第05章芳酸及其酯類藥物2

1、第05章芳酸及其酯類藥物2一、分類根據結構分為: 水楊酸類 苯甲酸類 其它芳酸胺芳胺芳伯氨基羧酸芳酸1、水楊酸類代表藥物有阿斯匹林 水楊酸（鈉） 對氨基水楊酸（鈉） 2、苯甲酸類代表藥物苯甲酸 羥苯乙酯泛影酸COOH COOCH2CH3OH3、其它芳酸代表藥物止血敏 布洛酚二、結構特征： 苯環(huán)與羧基直接連接 芳酸 酯 芳酸酯 羧基通過其他基團與苯環(huán)連接 其他芳酸 其 他芳酸酯 1. 芳酸具游離羧基，呈酸性，其pKa在36之間，屬中等強度的酸或弱酸； X、NO2、OH等吸電子取代基存在使酸性增強 CH3、NH2等斥電子取代基存在使酸性減弱 鄰位取代間位、對位取代，尤其是鄰位取代了酚羥基，由于形成

2、分子內氫健，酸性大為增強 2. 芳酸堿金屬鹽易溶于水，水解，溶液呈堿性，但堿性太弱，所以其含量測定方法為雙相滴定法或非水堿量法。 3. 芳酸酯可水解，利用其水解得到酸和醇的性質可進行鑒別；利用芳酸酯水解定量消耗氫氧化鈉的性質，芳酸酯類藥物可用水解后剩余滴定法測定含量；芳酸酯類藥物還應檢查因水解而引入的特殊雜質。 6. 取代芳酸類藥物可利用其取代基的性質進行鑒別和含量測定。如具有酚羥基的藥物可用FeCl3反應鑒別；具芳伯氨基的藥物可用重氮化偶合反應鑒別、亞硝酸鈉滴定法測定含量 5. IR 7. 色譜法制劑分析 第一節(jié) 苯甲酸類藥物的分析一、結構與性質（一）結構：苯環(huán)上直接連接羧基COOH（Na）

3、COOCH2CH3OH（二）性質：1、性狀 ：白色固體，結晶性粉末。 游離類易溶于有機溶劑；鹽類易溶于水。2、酸性：游離羧基，所以顯酸性； 酯類水解后顯酸性。 可以利用該性質采用酸堿滴定法測定其 含量。3、FeCl3反應：COOH +2FeCl3+3NaOH 赭色沉淀COO-3FeFe(OH)34、分解性：發(fā)生分解反應，分解產物可以發(fā)生特殊反， 應用于鑒別和含量測定。二、鑒別試驗三氯化鐵反應： 1、苯甲酸、苯甲酸鈉苯甲酸的鈉鹽水溶液或苯甲酸鈉的中性水溶液，與三氯化鐵試液作用生成堿式苯甲酸鐵鹽的赭色沉淀 +2FeCl3+3NaOH2、丙磺舒+ +2FeCl3+3NaOH 米黃色沉淀COOHCOO

4、-3FeFe(OH)3COOSO2N（CH2CH2CH3）2 3Fe赭色沉淀二、分解產物的反應1、苯甲酸鈉+H2SO4 苯甲酸（白色升華物） 可供鑒別 2、丙磺舒 + NaOH Na2SO3 Na2SO4 3、泛影酸 加熱 碘蒸氣（紫色） 供鑒別三、其他方法1、薄層色譜法：泛影酸 色譜條件：硅膠HF254薄層板 展開劑：正丁醇-冰醋酸-水（4：1：5） 紫外燈（254nm)下檢視2、紫外分光光度法羥苯乙酯（5 g/mL）max=259nm丙磺舒（ 20 g/mL ） max=249nm max=225nm3、紅外分光光度法三、雜質檢查（一）羥苯乙酯中雜質檢查 雜質： 游離水楊酸 方法：見阿司匹

