基因檢測技術(shù)在個性化醫(yī)療中的應(yīng)用

1、基因檢制枝木點錯雁便辭中的盛用中山大學(xué)達安基因股份有限公司陽梅芳2015.8精準(zhǔn)醫(yī)療與個體化醫(yī)療背景感染性疾病分子診斷個體化用藥基因檢測腫瘤靶向藥物基因檢測分子檢測發(fā)展趨勢ZrA-+4-第一P精準(zhǔn)醫(yī)療與個體化醫(yī)療背景國F人類基因13cMi7。M萬航，*:希，酬1M蜴帆 (SBSVRIIZiSUn3注院,AbbottRealTImeassayHBVprecisionTimepoints2.FarciRetal.ProcNatlAcadSciUSA2002:99:30812 log/HCV RNA檢測不到 (2Iog10非EVR=治療12周時，HCVRNA較基線下降2logs病毒學(xué)反應(yīng)RVRcEV

2、R（完全EVR）EVR定義治療12周時，HCVRNA陽性，但相對于治療前基線下降2log10pEVR（部分EVR）非EVR治療12周時，14(1人下降21。910值關(guān)鍵治療節(jié)點數(shù)據(jù)缺失一一治療4周/12周HCVRNA數(shù)據(jù)丙肝治療的路線圖（RGT）策略是根據(jù)患者基因型、基線病毒載量，以及治療期間的病毒學(xué)應(yīng)答情況判定的，因此關(guān)鍵時間點數(shù)據(jù)對制定療程和判斷療效至關(guān)重要病毒檢測方法學(xué)高敏感檢測方法是丙肝療效判定、RGT執(zhí)行的關(guān)鍵因素HCVRNA靈敏度可能導(dǎo)致部分pEVR患者被誤判為cEVRpEVR誤判為cEVR可能導(dǎo)致所謂的“復(fù)發(fā)率”升高治療時間（周）pEVR患者有必要延長療程延長HCVRNA陰性維持

3、時間有助于減少復(fù)發(fā)，獲得SVR0周4周12周24囿48 周,72sErn) oi感染性疾病分子診斷-HBV高精度、HCV高精度、HBV分型與耐藥、HCV分型HBV基因（載量）HCV基因（載 量）HCV基因分型耐藥位點突變（YMDD）未突變或非耐藥位點突變X.停用對應(yīng)耐藥藥物可以繼續(xù)使用此類藥物制定治療方案ZtrH-第二”個性化用藥個體化用藥循證醫(yī)學(xué)病人T A藥一 ADR個體化用藥量體裁衣治療提高療效，減少不良反應(yīng)B藥療效不同浪費資源和時間常見和不可預(yù)知的藥物不良反應(yīng)常見個體化用藥檢測：I氯毗格雷多態(tài)性基因檢測等I華法林敏感性基因檢測等I阿司匹林用藥基因檢測等.華法林(Worfcirin)在臨床

4、上常用于治療血栓性疾病，是目前國內(nèi)外最常用的長效抗凝藥，具有抗凝和溶栓的雙重作用。華法林血漿藥物濃度和療效存在明顯的個體差異和種族差異。u鑒別對華法林藥物敏感性增加的患者U能夠快速確定華法林劑量范圍U保證療效，減少出血風(fēng)險。美國FDA批準(zhǔn)在使用Worforin前需檢測CYP2c9和VKORC1等位基因狀態(tài)華法林作用機理凝血因子II，VII，IX，X凝血因子IIVIIIXX環(huán)氧型維生素K還原酶+維生索K還原酶華法林抑制凝血旃原時間(PT)國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)VKORCR CYP2C9靶基因等位基因位點430CT( 2)CYP450 2C91075AC( 3)1080CG( 5)-1639GA

5、U73C、TVKORC1Wofoin敏感性基因檢測試劑盒檢測目的基因：CYP2c9和VKORC1位點：5個SNP位點更有效、迅速地調(diào)整華法林維持劑量達到療效的同時減少華法林的出血風(fēng)險陶達安盾|昶通醫(yī)療RrUDAANGENE美國FDA根據(jù)CYP2c9和VKQRC1基因多態(tài)性建議華法林劑量（mg/day）VKORC1C-1639)CYP2c9*11CYP2C9Al/*2CYP2C9*1/A3CYP2c92*2CYP2C9*2/*3CYP2C9*3/*3GG5-75-73-43-43-40.5-2GA5-73-43-43-40.5-20.5-2AA3-43-40.5-20.5-20.5-20.5-2

