晚期NSCLC化療進(jìn)展課件

1、晚期非小細(xì)胞肺癌化療進(jìn)展晚期非小細(xì)胞肺癌生存數(shù)據(jù)晚期NSCLC治療進(jìn)展40年藥物創(chuàng)新European Medicines Agency. http:/www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=/pages/home/Home_Page.jsp 多西他賽2003貝伐單抗2007力比泰2008力比泰2004多西他賽2000紫杉醇健擇1998長春瑞濱1997卡鉑1989順鉑197819701980199020002010中位總生存 (月)24681012+吉非替尼2004一線二線三線未批準(zhǔn)力比泰2009厄洛替尼2010維持吉非替尼2009厄洛替尼2005克唑替尼201

2、1阿法替尼2013Ceritinib2014晚期NSCLC治療化療進(jìn)展 1970s1980s 19902004 2005 鉑類單藥地位的確立第三代化療藥物含鉑雙藥中位總生存6-8個月8-10個月10-16個月組織學(xué)指導(dǎo)下的個體化治療晚期NSCLC治療化療進(jìn)展 1970s1980s 19902004 2005 鉑類單藥地位的確立第三代化療藥物含鉑雙藥中位總生存6-8個月8-10個月10-16個月組織學(xué)指導(dǎo)下的個體化治療腫瘤治療的演變Presented By Enriqueta Felip at 2015 ELCCAnne S,et al. J Thorac Oncol 2016;11(5):61

3、3-638 現(xiàn)在選擇少： 手術(shù)，放療，化療 肺癌：力比泰治療非鱗非小細(xì)胞肺癌靶向驅(qū)動基因變異以病理為指導(dǎo)的治療以疾病為指導(dǎo)的治療以分子檢測為指導(dǎo)的治療臨床腫瘤學(xué)分子腫瘤學(xué)病理腫瘤學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)肺腺癌靶向驅(qū)動基因研究現(xiàn)狀（截止2015年）晚期肺癌主要組織學(xué)類型的重要治療進(jìn)展鱗癌小細(xì)胞癌腺癌1980s: 依托泊苷和順鉑2008: 培美曲塞/順鉑治療非鱗癌患者2007: 拓?fù)涮婵?006:伊立替康和順鉑化療免疫治療靶向治療2006: 貝伐單抗和化療治療非鱗癌患者2011: 克唑替尼治療ALK陽性的肺癌患者2013: 阿法替尼治療EGFR突變陽性的肺癌患者2016: 阿法替尼2015: Nivolumab

4、2001200620072008200920102011201220132014201520162001: 鉑類為基礎(chǔ)的化療2015: Pembrolizumab治療PD-L1陽性的肺癌患者2009: 厄羅替尼治療EGFR突變陽性的肺癌患者2015: Necitumumab聯(lián)合吉西他濱/順鉑治療肺鱗癌2015: Osimertinib治療EGFR突變陽性TKI耐藥后T790M突變陽性的肺癌患者*2015: Nivolumab治療非鱗癌患者2015: Alectinib治療不能耐受克唑替尼或耐藥的ALK陽性的肺癌患者2001: 鉑類為基礎(chǔ)的化療EGFR其他的分子亞型ALKLancet Oncol

5、 2016; 17 e347622015: 達(dá)拉菲尼 +/曲美替尼治療存在BRAFV600E 的肺癌患者2016: 克唑替尼治療ROS1陽性肺癌患者2014: Certinib 治療不能耐受克唑替尼或耐藥的ALK陽性的肺癌患者化療顯著改善晚期NSCLC患者生存獲益1995年meta分析證明化療能顯著改善晚期NSCLC患者生存獲益NSCLC collaborative group. BMJ 1995; 311:899-909.Mieke J,et al. Int J Cancer 2014;136:E387-E3952014荷蘭觀察性研究證明化療顯著改善晚期NSCLC患者生存獲益NSCLCCG.

6、 BMJ 1995; 311:899-909.環(huán)磷酰胺白消安甲氨蝶呤洛莫司汀替加氟絲裂霉素順鉑長春地辛多柔比星UFT晚期NSCLC治療：鉑類單藥地位的確立1970s1980s：化療使患者 1年生存率顯著提高10% (5%15%)02040608010006121824時間 (月)生存概率HR=0.77; 95%CI=0.63-0.85; P0.0001支持治療+以順鉑為基礎(chǔ)的化療 (n=416)支持治療 (n=362)NSCLCCG. BMJ 1995; 311:899-909.1970s1980s：以順鉑為基礎(chǔ)的化療 (死亡風(fēng)險顯著下降23%)晚期NSCLC治療：鉑類單藥地位的確立晚期NSC

