第05章芳酸及其酯類藥物2

1、第05章芳酸及其酯類藥物2一、分類根據(jù)結(jié)構(gòu)分為: 水楊酸類 苯甲酸類 其它芳酸胺芳胺芳伯氨基羧酸芳酸1、水楊酸類代表藥物有阿斯匹林 水楊酸（鈉） 對氨基水楊酸（鈉） 2、苯甲酸類代表藥物苯甲酸 羥苯乙酯泛影酸COOH COOCH2CH3OH3、其它芳酸代表藥物止血敏 布洛酚二、結(jié)構(gòu)特征： 苯環(huán)與羧基直接連接 芳酸 酯 芳酸酯 羧基通過其他基團(tuán)與苯環(huán)連接 其他芳酸 其 他芳酸酯 1. 芳酸具游離羧基，呈酸性，其pKa在36之間，屬中等強(qiáng)度的酸或弱酸； X、NO2、OH等吸電子取代基存在使酸性增強(qiáng) CH3、NH2等斥電子取代基存在使酸性減弱 鄰位取代間位、對位取代，尤其是鄰位取代了酚羥基，由于形成

2、分子內(nèi)氫健，酸性大為增強(qiáng) 2. 芳酸堿金屬鹽易溶于水，水解，溶液呈堿性，但堿性太弱，所以其含量測定方法為雙相滴定法或非水堿量法。 3. 芳酸酯可水解，利用其水解得到酸和醇的性質(zhì)可進(jìn)行鑒別；利用芳酸酯水解定量消耗氫氧化鈉的性質(zhì)，芳酸酯類藥物可用水解后剩余滴定法測定含量；芳酸酯類藥物還應(yīng)檢查因水解而引入的特殊雜質(zhì)。 6. 取代芳酸類藥物可利用其取代基的性質(zhì)進(jìn)行鑒別和含量測定。如具有酚羥基的藥物可用FeCl3反應(yīng)鑒別；具芳伯氨基的藥物可用重氮化偶合反應(yīng)鑒別、亞硝酸鈉滴定法測定含量 5. IR 7. 色譜法制劑分析 第一節(jié) 苯甲酸類藥物的分析一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（一）結(jié)構(gòu)：苯環(huán)上直接連接羧基COOH（Na）

3、COOCH2CH3OH（二）性質(zhì)：1、性狀 ：白色固體，結(jié)晶性粉末。 游離類易溶于有機(jī)溶劑；鹽類易溶于水。2、酸性：游離羧基，所以顯酸性； 酯類水解后顯酸性。 可以利用該性質(zhì)采用酸堿滴定法測定其 含量。3、FeCl3反應(yīng)：COOH +2FeCl3+3NaOH 赭色沉淀COO-3FeFe(OH)34、分解性：發(fā)生分解反應(yīng)，分解產(chǎn)物可以發(fā)生特殊反， 應(yīng)用于鑒別和含量測定。二、鑒別試驗(yàn)三氯化鐵反應(yīng)： 1、苯甲酸、苯甲酸鈉苯甲酸的鈉鹽水溶液或苯甲酸鈉的中性水溶液，與三氯化鐵試液作用生成堿式苯甲酸鐵鹽的赭色沉淀 +2FeCl3+3NaOH2、丙磺舒+ +2FeCl3+3NaOH 米黃色沉淀COOHCOO

4、-3FeFe(OH)3COOSO2N（CH2CH2CH3）2 3Fe赭色沉淀二、分解產(chǎn)物的反應(yīng)1、苯甲酸鈉+H2SO4 苯甲酸（白色升華物） 可供鑒別 2、丙磺舒 + NaOH Na2SO3 Na2SO4 3、泛影酸 加熱 碘蒸氣（紫色） 供鑒別三、其他方法1、薄層色譜法：泛影酸 色譜條件：硅膠HF254薄層板 展開劑：正丁醇-冰醋酸-水（4：1：5） 紫外燈（254nm)下檢視2、紫外分光光度法羥苯乙酯（5 g/mL）max=259nm丙磺舒（ 20 g/mL ） max=249nm max=225nm3、紅外分光光度法三、雜質(zhì)檢查（一）羥苯乙酯中雜質(zhì)檢查 雜質(zhì)： 游離水楊酸 方法：見阿司匹

