醫(yī)學(xué)資料3易貝滴眼液在眼科的應(yīng)用

1、重組人表皮生長因子滴眼液 （易貝滴眼液）2021/7/18 星期日目錄一、基本知識二、生長因子藥物的角膜組織修復(fù)機理三、易貝滴眼液介紹四、易貝臨床試驗總結(jié)五、易貝的幾個眼科典型適應(yīng)癥六、幾個適應(yīng)癥市場分析2021/7/18 星期日一、基本知識眼睛和角膜2021/7/18 星期日 眼睛解剖圖2021/7/18 星期日角膜角膜 透明無血管，為屈光系統(tǒng)第一部件，分布有豐富的神經(jīng)末梢。從組織學(xué)上由外向內(nèi)分五層：2021/7/18 星期日上皮細胞層，與結(jié)合膜的上皮相延續(xù)，作為眼球的第一道防線。 前彈力層均 一 菲薄抵抗力差。 基質(zhì)層占角膜的六分之五厚度。 后彈力層均 一 菲薄抵抗力較強。 內(nèi)皮細胞層。2

2、021/7/18 星期日角膜病 角膜位于眼球前部，和鞏膜一起構(gòu)成眼球的外壁，表面光滑，透明，而無血管，具有豐富的感覺神經(jīng)末梢，由于在用眼時角膜都暴露在外，故容易遭受損傷和感染。病變發(fā)生后，疼痛明顯，修復(fù)緩慢，有時遺留瘢痕，影響視力。 角膜病是目前我國主要致盲病之一。因此搞好角膜病的防治，于防盲工作有重要意義。 眼球的屈光系統(tǒng)中角膜的屈光力最強，改變角膜的屈光力對整個眼球的屈光狀態(tài)影響很大，因此通過角膜屈光手術(shù)矯正眼的屈光不正具有很大的前途。2021/7/18 星期日角膜損傷原因：機械性創(chuàng)傷物理性創(chuàng)傷化學(xué)性創(chuàng)傷炎性創(chuàng)傷代謝性創(chuàng)傷2021/7/18 星期日角膜病癥狀畏光流淚異物感眼球刺痛有燒灼感視

3、力急劇下降。2021/7/18 星期日二、生長因子藥物的角膜組織修復(fù)機理第一節(jié)：生長因子、細胞和組織修復(fù)的 關(guān)系第二節(jié)：不同生長因子對不同組織的修 復(fù)差異第三節(jié)：生長因子藥物在角膜損傷治療 中的應(yīng)用原則2021/7/18 星期日第一節(jié) 生長因子、細胞和組織修復(fù)的關(guān)系（一）細胞和組織修復(fù)的關(guān)系（二）生長因子和細胞的關(guān)系（三）生長因子和組織修復(fù)的關(guān)系2021/7/18 星期日（一）細胞和組織修復(fù)的關(guān)系組織由功能相關(guān)的細胞及細胞間質(zhì)有機結(jié)合構(gòu)成，具有一定的結(jié)構(gòu)和功能。細胞是組織的結(jié)構(gòu)和功能單位，細胞間質(zhì)由細胞所分泌并構(gòu)成細胞生存和其它生理活動的微環(huán)境。組織的生理再生和病理修復(fù)的過程是通過細胞的分化、

4、增殖、移行和分泌等生理活動來實現(xiàn)的。2021/7/18 星期日（二）生長因子和細胞的關(guān)系生長因子是機體內(nèi)天然存在的一類控制細胞分化、增殖、移行、分泌和其它一些重要生理代謝活動的多肽分子。生長因子通過與靶細胞表面相應(yīng)的細胞因子受體結(jié)合，經(jīng)細胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號傳遞途徑把信息傳給細胞，使之產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)應(yīng)答反應(yīng)。如使細胞產(chǎn)生分化、增殖、移行和分泌等現(xiàn)象，這也是組織生理性再生和病理性修復(fù)的細胞學(xué)機制。2021/7/18 星期日（三）生長因子與組織修復(fù)的關(guān)系環(huán)境修復(fù)：通過人工淚液和營養(yǎng)劑改善、調(diào)節(jié)角膜細胞間質(zhì)的環(huán)境完成組織修復(fù)，如：維持滲透壓，提供基本營養(yǎng)元素，是一種被動的組織修復(fù)過程。如：瀟萊威、透