7、LC治療化療進(jìn)展 1970s1980s 19902004 2005 鉑類單藥地位的確立第三代化療藥物含鉑雙藥中位總生存6-8個月8-10個月10-16個月組織學(xué)指導(dǎo)下的個體化治療1998年臨床腫瘤研究雜志“1990s的研究顯示，應(yīng)用紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱、長春瑞濱和伊立替康五種藥物治療具有更高的有效率和更長的生存期”Bunn PA Jr. Kelly K. Clin Cancer Res. 1998; 4(5):1087-100 晚期NSCLC治療：第三代化療藥物含鉑雙藥1990-2004： 第三代化療藥物研究方案NORR(%)中位生存期(月)一年生存率 (%)Schiller(ECOG

8、1594)紫杉醇+順鉑健擇+順鉑多西他賽+順鉑紫杉醇+卡鉑2882882892902122178.131363134VanMeerbeck(EORTC)紫杉醇+順鉑健擇+順鉑健擇+紫杉醇15916016131362353126Scagliotti(ILCP)長春瑞濱+順鉑健擇+順鉑紫杉醇+卡鉑20120520130303373743Kelly(SWOG9509)紫杉醇+卡鉑長春瑞濱+順鉑20620225288.08.03836TAX-326長春瑞濱+順鉑多西他賽+順鉑多西他賽+卡鉑394406404253224

9、414638腫瘤學(xué)同濟(jì)大學(xué)出版社 2010年1月第一版:P276.第三代化療藥聯(lián)合鉑類總生存相似晚期NSCLC治療：第三代化療藥物含鉑雙藥 ECOG1594研究：吉西他濱/順鉑TTP顯著優(yōu)于其他三代化療方案3.4月 紫杉醇+順鉑4.2月 健擇+順鉑Log-rank p-value=0.0011.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0051015202530(月)疾病進(jìn)展時間(TTP)Schiller et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98.TCGCTxCTCb總緩解率(%)21%22%17%17%疾病進(jìn)展時間(月) 3.44.2*3.73.1中位生存期(月

10、)8.11年生存率31%36%31%34%2年生存率10%13%11%11%晚期NSCLC治療：第三代化療藥物含鉑雙藥WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.方案鱗癌(N=224)腺癌(N=647)大細(xì)胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/順鉑60.09吉西他濱/順鉑7.90.63多西他賽/順鉑8.20.91紫杉醇/卡鉑6.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/順鉑2.80.43吉西

11、他濱/順鉑3.40.43多西他賽/順鉑3.60.54紫杉醇/卡鉑2.20.25P值60.68ECOG 1594回顧性研究：第三代化療藥物療效不受組織學(xué)類型的影響晚期NSCLC治療：第三代化療藥物含鉑雙藥薈萃分析：兩藥聯(lián)合最有效匯聚65項隨機(jī)對照研究，13601例NSCLC患者的薈萃分析顯示：兩藥化療緩解率、生存期和1年生存率均顯著好于單藥三藥化療緩解率雖好于兩藥，但未轉(zhuǎn)化為更多的生存獲益Delbaldo C, et al. JAMA 2004; 292:470-484.療效研究數(shù)患者數(shù)OR (95%CI)P值 (治療效應(yīng)

12、)P值(異質(zhì)性)絕對獲益(%)ORR 2藥 vs. 單藥3371750.42 (0.37-0.47)0.0010.00113 3藥 vs. 2藥3548140.66 (0.58-0.75)0.0010.0681年生存率 2藥 vs. 單藥1341250.80 (0.70-0.91)0.0010.035 3藥 vs. 2藥10224981.01 (0.85-1.21)0.880.590中位生存期 2藥 vs. 單藥3060220.83 (0.79-0.89)0.0010.001NA 3藥 vs. 2藥3045501.00 (0.94-1.06)0.970.04NA 晚期NSCLC治療：第三代化療

13、藥物含鉑雙藥晚期NSCLC治療化療進(jìn)展 1970s1980s 19902004 2005 鉑類單藥地位的確立第三代化療藥物含鉑雙藥中位總生存6-8個月8-10個月10-16個月組織學(xué)指導(dǎo)下的個體化治療Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21): 3543-51JMDB研究：開創(chuàng)化療藥物組織學(xué)分型治療先河晚期NSCLC治療：組織學(xué)指導(dǎo)下的個體化治療順鉑 75 mg/m2 day 1 + 吉西他濱1250 mg/m2 d1 & 8 (GC)兩組同時給予維生素B12、葉酸與地塞米松順鉑 75 mg/m2 d1 + 培美曲塞500 mg/m2 d1