5、林中的雜質(zhì)檢查項(xiàng)下（二）泛影酸中雜質(zhì)檢查 1、游離碘：泛影酸為有機(jī)碘化物，對空氣、日光和溫度較敏感，受其影響易析出碘。 檢查原理：淀粉遇碘變藍(lán) 檢查方法： 2、鹵化物：加硝酸銀試液后比濁3、碘化物：過氧化氫氧化生成碘顯色，與碘化鉀試液同法處理后比色。4、氨基化合物：芳香第一胺類化合物 檢查方法：重氮化-耦合反應(yīng) 可見分光光度法側(cè)吸收度（三）布美他尼的雜質(zhì)檢查 芳香第一胺類化合物 檢查方法：同上 四、含量測定（一）酸堿滴定法 1、直接酸堿滴定法： pKa36能夠滿足直接酸堿滴定法要求的化合物：苯甲酸、丙磺舒、布美他尼； 滴定液：氫氧化鈉滴定液（） 指示劑：酚酞或甲酚紅 2、剩余酸堿滴定法羥苯乙酯

6、 酯鍵 +堿 水解產(chǎn)物 用酸滴定過量的堿2NaOH（過量）H2SO4 Na2SO42H2O水解：剩余滴定：優(yōu)點(diǎn)：消除了酯鍵水解的干擾 缺點(diǎn)：酸性雜質(zhì)干擾3、雙相酸堿滴定法：苯甲酸鈉 采用雙相溶劑：水-乙醚（二）銀量法：泛影酸 泛影酸+鋅粉 無機(jī)碘化物 滴定液：硝酸銀滴定液 指示劑：署紅指示液第二節(jié)水楊酸類藥物的分析一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（一）結(jié)構(gòu)在苯環(huán)上連接有羧基和酚羥基阿司匹林 水楊酸鈉 對氨基水楊酸鈉（二）性質(zhì) 1、 性狀：白色結(jié)晶（結(jié)晶性粉末） 2、顯酸性：易溶于氫氧化鈉及碳酸鈉試液 3、 FeCl3反應(yīng)（具有游離酚羥基）生成紫堇色配位化合物，可用于鑒別。 4、重氮化-偶合反應(yīng)（芳香第一胺結(jié)構(gòu)）

7、 生成猩紅色沉淀，可用于鑒別和含量測定。 5、水解性：酯鍵 （一 ） FeCl3反應(yīng) 紫堇色1.水楊酸雙水楊酸酯、對氨基水楊酸鈉COO-O-2Fe3Fe二、鑒別試驗(yàn)+2、阿司匹林、貝諾酯（酯鍵水解后與三氯化鐵反應(yīng)）（二）、水解反應(yīng)阿司匹林中酯鍵水解（三）、重氮化-偶合反應(yīng) 對氨基水楊酸鈉具有芳香第一胺結(jié)構(gòu)或潛在芳伯氨基的藥物 ，在鹽酸酸性溶液中，與亞硝酸鈉試液發(fā)生重氮化反應(yīng)，生成重氮鹽，與堿性萘酚偶合產(chǎn)生橙紅色沉淀。 （四）其他方法1、紫外分光光度法：貝諾酯（7.5 g/mL） max=240nm 百分吸收系數(shù)為730760。2、紅外分光光度法三、雜質(zhì)檢查（一）、阿司匹林中的雜質(zhì)檢查1、溶液的

8、澄清度檢查： 檢查碳酸鈉試液中不溶物酚類（如苯酚）醋酸苯酯水楊酸苯酯乙酰水楊酸苯酯雜質(zhì)在碳酸鈉試液中不溶，而阿斯匹林溶于碳酸鈉試液。2、水楊酸來源：生產(chǎn)過程中乙?；煌耆蛸A藏過程中水解產(chǎn)生。原理：阿斯匹林無酚羥基，不與高鐵反應(yīng)。水楊酸有酚羥基，與高鐵反應(yīng)生成紫堇色（二）、對氨基水楊酸中的雜質(zhì)檢查雜質(zhì)來源:未反應(yīng)完全的原料間氨基酚 遇熱受潮生成間氨基酚,再 被氧化成二苯醌型化合物檢查方法: 雙相滴定法 HPLC(USP24)利用對氨基水楊酸鈉不溶于乙醚，間氨基酚溶于乙醚的性質(zhì)，使二者分離后，在乙醚中加水適量，用鹽酸滴定，控制鹽酸滴定液體積以控制間氨基酚限量。四、含量測定（一）、酸堿滴定法 1、

9、 直接滴定法 阿司匹林(原料) 原理：阿司匹林具有游離羧基，具有酸性，以標(biāo)準(zhǔn)堿滴定液直接滴定。 g,精密稱定,加中性乙醇(對酚酞指示液顯中性) 20ml,mol/L)mlmol/L)C9H8O4。（1）測定方法及計(jì)算 Ka=3.2710-4 反應(yīng)摩爾比為11（2）討論 中性乙醇 溶解阿司匹林且防止酯鍵水解?！爸行浴笔菍χ泻头ㄋ玫闹甘緞┒?優(yōu)點(diǎn)：簡便、快速 缺點(diǎn)：酯鍵水解干擾（不斷攪拌、快速滴定） 酸性雜質(zhì)干擾（如水楊酸） 適用范圍：不能用于含水楊酸過高或制劑分析，只能用于合格原料藥的含量測定2、 水解后剩余滴定法 原理:阿斯匹林酯結(jié)構(gòu)在堿性溶液中易于水解,加入定量過量的氫氧化鈉滴定液,加熱

