗菌藥物羧芐西林、青霉素、哌拉西林、替卡西林、阿帕西林

20、、氨芐西林、美洛西林、頭孢噻吩、頭孢唑酮、頭孢噻肟、拉氧頭孢。精選ppt6、低凝血酶原血癥 通常見于第三代頭孢菌素治療的患者發(fā)生機(jī)理：（1）頭孢哌酮和頭孢曲松的使用使腸菌叢發(fā)生明顯改變，減少維生素K生成,造成維生素K依賴的凝血因子生成減少；（2）頭孢哌酮分子中所含的N2甲基硫代四氮唑(NMTT) 基,可直接干擾維生素K依賴性凝血因子的合成,兩者均導(dǎo)致低凝血酶原血癥的發(fā)生。發(fā)生與頭孢菌素抗生素的用量大小和療程長短有關(guān)。腎功能減退可增加低凝血酶原血癥的發(fā)生。精選ppt7、藥物相關(guān)性白血病氯霉素：此藥與白血病的關(guān)系早在1955年即有報(bào)道。白血病類型以急性粒細(xì)胞性白血病為多, 其預(yù)后比原發(fā)性白血病的預(yù)

21、后差 。氯霉素誘發(fā)白血病的機(jī)制，可能是由于藥物導(dǎo)致骨髓增生不良。精選ppt1、明確可疑藥物 記分推算法評價ADR因果關(guān)系 記分推算法在病例分析時，對用藥與反應(yīng)出現(xiàn)的時間順序、是否已有類似反應(yīng)的資料等基本問題予以打分，最后按所記總分評定因果關(guān)系等級。 關(guān)系等級評價 -總分9分：肯定有關(guān)(defintite) -總分58分：很可能有關(guān)(probable) -總分14分：可能有關(guān)(possible) -總分0分：可疑(doubtful)四、藥物副作用的治療和預(yù)防精選ppt問 題是否不知道記分a. 該反應(yīng)以前是否已有報(bào)告+100 b. 本例ADR是否在使用所疑藥物后出現(xiàn)+2 -10 c. 當(dāng)所疑藥物停

22、用后，使用特異的對抗劑之后不良反應(yīng)是否改善+100 d. 再次使用所疑藥物，ADR是否再出現(xiàn)+2-10 e. 是否有其他原因(藥物之外)引起這種反應(yīng)-1+20 f. 當(dāng)給安慰劑后這種反應(yīng)是否能再出現(xiàn)-1+10 g. 血(或其他體液)的藥物濃度是否為已知的中毒濃度+100 h. 當(dāng)增大藥物劑量，反應(yīng)是否加重；減少藥物劑量，反應(yīng)是否減輕+100 i. 患者以前用過相同或類似的藥物是否也有相似的反應(yīng)+100 j. 該不良反應(yīng)是否有客觀檢查予以確認(rèn)+100 精選ppt2、停用可疑藥物立即停用可疑致病藥物。停用其他非絕對必用的藥物。3、治療3.1.白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏 可選用1 2 種升白細(xì)胞藥物腎上

23、腺皮質(zhì)激素，對于免疫機(jī)制引起的粒細(xì)胞缺乏癥可能有效，可短期應(yīng)用。粒細(xì)胞集落刺激因子，刺激骨髓造血 。大劑量靜脈滴注丙種球蛋白。控制感染。嚴(yán)格消毒、隔離,有條件者應(yīng)住無菌層流室精選ppt3.2.溶血性貧血輕癥：停藥后可很快恢復(fù)，不需特殊治療。有血紅蛋白尿或少尿者應(yīng)鼓勵患者多飲水、適當(dāng)補(bǔ)液及堿化尿液防治腎衰竭，必要時給予腎上腺皮質(zhì)激素治療。不輕易輸血，因會提供補(bǔ)體使溶血加重。如必須輸血應(yīng)嚴(yán)格配型，并采用洗滌紅細(xì)胞，輸血量不宜過多，速度應(yīng)緩慢，一旦發(fā)現(xiàn)溶血加劇，應(yīng)立即停止。精選ppt3.3.鐵粒幼細(xì)胞性貧血一般停用有關(guān)藥物后即可逐漸恢復(fù)。加用維生素B6 可使貧血糾正得更快。3.4.巨幼細(xì)胞性貧血 明確