5、林中的雜質檢查項下（二）泛影酸中雜質檢查 1、游離碘：泛影酸為有機碘化物，對空氣、日光和溫度較敏感，受其影響易析出碘。 檢查原理：淀粉遇碘變藍 檢查方法： 2、鹵化物：加硝酸銀試液后比濁3、碘化物：過氧化氫氧化生成碘顯色，與碘化鉀試液同法處理后比色。4、氨基化合物：芳香第一胺類化合物 檢查方法：重氮化-耦合反應 可見分光光度法側吸收度（三）布美他尼的雜質檢查 芳香第一胺類化合物 檢查方法：同上 四、含量測定（一）酸堿滴定法 1、直接酸堿滴定法： pKa36能夠滿足直接酸堿滴定法要求的化合物：苯甲酸、丙磺舒、布美他尼； 滴定液：氫氧化鈉滴定液（） 指示劑：酚酞或甲酚紅 2、剩余酸堿滴定法羥苯乙酯

6、 酯鍵 +堿 水解產物 用酸滴定過量的堿2NaOH（過量）H2SO4 Na2SO42H2O水解：剩余滴定：優(yōu)點：消除了酯鍵水解的干擾 缺點：酸性雜質干擾3、雙相酸堿滴定法：苯甲酸鈉 采用雙相溶劑：水-乙醚（二）銀量法：泛影酸 泛影酸+鋅粉 無機碘化物 滴定液：硝酸銀滴定液 指示劑：署紅指示液第二節(jié)水楊酸類藥物的分析一、結構與性質（一）結構在苯環(huán)上連接有羧基和酚羥基阿司匹林 水楊酸鈉 對氨基水楊酸鈉（二）性質 1、 性狀：白色結晶（結晶性粉末） 2、顯酸性：易溶于氫氧化鈉及碳酸鈉試液 3、 FeCl3反應（具有游離酚羥基）生成紫堇色配位化合物，可用于鑒別。 4、重氮化-偶合反應（芳香第一胺結構）

7、 生成猩紅色沉淀，可用于鑒別和含量測定。 5、水解性：酯鍵 （一 ） FeCl3反應 紫堇色1.水楊酸雙水楊酸酯、對氨基水楊酸鈉COO-O-2Fe3Fe二、鑒別試驗+2、阿司匹林、貝諾酯（酯鍵水解后與三氯化鐵反應）（二）、水解反應阿司匹林中酯鍵水解（三）、重氮化-偶合反應 對氨基水楊酸鈉具有芳香第一胺結構或潛在芳伯氨基的藥物 ，在鹽酸酸性溶液中，與亞硝酸鈉試液發(fā)生重氮化反應，生成重氮鹽，與堿性萘酚偶合產生橙紅色沉淀。 （四）其他方法1、紫外分光光度法：貝諾酯（7.5 g/mL） max=240nm 百分吸收系數為730760。2、紅外分光光度法三、雜質檢查（一）、阿司匹林中的雜質檢查1、溶液的

8、澄清度檢查： 檢查碳酸鈉試液中不溶物酚類（如苯酚）醋酸苯酯水楊酸苯酯乙酰水楊酸苯酯雜質在碳酸鈉試液中不溶，而阿斯匹林溶于碳酸鈉試液。2、水楊酸來源：生產過程中乙酰化不完全或貯藏過程中水解產生。原理：阿斯匹林無酚羥基，不與高鐵反應。水楊酸有酚羥基，與高鐵反應生成紫堇色（二）、對氨基水楊酸中的雜質檢查雜質來源:未反應完全的原料間氨基酚 遇熱受潮生成間氨基酚,再 被氧化成二苯醌型化合物檢查方法: 雙相滴定法 HPLC(USP24)利用對氨基水楊酸鈉不溶于乙醚，間氨基酚溶于乙醚的性質，使二者分離后，在乙醚中加水適量，用鹽酸滴定，控制鹽酸滴定液體積以控制間氨基酚限量。四、含量測定（一）、酸堿滴定法 1、

9、 直接滴定法 阿司匹林(原料) 原理：阿司匹林具有游離羧基，具有酸性，以標準堿滴定液直接滴定。 g,精密稱定,加中性乙醇(對酚酞指示液顯中性) 20ml,mol/L)mlmol/L)C9H8O4。（1）測定方法及計算 Ka=3.2710-4 反應摩爾比為11（2）討論 中性乙醇 溶解阿司匹林且防止酯鍵水解?！爸行浴笔菍χ泻头ㄋ玫闹甘緞┒?優(yōu)點：簡便、快速 缺點：酯鍵水解干擾（不斷攪拌、快速滴定） 酸性雜質干擾（如水楊酸） 適用范圍：不能用于含水楊酸過高或制劑分析，只能用于合格原料藥的含量測定2、 水解后剩余滴定法 原理:阿斯匹林酯結構在堿性溶液中易于水解,加入定量過量的氫氧化鈉滴定液,加熱

