醫(yī)學(xué)交流課件：RCT的基本概念及原則(PPT 37頁(yè))

1、RCT的基本概念及原則 2016/10/25第1頁(yè)，共37頁(yè)。醫(yī)學(xué)研究設(shè)計(jì)分類：第2頁(yè)，共37頁(yè)。目錄RCT的定義、特征、基本框架RCT的原則其他概念補(bǔ)充第3頁(yè)，共37頁(yè)。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT）RCT的基本原理：通過隨機(jī)分組形成有對(duì)比性的兩組或多組(試驗(yàn)組與受控制的對(duì)照組)，進(jìn)行結(jié)果比較，從而得出組間是否存在差異及差異大小的結(jié)論。Key Points：隨機(jī)分配所有研究對(duì)象 所有研究對(duì)象有同等的機(jī)會(huì)被分配到治療組和對(duì)照組 同期/同時(shí)進(jìn)行隨訪觀察1ONERCT的定義第4頁(yè)，共37頁(yè)。2TWO隨機(jī)分組設(shè)置對(duì)照 施加干預(yù) RCT的特征具有前瞻性

2、論證度為最強(qiáng)第5頁(yè)，共37頁(yè)。3THREERCT的基本框架目標(biāo)人群納入和排除標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)合格人群隨機(jī)分配隨機(jī)分配實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組觀察期結(jié)局評(píng)價(jià)第6頁(yè)，共37頁(yè)。目錄RCT的定義、特征、基本框架RCT的原則 1、隨機(jī) 隨機(jī)的概述和形式 隨機(jī)分組的方法 2、 對(duì)照 3、盲法觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn)第7頁(yè)，共37頁(yè)。1ONE隨機(jī)的概念和目的“隨機(jī)”概念：指研究對(duì)象有均等的機(jī)會(huì)被分配到實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M“隨機(jī)”目的：使兩組患者具有可比性控制研究人員或醫(yī)生對(duì)研究對(duì)象的傾向性符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求第8頁(yè)，共37頁(yè)。2TWO隨機(jī)的原則真正的隨機(jī)化應(yīng)符合下列原則:醫(yī)生和患者不能事先知道或決定患者將分配到哪一組接受治療;醫(yī)生和患者不

3、能從一個(gè)患者已經(jīng)進(jìn)入的組別推測(cè)出下一個(gè)患者將分配到哪一組第9頁(yè)，共37頁(yè)。3THREE隨機(jī)化的兩種形式隨機(jī)抽樣隨機(jī)分組例例以上為非真實(shí)數(shù)據(jù)新藥傳統(tǒng)用藥第10頁(yè)，共37頁(yè)。目錄RCT的定義、特征、基本框架RCT的原則 1、隨機(jī) 隨機(jī)的概念和形式 隨機(jī)分組的方法 2、 對(duì)照 3、盲法概念補(bǔ)充第11頁(yè)，共37頁(yè)。隨機(jī)分組的方法隨機(jī)分組方法包括:簡(jiǎn)單隨機(jī)化(simple randomization)區(qū)組隨機(jī)化(blockrandomization)分段(或分層)隨機(jī)化(stratifiedrandomization)系統(tǒng)隨機(jī)化(systematicrandomization )多級(jí)隨機(jī)化( multi

4、-stagerandomization)第12頁(yè)，共37頁(yè)。1ONE隨機(jī)分組的方法簡(jiǎn)單隨機(jī)化分組簡(jiǎn)單隨機(jī)化分組：又稱為完全隨機(jī)化分組,是對(duì)研究對(duì)象直接進(jìn)行隨機(jī)分組， 在事先或者實(shí)施過程中不作任何限制和干預(yù)或調(diào)整。第13頁(yè)，共37頁(yè)。1ONE隨機(jī)分組的方法簡(jiǎn)單隨機(jī)化分組隨機(jī)數(shù)字表法：在臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，大凡樣本量不大，采取隨機(jī)數(shù)字表法是十分可行的。例如：某一隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)擬將研究對(duì)象依入組順序編號(hào)1-12號(hào)，隨機(jī)分配至實(shí)驗(yàn)組（A組）或?qū)φ战M（B組）進(jìn)行試驗(yàn)，各組要求6名，按照隨機(jī)數(shù)字表做隨機(jī)分組選取第26行的數(shù)字奇數(shù)為A組偶數(shù)為B組選取第26行的第13位數(shù)字：57577（B組人數(shù)）=8余1第14