14、(PC)每3周/周期，最多6周期R隨機(jī)因素分期 (IIIB vs IV)體力狀態(tài) (0 vs 1)性別 (男 vs 女)組織學(xué) vs 細(xì)胞學(xué)診斷腦轉(zhuǎn)移史 (是 vs 否)1st-line NSCLC: Prospective AnalysisNonsquamous* (n=1252)Squamous (n=473)Survival Time (months)Survival Time (months)* Nonsquamous=adenocarcinoma, large cell carcinoma, and other/indeterminate NSCLC histology腺癌：Peme

15、trexed+cisplatinMedian OS: 11.0 mos鱗癌：Gemcitabine+cisplatinMedian OS: 10.1 mosHR=0.844(95% CI: 0.740.96) p=0.011 鱗癌：Pemetrexed+cisplatinMedian OS: 9.4 mos腺癌：Gemcitabine+cisplatinMedian OS: 10.8 mosSurvival ProbabilityHR=1.229(95% CI: 1.001.51)p=0.051 Scagliotti, et al. J Clin Oncol 2008 (in press),

16、Lilly data on file 培美曲塞非鱗癌優(yōu)選：開創(chuàng)化療藥物組織學(xué)分型治療先河NSCLC組織學(xué)分組一線治療Pem/Cis vs. Gem/Cis維持治療Pem vs. Placebo二線治療Pem vs. DocPem+CisGem+CisPemPlaceboPemDoc非鱗癌*N=618N=634N=325N=156N=205N=194 mOS(月)11.010.115.5 校正的HR(95% CI) P值0.84(0.74, 0.96)0.0110.70(0.56, 0.88)0.0020.78(0.61, 1.00)0.048鱗癌N=244N=299N=11

17、6N=66N=78N=94 mOS(月)9.410.89.9 校正的HR(95% CI) P值1.23(1.00, 1.51)0.0501.07(0.77, 1.50)0.6781.56(1.08, 2.26)0.018 Scagliotti GV. et al., J Thorac Oncol 2010; 12(5): 1-7.晚期NSCLC治療：組織學(xué)指導(dǎo)下的個體化治療貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線治療NSCLC ：E4599主要研究終點(diǎn): OS其他研究終點(diǎn): PFS, ORR, 耐受性等Sandler et al. NEJM 2006*CP: 卡鉑 AUC=6 mg/ml/m

18、in, 紫杉醇 200 mg/m2, d1, q3wECOG 4599: 開放性/多中心/隨機(jī)對照/III期臨床研究 (美國，2001-2005)*不允許交叉CP* 6 (n=444)貝伐珠單抗(15mg/kg) 每3 周+ CP 6 (n=434)PD*PD貝伐珠單抗維持 15 mg/kg q3w未經(jīng)治療的復(fù)發(fā)性/ IIIb/IV期 非鱗型NSCLC (n=878)ECOG 4599:一線加用貝伐單抗在選擇性非鱗NSCLC患者中有生存獲益Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542-2550. Sandler A, et al. ASCO 200

19、5. Abstract 4. 緩解率: 15% 卡鉑/紫杉醇 vs 35%卡鉑/紫杉醇+貝伐單抗061218243036020406080100MosP = .003; HR: 0.79 Median OS: 12.3 vs 10.3 mos1-yr OS: 51% vs 44%2-yr OS: 23% vs 15%Patients Surviving (%)OSPatients With PFS (%)P .001; HR: 0.66 Median PFS: 6.2 vs 4.5 mos6-mo PFS: 55% vs 33%1-yr PFS: 15% vs 6%PFS卡鉑/紫杉醇卡鉑/紫杉

20、醇+貝伐單抗卡鉑/紫杉醇卡鉑/紫杉醇+貝伐單抗061218243036020406080100Mos一線治療獲益患者：后續(xù)策略選擇CR/PR/SD策略 1一線治療4-6周期晚期NSCLC一線化療臨床獲益等待觀察二線治療策略 2延長含鉑治療周期二線治療策略 3換藥維持二線治療策略 4同藥維持二線治療直至疾病進(jìn)展維持治療兩種模式既往一線后“觀察并等待”模式的局限性100例接受一線含鉑兩藥化療75例臨床獲益(CR/PR/SD)38例接受二線治療“觀察并等待”2-3個月很多患者由于癥狀及體力狀態(tài)的快速惡化而不能接受更多的治療“能接受后續(xù)治療的患者才最有可能從治療中獲得生存的益處.”Stinchcomb

21、e and Socinski, 2009 Stinchcombe TE, et al. J Thoracic Oncol 2009;4:243-250.維持治療的早期探索延長治療周期，未顯著改善生存研究年份方案No.PFSOS中位P中位PSmith2001MVP31555個月0.46個月0.2MVP61535個月7個月Socinski2002CP4114NR-6.6個月0.63CP 直至PD116NR8.5個月von Plessen2006卡鉑 AUC 5 d1 + 長春瑞濱 25 mg/m2 d1,8 ; q21d 315016周 0.2128周0.75卡鉑 AUC 5 d1 + 長春瑞濱