10、使酯水解,剩余的堿用酸回滴.需做空白試驗校正. 目的：NaOH在加熱時易吸收CO2,用酸回滴定會消耗酸，影響結果3、兩步滴定法 適用于阿斯匹林片阿司匹林腸溶片 氯貝丁酯 片劑穩(wěn)定劑:酒石酸或枸櫞酸分解產物:水楊酸和醋酸第一步:中和第二步:水解和測定（二）、對氨基水楊酸鈉含量測定 亞硝酸鈉滴定法 對氨基水楊酸鈉具有芳伯氨基,能在鹽酸存在下與亞硝酸鈉定量地發(fā)生重氮化,生成重氮鹽.（三）紫外分光光度法（四）高效液相色譜法1、阿司匹林栓劑的含量測定第三節(jié) 其他芳酸類藥物的分析 一、結構與性質（一）結構：含有苯環(huán)和羧基，但羧基不直接連接在苯環(huán)上苯丁酸氮芥布洛芬NCH2CH2ClCH2CH2ClCOOHC

11、H2CH2（二）性質1、性狀：2、異羥肟酸鐵反應：本類藥物屬于脂肪酸或其酯類，其酯與鹽酸羥胺及三氯化鐵試液作用，可生成有色的異羥肟酸鐵，用于鑒別。二、鑒別試驗（一）異羥肟酸鐵反應 1、氯貝丁酯OOCC3ClCOOC2H5CH3NH2CH3KOHCl3CONHOKCH3CH3FeCl3HClClOCCH3CH3CONHOFe3+（紫色）2、布洛芬布洛芬（羧基）+乙醇SOCl 酯+鹽酸羥胺OH- 異羥肟酸鹽+FeCl3 H+ 異羥肟酸鐵（二）水解產物的反應依他尼酸（、不飽和酮結構）在堿性水溶液里分解，生成甲醛與變色酸鈉和硫酸，顯深紫色，可供鑒別。紅色至暗紫色（三）其他方法1、紫外分光光度法2、紅外

12、分光光度法三、雜質檢查四、含量測定98：80鑒別水楊酸及其鹽類，最常用的試液是（C）A. 碘化鉀 B. 碘化汞鉀C. 三氯化鐵 D. 硫酸亞鐵E. 亞鐵氰化鉀 95：129. 乙酰水楊酸片劑可采用的測定方法為（CD）A. 非水滴定法B. 水解后剩余滴定法C. 兩步滴定法D. 柱色譜法E. 雙相滴定法 98：134測定阿司匹林片和栓中藥物的含量可采用的方法是（BC）A. 重量法B. 酸堿滴定法C. 高效液相色譜法 D. 絡合滴定法E. 高錳酸鉀法 99：81. 兩步滴定法測定阿司匹林片的含量時，每1ml氫氧化鈉溶液（）相當于阿司匹林（分子量）的量是（A）E. 450.0mg 反應摩爾比為1196

13、：78苯甲酸鈉的含量測定，采用雙相滴定法，其所用的溶劑體系為（D）A. 水乙醇 B. 水冰醋酸C. 水氯仿 D. 水乙醚E. 水丙酮 阿司匹林加碳酸鈉試液加熱后，再加稀硫酸酸化，此時產生的白色沉淀應是（C）A. 苯酚 B. 乙酰水楊酸C. 水楊酸 D. 醋酸鈉 E. 醋酸苯酯 水楊酸與三氯化鐵試液生成紫堇色產物的反應，要求溶液的pH值是（D）C. pH78 D. pH46 E. pH2.00.1 兩步滴定法測定阿司匹林片或阿司匹林腸溶片時，第一步滴定反應的作用是（B）A. 測定阿司匹林含量B. 消除共存酸性物質的干擾C. 使阿司匹林反應完全D. 便于觀測終點 E. 有利于第二步滴定 對氨基水楊酸鈉中的特殊雜質是（B）A. 水楊酸B. 間氨基酚C. 氨基酚D. 苯酚 E. 苯胺 采用雙相滴定法測定苯甲酸鈉含量時，加入乙醚的目的是（A） A. 防止反應產