5、頁(yè)，共37頁(yè)。1ONE隨機(jī)分組的方法簡(jiǎn)單隨機(jī)化分組 電子計(jì)算機(jī)或電子計(jì)算器隨機(jī)分配法：由于計(jì)算機(jī)技術(shù)和信息科學(xué)的告訴發(fā)展，現(xiàn)在國(guó)內(nèi)或國(guó)際開展的大型多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，均由研究中心實(shí)行計(jì)算機(jī)控制隨機(jī)分組，能確保隨機(jī)分組質(zhì)量用計(jì)算機(jī)內(nèi)設(shè)的隨機(jī)分配系統(tǒng)，如隨機(jī)編碼號(hào)0.0000.999，用于隨機(jī)分組0.005 0.005實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組沒當(dāng)接納一位合格的研究對(duì)象時(shí)，按一下計(jì)數(shù)器的隨機(jī)編碼鍵，患者就會(huì)隨機(jī)分配至實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M第15頁(yè)，共37頁(yè)。2TWO隨機(jī)分組的方法分層隨機(jī)化分組臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，為保證試驗(yàn)組間樣本在數(shù)量上力求一致，又要對(duì)干擾治療后的結(jié)局，能夠消除有關(guān)影響結(jié)局的試驗(yàn)外因素干擾，從而增強(qiáng)組

6、間基線的可比性分層隨機(jī)法對(duì)于分層以及分層因素的抉擇只有以下主要原則：影響實(shí)驗(yàn)結(jié)局的主要可能因素（如：性別、年齡等）影響被研究疾病的危險(xiǎn)因素或預(yù)后的因素（如：影響冠心病發(fā)病及預(yù)后的高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病等）分層因素應(yīng)該盡可能選擇最主要者，并限制最小化，如分層過多則最終使樣本離散度過大第16頁(yè)，共37頁(yè)。2TWO隨機(jī)分組的方法分層隨機(jī)化分組例如：某一新藥與舊藥對(duì)冠心病治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，按設(shè)計(jì)要求最低樣本量100例，設(shè)計(jì)中將高血壓和高膽固醇血癥作為試驗(yàn)的分層因素，將納入試驗(yàn)的冠心病患者先作分層，然后將他們進(jìn)行隨機(jī)分組對(duì)于大中等樣本（40例）課題，不必采用分層隨機(jī)法分配樣本，因?yàn)榇笮碗S機(jī)對(duì)照結(jié)

7、束時(shí)，可以從課題專業(yè)角度找出可能影響事件發(fā)生的有關(guān)危險(xiǎn)因素或影響療效的因素，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分層分析第17頁(yè)，共37頁(yè)。區(qū)組隨機(jī)法是將研究對(duì)象按一定數(shù)目編成一個(gè)個(gè)的小組，通常以4位為一組比較常見，數(shù)目過多會(huì)造成過多排列組合,再將每個(gè)區(qū)組的研究對(duì)象隨機(jī)分組, 最后產(chǎn)生研究對(duì)象數(shù)目相等的觀察組和對(duì)照組。3THREE隨機(jī)分組的方法區(qū)組隨機(jī)化分組56 B72 BAA B B71A89A 86B11A 18BAAAA B B B B BAAA B實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組ABAB ABAB BBAA BABA BAABABBABBAA BABA BAAB ABBA ABAB ABAB 第18頁(yè)，共37頁(yè)。目錄RCT的定義、