22、25 mg/m2 d1,8 ; q21d 614721周32周Park2007三代含鉑兩藥31564.6個月0.00115.9周0.46三代含鉑兩藥61586.2個月14.9周Barata2007鉑-吉西他濱 4 1104個月0.087個月0.05鉑-吉西他濱 6 1105個月12個月Gerber DE, et al. J Clin Oncol. 2013 Feb 11. Epub ahead of print.維持治療的早期探索延長治療未能獲益的原因研究年份方案No.完成治療(%)二線治療(%)3/4級毒性Smith2001MVP315572NR12%白細(xì)胞減少，10%感染，6%嘔吐MVP6

23、15331NR22%白細(xì)胞減少，5%感染，5%嘔吐Socinski2002CP4114574239%白細(xì)胞減少，14%神經(jīng)病變CP 直至PD116-4242%白細(xì)胞減少，27%神經(jīng)病變von Plessen2006卡鉑 AUC 5 d1 + 長春瑞濱 25 mg/m2 d1,8 ; q21d3150781252%白細(xì)胞減少，20%感染，3%貧血卡鉑 AUC 5 d1 + 長春瑞濱 25 mg/m2 d1,8 ; q21d 6147541046%白細(xì)胞減少，16%感染，9%貧血Park2007三代含鉑兩藥315692749.6%白細(xì)胞減少，3.2%粒缺性發(fā)熱，0.6%貧血三代含鉑兩藥615868

24、6312.7%白細(xì)胞減少，8.2%粒缺性發(fā)熱，9.5%貧血Gerber DE, et al. J Clin Oncol. 2013 Feb 11. Epub ahead of print.Custodio A Crit Rev Oncol Hematol. 2012; 82(3): 338-60.維持治療： NSCLC新的治療模式確診CR/PR/SD一線治療含鉑兩藥化療 (46 周期)觀察并等待PD二線或后續(xù)治療PD延緩進(jìn)展時間確診CR/PR/SDPDPD維持治療 新模式隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、III期研究兩組補(bǔ)充葉酸、維生素B12維持治療 (直至PD)500 mg/m2 培美曲塞+75 mg

25、/m2 順鉑, d1, q21dCR, PR, SDPD安慰劑 + BSC, d1, q21d500 mg/m2 培美曲塞 + BSC, d1, q21d2:1隨機(jī)入組患者：非鱗癌NSCLC既往未接受針對肺癌的全身治療ECOG PS 0/1分層： PS (0 vs 1) 誘導(dǎo)治療前的疾病分期 (IIIB vs IV)誘導(dǎo)治療療效 (CR/PR vs SD)Paz-Ares L, et al. J Clin Oncol.2013 Aug 10;31(23):2895-902.晚期NSCLC治療：化療模式的突破HR=0.60 (0.50-0.73)p0.001時間 (月)03691215PFS0.

26、01.0力比泰 (n=359)：中位4.4個月安慰劑 (n-180)： 中位2.8個月PFS（維持治療階段）PFS（自誘導(dǎo)開始）Paz-Ares L, et al. J Clin Oncol.2013 Aug 10;31(23):2895-902. Scagliotti GV, et al. Lung Cancer. 2014 Sep;85(3):408-14.培美曲塞持續(xù)治療：一線+同藥維持顯著降低患者疾病進(jìn)展風(fēng)險40%、降低死亡風(fēng)險22%時間 (月)0369121518PFS0.01

27、.0力比泰 (n=359)：中位7.50個月安慰劑 (n-180)： 中位5.60個月HR=0.62 (0.49-0.79)p0.001HR=0.78 (0.64-0.96)P=0.01951.00.20.0061218243036力比泰 (n=359)：中位13.9個月安慰劑 (n-180)： 中位11.0個月OS時間 (月)1.00.20.0061218243036力比泰 (n=359)：中位16.9個月安慰劑 (n-180)： 中位14.0個月OS時間 (月)HR=0.78 (0.64-0.96)P=0.0191OS（維持治療階段）OS（自誘導(dǎo)開始）貝

28、伐聯(lián)合化療并維持治療在中國研究：BEYONDCaicun Zhou, et al. J Clin Oncol. 2015 Jul 1;33(19):2197-204.次要終點(diǎn)：OS，ORR，疾病緩解時間，安全性，血漿生物標(biāo)志物(VEGF-A，VEGFR-2)探索性生物標(biāo)志物：組織和血漿EGFR突變狀態(tài)分層因素：性別，吸煙狀態(tài)，年齡主要終點(diǎn): PFS通過與E4599研究的一致性，證實(shí)在中國人群中的療效(HR臨界 0.83)安慰劑單藥中國IIIB/IV期非小細(xì)胞肺癌患者既往未接受治療組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為非鱗癌年齡 18歲ECOG PS 0-1(n=276)貝伐珠單抗(B) 15 mg/kg d1