5、明質(zhì)酸鈉、優(yōu)樂沛等。生長因子修復(fù)：生長因子通過與細胞膜上的受體結(jié)合，促進細胞的分化、增殖、分泌、移行與細胞間質(zhì)有機整合完成組織修復(fù)，是一種主動修復(fù)的過程，是在分子細胞學(xué)水平上的修復(fù)。目前進入臨床的有EGF、bFGF。缺量修復(fù)與足量修復(fù)：組織損傷后，在損傷刺激下，機體雖可以應(yīng)激性增加多種生長因子的產(chǎn)生，但仍不能滿足受損組織快速修復(fù)的需要，此時的組織修復(fù)是處于生長因子缺量修復(fù)狀態(tài)。此時，引入外源性的生長因子即可以加速創(chuàng)面的愈合。2021/7/18 星期日 第二節(jié) 不同生長因子對不同組織的修復(fù)差異（一）不同生長因子對不同細胞具有不同的的生物學(xué)功能。（二）不同生長因子對不同組織的修復(fù)功能存在差異。20

6、21/7/18 星期日（一）不同生長因子對不同細胞具有 不同的的生物學(xué)功能一種細胞的膜表面可以存在多種生長因子受體，同一種生長因子受體也可以存在于多種細胞的膜上。一種生長因子對某種細胞的生物學(xué)效應(yīng)及作用的大小，取決于細胞膜上該生長因子受體的數(shù)量多少以及受體與生長因子的親和力大小。對角膜上皮細胞，EGF的作用較強；對角膜基質(zhì)層的成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞，bFGF的作用較強。2021/7/18 星期日上皮細胞角膜緣干細胞成纖維細胞血管內(nèi)皮細胞EGFbFGF2021/7/18 星期日（二）不同生長因子對不同組織的修 復(fù)功能存在差異原因：不同生長因子對不同細胞具有不同的生物學(xué)功能。角膜上皮組織：由上皮

7、細胞及其細胞間質(zhì)構(gòu)成，由于EGF對上皮細胞作用較強，因此EGF對角膜上皮組織的修復(fù)功能強。角膜基質(zhì)層組織：主要由成纖維細胞及膠原和粘多糖等組成，基質(zhì)層的修復(fù)是依靠成纖維細胞的分泌功能來完成。由于bFGF對成纖維細胞作用強，因此bFGF對基質(zhì)層組織的修復(fù)功能強。血管：由于bFGF對血管內(nèi)皮細胞作用強，因此bFGF會促進新生血管的形成。2021/7/18 星期日第三節(jié) 生長因子藥物在角膜損傷 治療中的應(yīng)用原則（一）與角膜上皮組織修復(fù)相關(guān)的適應(yīng)癥首選EGF。（二）與角膜基質(zhì)層修復(fù)相關(guān)的適應(yīng)癥首選bFGF，但應(yīng)注意只能短期使用。（三）bFGF只能短期慎用的原因：bFGF是一個很強的促血管形成因子，有資

8、料顯示，一次性把bFGF緩釋顆粒植入角膜基質(zhì)中，250ng的bFGF用量，10天內(nèi)就可以導(dǎo)致角膜新生血管的產(chǎn)生。因此，在應(yīng)用bFGF治療角膜損傷時，應(yīng)短期慎用。2021/7/18 星期日三、易貝滴眼液介紹 2021/7/18 星期日1、產(chǎn)品名稱商品名：易貝滴眼液通用名：重組人表皮生長因子滴眼液2021/7/18 星期日2、主要組成成分（1）重組人表皮生長因子、蛋白保護劑等組成的等滲溶液（不含防腐劑）。2021/7/18 星期日2、主要組成成分（2）人表皮生長因子（hEGF）是在人體天然存在的一種多肽，對酸和熱都是穩(wěn)定的，是最穩(wěn)定的蛋白質(zhì)之一。EGF對上皮細胞如表皮細胞、角膜上皮細胞等外胚層來源