8、特征、基本框架RCT的原則 1、隨機(jī) 隨機(jī)的概念和形式 隨機(jī)分組的方法 2、 對(duì)照 3、 盲法概念補(bǔ)充第19頁(yè)，共37頁(yè)。1ONE對(duì)照對(duì)照組設(shè)置的條件對(duì)照組的設(shè)置時(shí)必須具備三個(gè)條件專設(shè)：任何一個(gè)對(duì)照組都是為相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)組專門設(shè)立的。(2) 同步：對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組設(shè)立之后，在整個(gè)研究進(jìn)程中始終處于同一空間和同 一時(shí)間。(3) 對(duì)等：除研究因素外，對(duì)照組具備與實(shí)驗(yàn)組對(duì)等的一切因素。第20頁(yè)，共37頁(yè)。1ONE對(duì)照對(duì)照組的分類對(duì)照：是為需要評(píng)價(jià)的干預(yù)措施找到參照物根據(jù)對(duì)照組的處理措施分為：有效對(duì)照(如有良好證據(jù)證明有效的常規(guī)治療方法)；空白對(duì)照；安慰劑對(duì)照按研究的設(shè)計(jì)方案分類有：同期隨機(jī)對(duì)照；自身前后對(duì)

9、照；交叉對(duì)照和歷史對(duì)照等第21頁(yè)，共37頁(yè)?？瞻讓?duì)照是指不給予任何處理的對(duì)照2TWO空白對(duì)照例如，“動(dòng)物激素飼喂小動(dòng)物”實(shí)驗(yàn)，采用等組實(shí)驗(yàn)法，其實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案是：甲組：飼喂甲狀腺激素（實(shí)驗(yàn)組）；乙組：不飼喂藥劑（空白對(duì)照組）通過比較、對(duì)照，更能充分說明實(shí)驗(yàn)變量甲狀腺激素能促進(jìn)動(dòng)物的生長(zhǎng)發(fā)育。血清皮質(zhì)醇濃度（nmol/L）各組間 P=NS健康對(duì)照組n=30010015025030050200治療前治療6周后布地奈德 0.5mg bid治療組n=30霧化吸入布地奈德對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸 (HPA)功能無明顯影響第22頁(yè)，共37頁(yè)。3THREE安慰劑對(duì)照安慰劑對(duì)照：系設(shè)計(jì)外觀、色澤、氣味、制劑以及

10、用法和用藥途徑均與藥物一致，但沒有藥效的制劑安慰劑的成分多采用淀粉、葡萄糖或蔗糖制成，如為注射制劑則采用生理鹽水等安慰劑對(duì)照可用于當(dāng)前無有效藥物治療的某種疾病治療性研究，或新藥研發(fā)實(shí)驗(yàn)安慰劑對(duì)照的設(shè)置，一定以不違背醫(yī)德為前提長(zhǎng)期應(yīng)用布地奈德吸入治療對(duì)身高的影響kelly研究顯示在治療第一年平均身高布地奈德組低1.2cm，但兩組都達(dá)到了成年后的正常平均身高，且治療后期兩組間生長(zhǎng)速度相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。第23頁(yè)，共37頁(yè)。3THREE安慰劑對(duì)照安慰劑效應(yīng)安慰劑與“真藥”外觀一樣，對(duì)照組對(duì)象服用后，在心理上有種被治療的反應(yīng)，因此可以出現(xiàn)一定的“療效”和“藥物不良反應(yīng)”故稱安慰劑效應(yīng)在病人中安慰劑效應(yīng)是

11、較易出現(xiàn)的，大約有35%的軀體疾病病人和40%的精神病病人都會(huì)出現(xiàn)此種效應(yīng)政府管制機(jī)關(guān)規(guī)定新藥必須通過臨床的安慰劑對(duì)照（placebo-controlled）測(cè)試，方能獲得認(rèn)可。測(cè)試結(jié)果不單要證明患者對(duì)藥物有反應(yīng)，而且測(cè)試結(jié)果要與服用安慰劑的對(duì)照群組作比較，證明該藥物比安慰劑更為有效（“有效”是指以下2項(xiàng)或其中1項(xiàng)：1)該藥物比安慰劑能影響更多病人，2)病人對(duì)該藥物比安慰劑有更強(qiáng)反應(yīng)）全美醫(yī)療作假委員會(huì)的創(chuàng)始人杜斯醫(yī)生公布了一項(xiàng)末梢神經(jīng)痛的研究成果接受試驗(yàn)的人員分為4組：A組服用一種溫和的鎮(zhèn)痛藥；B組服用色澤形狀相似的假藥；C組接受針灸治療；D組接受的是假裝的針灸治療試驗(yàn)結(jié)果顯示：4組人員的痛