29、卡鉑 (C) AUC6 d1紫杉醇 (P) 175 mg/m2 d1 3周方案, n=1386個周期RPDCP + 安慰劑 (Pl)3周方案, n=1381:1PD*貝伐珠單抗單藥* 進(jìn)展揭盲后，僅貝伐珠單抗組可選擇使用貝伐珠單抗聯(lián)合已被批準(zhǔn)的二、三線治療PFS & OSApproved by cFDA on 13th Dec 2014Zhou C et al.J Clin Oncol. 2015 Jul 1;33(19):2197-204.主要研究終點(diǎn): PFS分析CI = 置信區(qū)間分類亞組nCIEstimateCI所有所有2760.290.400.54年齡 652230.260.360.5

30、1 65530.240.470.89性別女性1240.250.390.61男性1520.260.390.58ECOG PS0610.200.360.66 12150.250.360.52吸煙狀態(tài)吸煙者1300.280.440.69從未吸煙/1460.220.340.52既往輕度吸煙疾病分期復(fù)發(fā)70.030.302.98IIIB期170.150.521.78IV期2510.270.370.51既往接受腫瘤治愈治療 是 160.090.351.30否2600.290.390.530.20.4 0.6123LowerUpper中位 PFS 9.2 個月 vs 6.5 個月HR 0.40 (95% C

31、I 0.290.54) p65530.500.961.85男性1520.470.681.00從未吸煙/既往輕度吸煙1460.360.560.87170.290.922.91 IIIB期IV期2510.480.660.91否160.100.341.15NLowerconfidence limitUpperConfidencelimitEst.支持 Pl+CP0.20.4 0.6123HR支持 B+CP所有2760.500.680.93所有 652230.420.600.84年齡女性1240.380.621.02性別0610.711.432.91ECOG PS12150.370.520.74吸煙者

32、1300.500.761.16吸煙狀態(tài)復(fù)發(fā)70.000.00疾病分期是2600.490.660.91既往接受腫瘤治愈治療分類13812710272563890138129113967850180風(fēng)險比Zhou C et al.J Clin Oncol. 2015 Jul 1;33(19):2197-204.力比泰 (500 mg/m2)卡鉑 (AUC 6) 4周期N=182紫杉醇 (200 mg/m2)鉑類 (AUC 6)貝伐單抗 (15 mg/kg) 4周期N=179力比泰 (500 mg/m2) 貝伐單抗 (15 mg/kg) IV期非鱗癌NSCLCECOG PS 0/1N=361RPRO

33、NOUNCE研究一線階段維持階段IIIB/IV 非鱗NSCLCECOG PS 0/1N=118PD或無法耐受的毒性ERACLE研究兩種維持治療的對比PARAMOUNT Vs. BEYONDZinner RG , et al. J Thorac Oncol.2015 Jan;10(1):134-42. Galetta D, et al. Clin Lung Cancer.2015 Jul;16(4):262-73.力比泰 (500 mg/m2)順鉑 (AUC 6) 4周期N=60紫杉醇 (200 mg/m2)鉑類 (AUC 6)貝伐單抗 (15 mg/kg) 4周期N=58力比泰 (500 mg

34、/m2) 貝伐單抗 (15 mg/kg) R1:1一線階段維持階段PD或無法耐受的毒性1:1主要研究終點(diǎn)：G4PFS主要研究終點(diǎn)：生活質(zhì)量1008060402000369121618212427Pem+Cb (n=182)：中位3.9個月Pac+Cb+Bev (n=179)：中位2.9個月HR=0.85; 95%CI=0.70-1.04；P=0.176時間 (月)G4PFS (%)10080604020006121824303642時間 (月)OS (%)Pem+Cb (n=182)：中位10.5個月；Pac+Cb+Bev (n=179)：中位11.7個月；HR=1.07; 95%CI=0.8

35、3-1.36；P=0.615PRONOUNCE研究療效一致PFSOSZinner RG , et al. J Thorac Oncol.2015 Jan;10(1):134-42. ERACLE研究療效一致PFSOSGaletta D, et al. Clin Lung Cancer.2015 Jul;16(4):262-73.生活質(zhì)量相似Galetta D, et al. Clin Lung Cancer.2015 Jul;16(4):262-73.ERACLE研究化療聯(lián)合貝伐單抗一線和維持治療: AVAPERL主要終點(diǎn) ：PFS次要終點(diǎn)：OS，ORR，QOL培美曲塞 (500 mg/m2)