6、lymphatic細胞色素P450代謝細胞內(nèi)藥物反應(yīng)u細胞色素P450(Cyp450s)是改變藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)以利于排除的酶類。u定位于腸壁、內(nèi)皮組織、肝和其他組織的細胞內(nèi)，有50種以上的基因表達。ucyp450結(jié)構(gòu)，表達和功能的遺傳差異導(dǎo)致藥物和營養(yǎng)吸收、清除的不同。uCYP450系統(tǒng)主要有CYP1A2、2A6、2B6、2C、2D6、2EI和3A等，它們分另U占肝臟P450總量的13%、4%、0.2%、20%、1-2%、7%和30%?；蛐蛡渥⒋x速度中國人頻率(n=283)*1/*1(636GG,681GG)EM快42.4%*1/*2(636GG,681GA)IM中43.4%*1/*3(636

7、GA,681GG)*2/*2(636GG,681AA)*3/*3(636AA,681GG)PM慢14.2%*2/*3(636GA,681GA)O目前，在已發(fā)現(xiàn)的CYP2c1925個突變等位基因中，至少有10個造成了酶活性的改變,其中慢代謝型以CYP2c19-2、CYP2C19-3為主，快代謝型以CYP2C19,17為主。o檢測2、3兩個位點，可覆蓋99%以上中國突變?nèi)巳骸ＥR床上常用的經(jīng)由CYP2c19代謝的藥物血，J頓凝集抑制劑氮毗格雷質(zhì)子泵抑制劑奧美拉理；蘭索拉理；泮托拉理抗抑郁藥氟西??；西猷普三；艾司西缺晉三；阿米替林；氯米帕明、西味嗪；嗎氯貝胺；曲米帕明；依替理侖抗藤癇藥安定；氯巴占；苯

8、妥英衲；不巴比妥；丙戊酸抗腫瘤藥環(huán)磷酰胺抗瘧疾藥氯弧抗真苗藥伏立康理孕激素黃體酮CYP2c19不同基因型相關(guān)藥物反應(yīng)質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）神經(jīng)類藥物抗真菌藥物抗血小板聚集藥物陶達安因I昶通醫(yī)療DAANGENE|CYP2c19基因分型與氯毗格雷用藥劑量控制p氯毗格雷（波立維）是目前世界范圍內(nèi)使用最廣泛的嘎吩叱淀類抗血小板藥，用于急性冠脈綜合征、冠脈支架術(shù)和冠心病的一級二級預(yù)防，可以減少心血管疾病患者心臟病發(fā)作、卒中以及死亡的風(fēng)險。氯叱格雷只有在肝臟中轉(zhuǎn)化為有;舌性的代謝產(chǎn)物后，才能激發(fā)藥物活性。CYP2c19基因分型與氯毗格雷用藥劑量控制p氯毗格雷（波立維）是目前世界范圍內(nèi)使用最廣泛的嘎吩叱淀

9、類抗血小板藥，用于急性冠脈綜合征、冠脈支架術(shù)和冠心病的一級二級預(yù)防，可以減少心血管疾病患者心臟病發(fā)作、卒中以及死亡的風(fēng)險。檢測的CYP2c19基因分型s美芬妥英羥化酶*1（野生型）正常酶活*2(c.681GA)酶喪失活性*3(c.636GA)酶喪失活性東方人弱代謝表型（PM）的99%以上FDA建議藥師可以通過檢測CYP2c19的基因型來了解患者波立維的代謝能力，對于波立維弱代謝者可給患者選用其它抗凝血藥物。主要終點事件血栓再發(fā)率?tr Ka sqoqojd 8 呈po口 MCTiP-002OJISO22JM3doX56 1咐 JW998yi Boe。匕HrS1toi241M2T0W4170?S

10、SDays sine* RandomizatonNd M % Ornery 3 33 Nonu(ofi1014 1W365；00；3152r9“576s186547研究數(shù)據(jù)表明：在接受氯毗咯雷治療的人群中，CYP2c19基因突變者支架血栓形成和死亡風(fēng)險均顯著高于非突變患者。TheNEWENGLANDJOURNAL0fMEDICINEORIGINALARTICLEGeneticDeterminantsofResponsetoClopidogrelandCardiovascularEventsTabassomeSimon,M.D.,Ph.D.,CelineVerstuyft.Pharm.D.,Ph

11、.D.,MurielleMary-Krause,Ph.D.,LinaQuteineh,M.D.rElodieDrouet,M.Sc.,NicolasMdneveau,M.D.,P.GabrielSteg,M.D.,Ph.D.,JeanFerridres,M.D.,NicolasDanchin,M.D.，PhD.,andLaurentBecquemont,M.D.,Ph.D.,fortheFrenchRegistryofAcuteST-ElevationandNon-ST-ElevationMyocardialInfarction(FAST-MI)Investigators法國：2208個急性心