12、感均得以減輕，4種不同方法的鎮(zhèn)痛效果并無明顯差異。這說明，鎮(zhèn)痛藥和針灸的效果并不見得一定比安慰劑或安慰行為更為奏效。第24頁(yè)，共37頁(yè)。4FOUR有效對(duì)照有效對(duì)照：指所設(shè)置的對(duì)照組，其研究對(duì)象所接收的治療藥物，是當(dāng)前臨床公認(rèn)的有效藥物，故稱為“有效對(duì)照組”，它常常是指臨床試驗(yàn)?zāi)骋环N“新型制劑”或舊藥的改進(jìn)型，或?yàn)閯?chuàng)新藥物，可以較舊的有效藥物更有效、更安全，因此，當(dāng)開展這類新藥臨床試驗(yàn)時(shí)，就可采用舊藥的“有效對(duì)照”進(jìn)行對(duì)比性研究一項(xiàng)為期52周的開放標(biāo)識(shí)、隨機(jī)、活性藥物對(duì)照的多中心研究納入395例2-8歲輕度持續(xù)性哮喘或反復(fù)發(fā)作性喘息患兒，隨機(jī)給予一天一次0.5mg布地奈德混懸液（197例）霧化吸

13、入或口服孟魯司特4.5mg（198例）。結(jié)果顯示，52周期間，與口服孟魯司特組相比，霧化吸入布地奈德組哮喘急性發(fā)作次數(shù)顯著減少（1.23 vs 1.63，P0.05）第25頁(yè)，共37頁(yè)。目錄RCT的定義、特征、基本框架RCT的原則 1、隨機(jī) 隨機(jī)的概念和形式 隨機(jī)分組的方法 2、 對(duì)照 3、盲法其他概念補(bǔ)充第26頁(yè)，共37頁(yè)。1ONE盲法的定義肓法是指在研究過程中，指標(biāo)的觀測(cè)、數(shù)據(jù)的收集和結(jié)論的判斷，均在 不知曉研究對(duì)象分配的組別及接受何種措施的前提下進(jìn)行。采用盲法的目的：使實(shí)驗(yàn)所反映的或觀測(cè)記錄到的臨床現(xiàn)象和資料，以 及分析的結(jié)果，都不受主觀意愿所左右，能實(shí)實(shí)在在 地記錄客觀而真實(shí)的狀況，因

14、而保障研究結(jié)果的真實(shí)性第27頁(yè)，共37頁(yè)。2TWO盲法的分類根據(jù)被施盲的對(duì)象不同，盲法可分為單盲、雙肓和三盲。單盲（Singleblind）：只是受試對(duì)象不知道他們是在試驗(yàn)組或?qū)φ战M。檢驗(yàn)人員、病理醫(yī)師等不知道受試對(duì)象的診斷情況也屬于單盲。雙盲（Double-blind）：受試對(duì)象和研究者都不了解試驗(yàn)分組情況，而是由研究設(shè)計(jì)者來安排和控制全部試驗(yàn)。三盲（Triple-blind）：受試對(duì)象、研究者和資料分析或報(bào)告者都不知道受試對(duì)象分配在哪一組和接受哪一種干預(yù)措施。第28頁(yè)，共37頁(yè)。3-1盲法的分類單盲優(yōu)點(diǎn)是：研究者可以更好地觀察了解研究對(duì)象，在必須時(shí)可以及時(shí)恰當(dāng)?shù)靥幚硌芯繉?duì)象可能發(fā)生的意外問

15、題，使研究對(duì)象的安全得到保障；缺點(diǎn)是：避免不了研究者方面帶來的主觀偏倚，易造成試驗(yàn)組和對(duì)照的處理不均衡。第29頁(yè)，共37頁(yè)。3-2盲法的分類雙盲知道醫(yī)生、病人用的是新藥或舊藥可能會(huì)影響到醫(yī)生方面評(píng)定（對(duì)新療法的傾向）；檢查病人的頻度；輔助治療的應(yīng)用；護(hù)士的關(guān)心程度；暗示的程度。病人方面對(duì)治療的態(tài)度；對(duì)研究的配合；對(duì)問題的回答；影響病情。第30頁(yè)，共37頁(yè)。3-2盲法的分類雙盲優(yōu)點(diǎn)是：可以避免研究對(duì)象和研究者的 主觀因素所帶來的偏倚缺點(diǎn)是：方法復(fù)雜，較難實(shí)行，且一旦 出現(xiàn)意外，較難及時(shí)處理， 因此，在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)階段就應(yīng)慎 重考慮第31頁(yè)，共37頁(yè)。3-2盲法的分類雙盲為了在緊急情況下醫(yī)生能知道病人