36、順鉑 (75mg/m2)貝伐單抗 (7.5mg/kg) 4 周期If CR, PR, SD 培美曲塞 (500 mg/m2) 貝伐單抗 (7.5 mg/kg)貝伐單抗 (7.5 mg/kg) 入組標(biāo)準(zhǔn)IIIB和IV期非鱗NSCLC一線治療RBarlesi F et al.J Clin Oncol. 2013 Aug 20;31(24):3004-11.自隨機(jī)開始的生存情況Barlesi F et al.J Clin Oncol. 2013 Aug 20;31(24):3004-11.自誘導(dǎo)化療開始的生存情況Barlesi F et al.J Clin Oncol. 2013 Aug 20;31

37、(24):3004-11.隨機(jī)分組的亞組PFS獲益情況Barlesi F et al.J Clin Oncol. 2013 Aug 20;31(24):3004-11.PointBreak研究設(shè)計主要終點(diǎn): OS次要終點(diǎn): PFS, TTPD, DCR, FACT-L/Ntx探索性分析: 維持治療人群的OS和PFS; 70 和 70 歲亞組人群的OS,PFS 和安全性培美曲塞 (500 mg/m2)卡鉑 (AUC 6)貝伐單抗 (15 mg/kg) 4 周期If CR, PR, SD 誘導(dǎo)治療維持治療紫杉醇 (200 mg/m2)卡鉑 (AUC 6)貝伐單抗 (15 mg/kg) 4 周期培美

38、曲塞 (500 mg/m2) 貝伐單抗 (15 mg/kg)貝伐單抗 (15 mg/kg) 入組標(biāo)準(zhǔn)IIIB或IV期非鱗NSCLC一線治療RPatel JD et al.J Clin Oncol. 2013 Dec 1;31(34):4349-57PFS and OS(ITT Population)Patel JD et al.J Clin Oncol. 2013 Dec 1;31(34):4349-57OS for the ITT Population and Age SubgroupsPatel JD et al.J Clin Oncol. 2013 Dec 1;31(34):4349-5

39、7PFS for the ITT Population and Age SubgroupsPatel JD et al.J Clin Oncol. 2013 Dec 1;31(34):4349-57Pemetrexed (500 mg/m2)Carboplatin (AUC 6)Bevacizumab (15 mg/kg) 4 cyclesIf CR, PR, SD Induction TherapyMaintenance TherapyPaclitaxel (200 mg/m2)Carboplatin (AUC 6)Bevacizumab (15 mg/kg) 4 cyclesPemetre

40、xed (500 mg/m2) Bevacizumab (15 mg/kg)Bevacizumab (15 mg/kg) Eligibility CriteriaStage IIIB or IVNonsquamous NSCLCNo prior therapyRPOINTBREAKN=9391:1Pemetrexed (500 mg/m2)Carboplatin (AUC 6) 4 cyclesPaclitaxel (200 mg/m2)Carboplatin (AUC 6)Bevacizumab (15 mg/kg) 4 cyclesPemetrexed (500 mg/m2) Bevaci

41、zumab (15 mg/kg) Eligibility CriteriaStage IVNonsquamous NSCLCNo prior therapyRPRONOUNCE1:1If CR, PR, SD Pemetrexed (500 mg/m2)Cisplatin (75 mg/m2) 4 cyclesPemetrexed (500 mg/m2)Best supportive care PlaceboBest supportive care Eligibility CriteriaStage IIIB or IVNonsquamous NSCLCNo prior therapyRPAR

42、AMOUNTN=5392:1If CR, PR, SD Pemetrexed (500 mg/m2)Cisplatine (75mg/m2)Bevacizumab (7.5mg/kg) 4 cyclesIf CR, PR, SD Pemetrexed (500 mg/m2) Bevacizumab (7.5 mg/kg)Bevacizumab (7.5 mg/kg) Eligibility CriteriaStage IIIB or IVNonsquamous NSCLCNo prior therapyRAVAPERLN=2531:1換藥維持JMEN研究IIIB/IV期NSCLCECOG PS

43、 0-1之前接受含鉑兩藥化療4治療結(jié)果為CR、PR或SD培美曲塞 500mg/m2(d1,q21d)+BSCn=441安慰劑 (d1,q21d)+BSCn=222R2:1研究終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：PFSHR=0.7095%CI=0.56-0.88P=0.0020.00.81.0OS0612182430時間 (月)364248培美曲塞 (n=325): 15.5m安慰劑 (n=156): 10.3mHR=0.7995%CI=0.650.95P= 0.0120.00.81.0OS0612182430時間 (月)364248培美曲塞(n=441): 13.4m安慰劑 (

44、n=222): 10.6mOS（全組人群）OS（非鱗癌亞組）Ciuleanu T, et al. Lancet 2009; 374: 1432-1440.以化療為基礎(chǔ)的聯(lián)合模式治療策略的核心：最大化患者生存獲益化療靶向藥物免疫抑制劑抗血管生成藥物化療聯(lián)合EGFR-TKI：早期的探索均告失敗研究研究方案RR(%)TTP (月)OS(月)INTACT 1GEM/CISGEM/CIS/G250GEM/CIS/G50065.85.5INTACT 2CAR/PACCAR/PAC/G250CAR/PAC/G50028.730.4309.88.