9、的細胞刺激作用最強，可調(diào)控上皮細胞的分化、增殖、分泌、移行及其它一些代謝活動。當角膜組織受損時，角膜內(nèi)源性的EGF缺量，通過外源性給予EGF，可促進相關(guān)細胞的分化、增殖、分泌和移行，從而達到修復(fù)角膜組織的目的。2021/7/18 星期日3、藥理作用本品的活性成分為重組人表皮生長因子，可促進角膜相關(guān)細胞(主要是上皮細胞）的分化、增殖、分泌和移行，從而縮短角膜受損組織修復(fù)的時間、提高修復(fù)質(zhì)量。 由于受體種類和數(shù)量的原因，EGF對角膜細胞（即基質(zhì)層中的成纖維細胞）也有一定的刺激作用，而對血管內(nèi)皮細胞只有極弱的作用，EGF的長期使用不會引起角膜新生血管的形成 有資料顯示，EGF可以促進角膜內(nèi)皮細胞的增

10、殖和修復(fù)，提高內(nèi)皮細胞的活性，加速內(nèi)皮損傷的修復(fù)。2021/7/18 星期日4、適應(yīng)癥適用于角膜移植、翳狀胬肉手術(shù)后等多種原因?qū)е碌慕悄そM織損傷修復(fù)。 異物傷 翼狀胬肉切除術(shù)后 化學(xué)傷 角膜移植術(shù)后 輻射傷 LASIK術(shù)后 干眼癥 白內(nèi)障術(shù)后 淺層點狀角膜炎 鼻淚管清洗術(shù)后 其他眼部手術(shù)導(dǎo)致的上皮損傷 2021/7/18 星期日5、使用期限、使用方法與裝量設(shè)計（1） 使用期限： 用于角膜損傷及手術(shù)的生長因子類滴眼液，由于其主要成分是生長因子多肽，且藥典嚴格規(guī)定不許添加防腐劑，故具有易染菌的特性。經(jīng)北京眼科研究中心孫旭光主任（中華醫(yī)學(xué)會眼科分會秘書長）主持對生長因子類滴眼液進行開瓶后染菌實驗研究

11、證明：生長因子類滴眼液開瓶7天后會染菌，因此SFDA藥審中心要求該類滴眼液開瓶后限制在一周內(nèi)使用。 易貝使用期限：開瓶后7天內(nèi)使用完畢。2021/7/18 星期日5、使用期限、使用方法與裝量設(shè)計（2）易貝使用方法： 滴眼，每次2滴，每日4次。易貝裝量設(shè)計： 根據(jù)使用期限和使用方法，易貝每支裝量設(shè)計為3ml。使用時按單只眼計算：每次2滴（每滴0.05ml），每天4次，則每天用量為0.4ml，每支可用7天，嚴格控制在安全使用期限內(nèi)，而且易于醫(yī)生處方（角膜移植愈合時間為4天）。2021/7/18 星期日5、使用期限、使用方法與裝量設(shè)計（3） 結(jié) 論：（1）藥典規(guī)定，用于角膜損傷及手術(shù)的滴眼液嚴禁添加

12、防腐劑。目前，國內(nèi)某些廠家生產(chǎn)的生長因子類滴眼液添加了防腐劑，這是違背藥典規(guī)范的。（2）生長因子類滴眼液，要求限制在開瓶后一周內(nèi)使用，每支裝量設(shè)計不能超過3ml，否則會導(dǎo)致安全隱患，或?qū)е吕速M。2021/7/18 星期日四、易貝臨床試驗總結(jié)臨床試驗單位：中山醫(yī)科大學(xué)眼科中心上海醫(yī)科大學(xué)眼耳鼻喉醫(yī)院北京同仁醫(yī)院北京友誼醫(yī)院2021/7/18 星期日（一）試驗?zāi)康目陀^評估EGF滴眼液的臨床療效、適應(yīng)癥及不良反應(yīng)。2021/7/18 星期日（二）適應(yīng)癥適應(yīng)癥選擇：（1）角膜移植術(shù)后（2）翳狀努肉切除術(shù)后選擇理由：（1）利于做到可行、可比、可控、可重復(fù)。（2）角膜上皮損傷面積大。2021/7/18 星

13、期日（三）試驗方案隨機雙盲對照、開放性試驗及多中心試驗相結(jié)合。陰性對照藥：賦型劑； 陽性對照藥：素高捷療。2021/7/18 星期日（四）試驗結(jié)果 1、角膜移植術(shù)后移植片上皮缺損區(qū)的平均愈合時間： （1） EGF組：7815.4小時； （2）賦型劑組：111 13.4小時； （3）素高捷療組：89 14.1小時。 2、努肉切除術(shù)后角膜上皮缺損區(qū)平均愈合時間： （1）EGF組：65.2 10.4小時； （2）賦型劑組：94.1 17.8小時； （3）素高捷療組：87.8 16.8小時。 3、不良反應(yīng)： 未發(fā)現(xiàn)EGF滴眼液有任何不良反應(yīng)。2021/7/18 星期日角膜移植術(shù)后顯示療效所需時間（小時