12、?；颊邔τ谝驗榧毙孕墓６寐扰窭椎牟∪?，那些攜帶CYP2c19基因突變（*2、*3、*4、*5）的患者比非攜帶者有更高的心血管不良事件發(fā)生的風(fēng)險。這種風(fēng)險在做冠脈支架術(shù)的病人中更為顯著。1死亡18-2急性心梗4篁3卒中JsGC-No variant olleles】Variant slleie2 Variant allelesAd;uitedP-0.005ISO27038No. at RiskNo variant alklt15 7213341 Vari3nt576M2 Variant dllele5847128812111208491468446444240840-CYP2cl9(*2,

13、*3,*4,or*5)攜帶其中任何二個等位基因個體，比非攜帶者風(fēng)險增加358倍！昶通醫(yī)療CYP2c19基因檢測指導(dǎo)氧叱格雷使用實踐CYP2c19基因檢測快代謝, 45%慢代謝中間代謝(*1/*2、*1/*3),40%(*2/*2、*2/*3、*3/*3),15%(YP2c19基因?qū)β扰窭?藥效無影響.SCS及PCI術(shù)后使用常規(guī) 氯毗格雷劑量(75mg/d)高血栓風(fēng)瞼病人可考慮增 加劑量；.PQ術(shù)后1周至1月內(nèi)使用 雙倍氯毗格雷劑量(150mg/d),之后改為乃mg/d常規(guī)劑量；換用替格瑞洛或普拉格雷氯毗格雷無效風(fēng)險大大增加， 易發(fā)生心血管事件.送慮換用新藥替格瑞洛(已在 國內(nèi)上市)或普拉格雷

14、 -PCI術(shù)后聯(lián)用其他抗血小板藥 物，如西洛他嗖，雙聯(lián)抗血小 板治療改為三聯(lián)治療.SAScott.KSangkuN.EEGardner,etal.ClirrcalPharmacology&Therapeutics2011:4acceptChenHui.etal.Heart2011:97107do!場箱笠存髓算掰得傳導(dǎo)EGFR基因突變檢測是NSCLC靶向用藥的必檢項目為算a3.Foprcr0vmor*y-pwwldat*tv)o-vCorrnrfw-ixreCarvernz.Mftmvvee.NationalComprehensiveCancerNetwork*非小細胞肺癌女發(fā)和轉(zhuǎn)移的治療,線治

15、療蟻存大坪更璃NSC1CNOS更二線汨行（NSCL16J電勢也（NSCL-16）中皿兩苔軍”析中主力10%E*缽火中斤義工若yqGFR.TKi療國修，這刎3口，我官wM事次.中位PFS力3個月2CM*支NM用EGFRX變修JIYi.long他elal.Epdrmgwwlh5grecftrjrdHccrjbonwunGnirwovspym。仙刎5winonami-ceilungesneeraIxadonupdouaindkiduapofiercdatafrccioixme*5Tca30inmairttandCNnaJTncocOncoi2007；24MM初Ta劭muUyaK價“忸卬of8碗匕10

16、fnon-fidanoefireinomafKwamaldllungeanoxpSoriiafeaitedngopiDrmal9sthfactorreceprofminaticrs-&podedararacfpubisMreportsCanzerSd.dc4-1D.11WI.D49-T005.201I.0W57-C.20H.力*Me*T$,出Yt,Thcrgpmrt$,etal8rrxji制xsreciocreepaw儂se小rzw:加似M8loreftnor*repyJOnOnocwXC6;2T1M4-14CO2用于體力ttt評分04如給上-CappuzsoFCM-TStdmaiihL,at

17、filErnbatmaintenfiaMtroatmentinMmnEnon-amxl.eeIIihqcafi：er-atrwltieefKrerirsc|DNA提取J|基因檢測|=|結(jié)果分析/檢測或音.血液病分子診斷慢性粒細胞白血病（CML）.遺傳學(xué)分子診斷檢測一男性生精障礙&遺產(chǎn)病檢測像色體微缺失檢測AZF基因家族共有AZFa、AZFb、AZFc三個座位，其中任何一個座位的微缺失都可導(dǎo)致生精障礙耳聾基因GJB2,SLC26A4,12SrRNA檢測印B2的突變是導(dǎo)致先天性耳聾的主要原因；SLC26A4是導(dǎo)致遲發(fā)型耳聾的主要基因；12SrRNA是導(dǎo)致藥物性耳聾的主要基因。第五節(jié)實驗室診斷技術(shù)的進步,過去-宏觀水平檢測檢測只是判斷有無疾病、根據(jù)部位和改變程度診斷疾病J伶天-分