45、7TALENTGEM/CISGEM/CIS/E15028.2305.65.410.19.9TRIBUTECAR/PACCAR/PAC/E15019.310.610.8Clinical Lung Cancer 2006, 7(6): 385-388.在未進(jìn)行優(yōu)勢人群選擇的時候，早期單純的EGFR-TKI聯(lián)合化療的模式探索并未提高RR、PFS、OS安慰劑厄洛替尼 150mg/d初治IIIB/IV期 NSCLCECOG PS0-1 (N=451)R11PD吉西他濱 (D1、D8)順鉑或卡鉑 (D1)安慰劑 (D15-D28)q4w 6吉西他濱 (D1、D8)順鉑或卡鉑 (D1)厄

46、洛替尼150mg/d (D15-D28)q4w 6PD根據(jù)分期、組織學(xué)吸煙狀態(tài)與化療方案分層研究后主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：ORR、OS、生活質(zhì)量、安全性 、生物標(biāo)記物分析FAST-ACT II ：吉西他濱聯(lián)合厄羅替尼Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519.吉西他濱 1250mg/m2，順鉑75mg/m2或卡鉑 AUC 5FAST-ACT II : EGFR突變患者的療效Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 12260.HR=0.25 (0.16-0.39)P0.0001RR: 83.7% vs 14.6%HR=0.48 (0.2

47、7-0.84)P=0.00921.00.2008162432時間 (月)PFSGC-E (n=49)GC-P (n=48)6.916.81.00.2004163436時間 (月)GC-E (n=49)GC-P (n=48)20.631.43281220382820124OS與化療聯(lián)合安慰劑相比，化療聯(lián)合厄洛替尼可顯著延長EGFR突變患者的生存FAST-ACT II : EGFR野生型患者OS、PFS沒有顯著差異Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 12260.1.00.2005.9162434401.00.80.

48、60.40.200816243440時間 (月)時間 (月)PFSOSGC-E (n=69)GC-P (n=67)HR=0.97 (0.69-1.36)P=0.8467RR: 26.1% vs 19.4%GC-E (n=69)GC-P (n=67)HR=0.77 (0.53-1.11)P=0.161214.96.712.28NEJ005：EGFR-TKI與化療同步優(yōu)于序貫Oizumi S, et al. 2014 ASCO Abstract 8016.非鱗NSCLC一線治療IIIB/IV期/復(fù)發(fā)20-75歲PS 0-1EGFR突變陽性N=80吉非替尼(每日)同期聯(lián)合卡鉑+培美曲塞(6個周期，q

49、21d)吉非替尼(4周，每日)序貫卡鉑+培美曲塞(D29，51)3周期吉非替尼(每日)同期聯(lián)合培美曲塞(q21d)吉非替尼(4周，每日)序貫培美曲塞(D29，51)誘導(dǎo)治療維持治療PDR主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OS，ORR， 安全性JMIT研究:吉非替尼聯(lián)合培美曲賽 vs 吉非替尼單藥一線治療東亞裔伴EGFR突變的晚期非鱗NSCLC隨機(jī)、開放、II期研究主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OS、DCR、QOLCheng Y, et al. 2015 WCLC Abstract ORAL17.02.晚期IV期非鱗NSCLC既往未接受系統(tǒng)化療,免疫治療,生物治療EGFR突變陽性年齡 18歲(臺灣，日本20

50、歲)ECOG PS 1 N=191吉非替尼250 mg 1次/日 + 培美曲賽 500mg/m2 d1 每3周 常規(guī)補(bǔ)充葉酸，維生素B12 n=126PD或不可耐受吉非替尼250 mg 1次/日 n=652:1RJMIT：力比泰同步聯(lián)合吉非替尼改善EGFR突變患者PFSCI=置信區(qū)間; EGFR=表皮生長因子受體; HR=風(fēng)險比; ITT=意向治療; PFS=無進(jìn)展生存期Cheng Ying, et al. 2015 WCLC. Oral 17.02.不同EGFR突變類型的人群均觀察到了吉非替尼聯(lián)合力比泰有PFS獲益無進(jìn)展生存期 （月）生存概率60.5%44.9%25.1%14.4%*p=.0