14、）2021/7/18 星期日翼狀胬肉切除術(shù)后顯示所需的時間（小時）2021/7/18 星期日（五） 結(jié) 論EGF滴眼液能安全、有效地促進角膜上皮的再生與愈合，比傳統(tǒng)的其它方法（角膜上皮潤滑劑）有較顯著的臨床療效，且優(yōu)于其它角膜營養(yǎng)劑（如素高捷療Solcoseryl Eye Gel）。2021/7/18 星期日（六）已經(jīng)臨床證明的EGF滴眼液 其它適應(yīng)癥 各種原因引起的角膜上皮缺損、包括：各種角膜手術(shù)后角膜機械性損傷輕中度化學(xué)燒傷干眼癥淺層角膜病變恢復(fù)期感染性角膜潰瘍2021/7/18 星期日五、易貝的幾個眼科典型適應(yīng)癥2021/7/18 星期日（一）干眼癥干眼癥是指由于淚液的量和質(zhì)的異常引起的

15、淚膜不穩(wěn)定和眼表面損害，從而導(dǎo)致眼不適癥狀的一類疾病。發(fā)病率：在美國，6584歲人群中為14.6；在我國，由于衛(wèi)生條件和環(huán)境狀態(tài)，發(fā)病率預(yù)計更高；由于電腦普及等原因，發(fā)病率正在呈現(xiàn)上升趨勢。2021/7/18 星期日干眼病的病因淚腺（包括瞼板腺、淚腺、副淚腺、杯狀細胞等）功能障礙。眼表上皮細胞損傷。角膜視神經(jīng)損傷。性激素水平的變化及紊亂。2021/7/18 星期日EGF治療干眼癥的機理（1）各種淚腺均來源于外胚層，細胞膜上EGF受體數(shù)量多，對EGF的刺激作用最敏感。EGF可有效刺激腺體細胞的增殖，改善腺體的功能障礙癥狀。（2）角膜杯狀細胞存在于結(jié)膜上皮層，EGF可修復(fù)受損的杯狀細胞，增加杯狀細

16、胞密度，改善淚膜粘液層。（3）EGF可快速有效地修復(fù)各種原因引起的眼表上皮損傷。2021/7/18 星期日（二）LASIK術(shù)后加速術(shù)后角膜瓣周邊切口的愈合。防止或減少術(shù)后干眼癥的發(fā)生。2021/7/18 星期日LASIK手術(shù)引起干眼癥的原因 干眼癥是指由于淚液的量和質(zhì)的異常引起的淚膜不穩(wěn)定和眼表面損害。1999年美國眼科年會和泛美眼科學(xué)會的聯(lián)合會議上，干眼被認為是LASIK術(shù)后重要的并發(fā)癥之一。LASIK引起干眼的原因包括：（1）LASIK術(shù)后多種眼藥水聯(lián)合應(yīng)用（包括類固醇眼藥水）可加重術(shù)前已經(jīng)存在的干眼癥狀。（2）手術(shù)引起的眼表上皮損傷。（3）手術(shù)可能損害結(jié)膜杯狀細胞，影響淚膜的粘液層。（4）術(shù)前佩戴角膜接觸鏡，破壞角膜的正常生理。（5）女性患者體內(nèi)激素水平的變化，如絕經(jīng)或服用避孕藥。（6）角膜中央神經(jīng)纖維被切斷，使角膜知覺降低，反過來又使淚液分泌減少。2021/7/18 星期日易貝防止或減少干眼癥的機理途徑一：加速角膜接觸鏡或手術(shù)引起的眼表上皮損傷的修復(fù)。途徑二：角膜杯狀細胞存在于結(jié)膜上皮層，EGF可修復(fù)受損的杯狀細胞，增加杯狀細胞密度，改善淚膜粘液層。途徑三：EGF可治療并改善術(shù)前已經(jīng)存在的干眼癥狀。2021/7/18 星期日（三）其它眼科手術(shù)后白內(nèi)障手術(shù)、青光眼手術(shù)等。EGF臨床作用：加速眼表手術(shù)傷口的愈合，減少術(shù)后并發(fā)癥。2021/7/1