10、使酯水解,剩余的堿用酸回滴.需做空白試驗(yàn)校正. 目的：NaOH在加熱時(shí)易吸收CO2,用酸回滴定會消耗酸，影響結(jié)果3、兩步滴定法 適用于阿斯匹林片阿司匹林腸溶片 氯貝丁酯 片劑穩(wěn)定劑:酒石酸或枸櫞酸分解產(chǎn)物:水楊酸和醋酸第一步:中和第二步:水解和測定（二）、對氨基水楊酸鈉含量測定 亞硝酸鈉滴定法 對氨基水楊酸鈉具有芳伯氨基,能在鹽酸存在下與亞硝酸鈉定量地發(fā)生重氮化,生成重氮鹽.（三）紫外分光光度法（四）高效液相色譜法1、阿司匹林栓劑的含量測定第三節(jié) 其他芳酸類藥物的分析 一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（一）結(jié)構(gòu)：含有苯環(huán)和羧基，但羧基不直接連接在苯環(huán)上苯丁酸氮芥布洛芬NCH2CH2ClCH2CH2ClCOOHC

11、H2CH2（二）性質(zhì)1、性狀：2、異羥肟酸鐵反應(yīng)：本類藥物屬于脂肪酸或其酯類，其酯與鹽酸羥胺及三氯化鐵試液作用，可生成有色的異羥肟酸鐵，用于鑒別。二、鑒別試驗(yàn)（一）異羥肟酸鐵反應(yīng) 1、氯貝丁酯OOCC3ClCOOC2H5CH3NH2CH3KOHCl3CONHOKCH3CH3FeCl3HClClOCCH3CH3CONHOFe3+（紫色）2、布洛芬布洛芬（羧基）+乙醇SOCl 酯+鹽酸羥胺OH- 異羥肟酸鹽+FeCl3 H+ 異羥肟酸鐵（二）水解產(chǎn)物的反應(yīng)依他尼酸（、不飽和酮結(jié)構(gòu)）在堿性水溶液里分解，生成甲醛與變色酸鈉和硫酸，顯深紫色，可供鑒別。紅色至暗紫色（三）其他方法1、紫外分光光度法2、紅外

12、分光光度法三、雜質(zhì)檢查四、含量測定98：80鑒別水楊酸及其鹽類，最常用的試液是（C）A. 碘化鉀 B. 碘化汞鉀C. 三氯化鐵 D. 硫酸亞鐵E. 亞鐵氰化鉀 95：129. 乙酰水楊酸片劑可采用的測定方法為（CD）A. 非水滴定法B. 水解后剩余滴定法C. 兩步滴定法D. 柱色譜法E. 雙相滴定法 98：134測定阿司匹林片和栓中藥物的含量可采用的方法是（BC）A. 重量法B. 酸堿滴定法C. 高效液相色譜法 D. 絡(luò)合滴定法E. 高錳酸鉀法 99：81. 兩步滴定法測定阿司匹林片的含量時(shí)，每1ml氫氧化鈉溶液（）相當(dāng)于阿司匹林（分子量）的量是（A）E. 450.0mg 反應(yīng)摩爾比為1196

13、：78苯甲酸鈉的含量測定，采用雙相滴定法，其所用的溶劑體系為（D）A. 水乙醇 B. 水冰醋酸C. 水氯仿 D. 水乙醚E. 水丙酮 阿司匹林加碳酸鈉試液加熱后，再加稀硫酸酸化，此時(shí)產(chǎn)生的白色沉淀應(yīng)是（C）A. 苯酚 B. 乙酰水楊酸C. 水楊酸 D. 醋酸鈉 E. 醋酸苯酯 水楊酸與三氯化鐵試液生成紫堇色產(chǎn)物的反應(yīng)，要求溶液的pH值是（D）C. pH78 D. pH46 E. pH2.00.1 兩步滴定法測定阿司匹林片或阿司匹林腸溶片時(shí)，第一步滴定反應(yīng)的作用是（B）A. 測定阿司匹林含量B. 消除共存酸性物質(zhì)的干擾C. 使阿司匹林反應(yīng)完全D. 便于觀測終點(diǎn) E. 有利于第二步滴定 對氨基水楊酸鈉中的特殊雜質(zhì)是（B）A. 水楊酸B. 間氨基酚C. 氨基酚D. 苯酚 E. 苯胺 采用雙相滴定法測定苯甲酸鈉含量時(shí)，加入乙醚的目的是（A） A. 防止反應(yīng)產(chǎn)