16、所用藥物以便進(jìn)行搶救。應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)備好外面有病人編號(hào)，內(nèi)部有所用藥物的應(yīng)急信封。以便醫(yī)生在緊急情況是拆開稱為緊急破盲XXXX隨機(jī)雙盲病人編號(hào)： 對(duì)照研究應(yīng)急信封 發(fā)生嚴(yán)重不良事件、意外破盲等情況時(shí)負(fù)責(zé)醫(yī)生同意后打開信封并記錄：打開時(shí)間： _年_月_日打開理由： _醫(yī)生簽名： _負(fù)責(zé)人簽名:_應(yīng)急信封的前面應(yīng)急信封的背面應(yīng)急信封打開時(shí)請(qǐng)報(bào)告：XX醫(yī)院XX科 XXX教授 （主要研究者）地址： 郵編：電話： 傳真： 監(jiān)查員姓名：上海XX制藥有限公司：XXX地址： 郵編；電話： 傳真： 第32頁(yè)，共37頁(yè)。目錄RCT的定義、特征、基本框架RCT的原則其他概念補(bǔ)充 導(dǎo)入期（run in 期） 結(jié)局指標(biāo)(out

17、come) 觀察終點(diǎn)（Endpoints） 樣本量（sample size） 第33頁(yè)，共37頁(yè)。1ONERUN IN 期導(dǎo)入期（run in 期）：在臨床試驗(yàn)納入受試者后，并不馬上正式給與研究 藥物，這一段時(shí)期指導(dǎo)入期。導(dǎo)入期的作用：在導(dǎo)入期由于沒有給予研究藥物、或沒有按研究目的的療程給予研究藥物，不能獲得有關(guān)該藥物效果的臨床資料，因此導(dǎo)入期在這方面的價(jià)值是有限的。它的價(jià)值有：觀察并篩選出真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)的受試者，之后方能入組；獲得一些指標(biāo)的基線值等。如果在臨床試驗(yàn)前，受試者已經(jīng)在服用該藥物，或者在服用與研究藥物相同療效的其他藥物、或其他對(duì)本藥有影響的藥物，在導(dǎo)入期期間就需要停止這些藥物的使

18、用，這時(shí)導(dǎo)入期也可稱為“洗脫期”，意指“洗去臨床試驗(yàn)前任何可能對(duì)實(shí)驗(yàn)造成干擾的藥物”。第34頁(yè)，共37頁(yè)。2TWO結(jié)局指標(biāo)結(jié)局指標(biāo)(outcome)： 即試驗(yàn)設(shè)定的、用以評(píng)價(jià)療效的指標(biāo)。結(jié)局指標(biāo)： 包括臨床相應(yīng)的結(jié)局，如終點(diǎn)指標(biāo)(生存和死亡等)、癥狀和體征等；還包括間接指標(biāo)，如實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和影像學(xué)指標(biāo)等；安全性指標(biāo)，如肝、腎功能和不良事件也應(yīng)作為臨床試驗(yàn)關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)。特別是不良事件，每一項(xiàng)試驗(yàn)都必須認(rèn)真觀察并加以記載。此外，還可以增設(shè)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)。根據(jù)指標(biāo)反映試驗(yàn)結(jié)果的重要性不同，研究者可以將其中最重要的指標(biāo)確定為主要結(jié)局指標(biāo)(primary outcome)，余作為次要結(jié)局指標(biāo)(secondary outcome)。絕大多數(shù)間接指標(biāo)雖然可以準(zhǔn)確地提供定量信息，但卻不能直接反映患者的臨床情況。所以試驗(yàn)中應(yīng)重視臨床相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的使用。第35頁(yè)，共37頁(yè)。3THREE觀察終點(diǎn)、樣本量觀察終點(diǎn)（Endpoints）：