51、43*p=.097* 雙側(cè)p值中位PFS, 月 (95% CI)吉非替尼+力比泰15.8 (12.6, 18.3)吉非替尼10.9 (9.7, 13.9)校正 HR 0.68 (0.48, 0.96)校正 p值單側(cè)=.014; 雙側(cè)=.029JMIT:不同EGFR突變類型的人群均觀察到了吉非替尼聯(lián)合力比泰有PFS獲益PFS: Exon 19 DeletionPFS: Exon 21 (L858R) Point MutationMedian PFS, months (95% CI)Gefitinib+ Pemetrexed17.1 (13.3, 21.7)Gefitinib11.1 (9.0,

52、16.8)HR0.67 (0.43, 1.05)p-value1-sided=.039; 2-sided=.078Median PFS, months (95% CI)Gefitinib+ Pemetrexed12.6 (8.5, 21.2)Gefitinib10.9 (8.2, 12.5)HR0.58 (0.33, 1.01)p-value1-sided=.027; 2-sided=.054CI=confidence interval; EGFR=epidermal growth factor receptor; HR=hazard ratio; ITT=intention-to-treat

53、; PFS=progression-free survivalProbabilityProbabilityProgression-Free Survival (Months)Progression-Free Survival (Months)Patients at RiskGefitinib+ Pemetrexed655239271100Gefitinib4034191240052382519710231584100Cheng Ying, et al. 2015 WCLC. Oral 17.02.以化療為基礎(chǔ)的聯(lián)合模式-化療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑Zitvogel L et al. Nature

54、Rev Immunol 2008;8:59-73.腫瘤的免疫治療紛繁復(fù)雜化療抑制機(jī)體免疫？化療引起非免疫原性的細(xì)胞凋亡化療導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞抗原快速大量暴露、不利于后續(xù)腫瘤特異性免疫應(yīng)答化療損傷免疫系統(tǒng)化療激活機(jī)體免疫？DNA抑制腫瘤去活性蛋白的產(chǎn)生化療導(dǎo)致一過性淋巴細(xì)胞缺乏，從而增加免疫治療的效果低劑量的化療抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞化療藥物可以作為免疫調(diào)節(jié)因子免疫治療面臨的挑戰(zhàn)ORR: 20% vs 9% (P=0.0083)ORR: 19% vs 12%(P=0.0246)CheckMateORR: 26% 20%KEYNOTE-001長期生存獲益僅限于小部分患者需要擴(kuò)大能對免疫治療產(chǎn)生反應(yīng)的患者！20

55、15 ASCO. Abs 8009 & LBA1092014 ESMO. Abs LBA43KEYNOTE-021Pembro聯(lián)合含鉑化療Pembrolizumab聯(lián)合鉑類雙藥化療劑量隊列A：Pembrolizumab 2或10mg/kg+卡鉑 AUC 6+紫杉醇 200mg/m2 （Q3W）隊列B：Pembrolizumab 2或10mg/kg+卡鉑 AUC 6+紫杉醇 200mg/m2 +貝伐單抗 Q3W隊列C：Pembrolizumab 2或10mg/kg+卡鉑 AUC 5+培美曲塞 500mg/m2 Q3WGadgeel S, et al. ASCO 2016: Abstract 90

56、16.Platinum-doublet chemotherapy(4 cycles)*Pembrolizumab 2 or 10 mg/kg*Q3W FOR up to 2 yearsORR（已確認(rèn)）N(%)95%CI隊列A N25隊列BN24隊列C N24合計N74中位隨訪期（范圍），月13（2-21）9（1-17）16（4-21）12（1-21）總?cè)藬?shù)13（52）31-7212（48）28-6917（71）49-8742（57）45-68 CR, n(%)001（4）1（1） PR, n(%)13（52）12（48）16（67）41（55）根據(jù)PD-L1 TPS水平，n/N(%)95%CI

57、 TPS50%5/9（56）21-864/8（50）16-846/8（75）35-9715/25（60）39-79 TPS1%8/15（53）27-7910/20（50）27-7311/16（69）41-8929/51（57）42-71 TPS1%4/9（44）14-792/5（40）5-856/8（75）35-9712/22（54）32-76非鱗癌Response, n(%)Arm C(n=8)Arm D(n=17)Arm E(n=16)All NSCLC patients(n41)ORR, n(%)4(50%)13(76.5%)9(56.3%)26(63.4%)CR0(0%)0(0%)4(25%)4(9.8%)PR4(50%)13(76.5%)5(31.3%)22(53.7%)SD4(50%)1(5.9%)4(25%)9(22%)PD02(11.8%)2(12.5%)4(9.8%)Primary endpoint: safety2015 WCLC ORAL02.07Atezolizumab聯(lián)合含鉑化療相比Atezo單藥，在聯(lián)合化療特別培美曲塞/卡鉑后ORR有大幅提升晚期NSCLC正在進(jìn)行的化療+免疫