抗菌藥物的不良反應(yīng)與其防治劉承統(tǒng)

1、抗菌藥物的不良反應(yīng)與其防治劉承統(tǒng)概述藥物不良反應(yīng)相關(guān)概念不良反應(yīng)（adverse reactions, ADRs） 一般指在常用量情況下，藥物或藥物相互作用導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生的與治療目的無(wú)關(guān)的、有害或不利的反應(yīng)；亦稱副作用、副反應(yīng)。不良事件（adverse events, ADEs） 指患者在用藥后出現(xiàn)的任何不良醫(yī)學(xué)情況，包括癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室異常以及死亡等； 可由藥物引起，亦可由固有疾病或新并發(fā)癥引起；這一概念多用于藥物臨床評(píng)價(jià)。 抗菌藥物不良反應(yīng)包括： 毒性反應(yīng) 變態(tài)反應(yīng) 二重感染 后遺反應(yīng)等耐藥性 亦有將細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性列為抗菌藥物不良反應(yīng)者，但耐藥性發(fā)生是藥物與細(xì)菌間而非藥物與機(jī)體間相互作用；

2、 盡管不列入不良反應(yīng)，但牢記抗菌藥物濫用對(duì)機(jī)體和群體的危害定義：藥物引起的生理、生化等功能異常 組織、器官 等病理改變與劑量相關(guān)毒性反應(yīng)是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)表現(xiàn)在腎、神經(jīng)系統(tǒng)、肝、血液、胃腸道 給藥局部等毒性反應(yīng)腎臟是藥物的主要排泄途徑，腎毒性常見(jiàn) 表現(xiàn)：輕重不一，蛋白尿、管型尿腎功能不全藥物：氨基糖苷類(lèi)、兩性霉素B、萬(wàn)古霉素、頭孢菌素類(lèi)、青霉素類(lèi)、多粘菌素類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、 磺胺藥預(yù)防與處理： 給藥個(gè)體化，TDM，定期隨訪腎功能、尿常規(guī) 調(diào)整劑量停藥腎臟：中樞神經(jīng)系統(tǒng)： 表現(xiàn)：頭痛、頭暈、失眠、煩燥、焦 慮、幻聽(tīng)幻視、 憂郁、定向力喪失、肌陣攣、 癲癇、驚厥、 昏迷等 藥物：青霉素類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、

3、亞胺培南、異煙肼 、 氯霉素 機(jī)制：直接刺激、 GABA受體競(jìng)爭(zhēng)性抑制 常出現(xiàn)于用藥劑量大、腎功能不全、合并CNS基 礎(chǔ)疾病者、鞘內(nèi)注射或腦室內(nèi)注射預(yù)防：給藥個(gè)體化、滴速適當(dāng)、盡量避免鞘內(nèi)給藥 表現(xiàn)： 耳蝸損害：耳飽滿感、耳鳴耳聾（高頻） 前庭損害：眩暈、頭痛平衡失調(diào)藥物： 氨基糖苷類(lèi)、糖肽類(lèi)、多粘菌素、米諾霉素預(yù)防： 給藥個(gè)體化，TDM，老年人與兒童少用 及早發(fā)現(xiàn)（電測(cè)聽(tīng)） 第八對(duì)腦神經(jīng)損害 視神經(jīng)損害表現(xiàn)：視神經(jīng)炎，視神經(jīng)萎縮，視網(wǎng)膜出血藥物：氯霉素、乙胺丁醇、鏈霉素、磺胺藥、 四環(huán)素多見(jiàn)于較長(zhǎng)期和較大量應(yīng)用表現(xiàn)：眼瞼下垂、四肢無(wú)力呼吸肌麻痹 藥物：氨基糖苷類(lèi)、多粘菌素類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、 林可

4、霉素類(lèi)機(jī)制：與鈣離子競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合部位，乙酰膽堿釋放受阻常見(jiàn)于大劑量快速滴注，胸腹腔內(nèi)局部應(yīng)用時(shí)神經(jīng)肌肉接頭阻滯 周?chē)窠?jīng)炎 表現(xiàn)：口唇及手足麻木，頭昏、面及頭部 麻木四肢肌力減退藥物：氨基糖苷類(lèi)、多粘菌素類(lèi)、異煙肼、 乙胺丁醇、硝基呋喃類(lèi)機(jī)制：鈣離子缺乏、VitB6缺乏、直接刺激 肝臟： 肝臟為主要代謝器官，許多藥物可引起肝損害表現(xiàn)：輕重不一，惡心、納差、黃疸、肝腫大、 肝功能異常（有或無(wú)癥狀）藥物：四環(huán)素、紅霉素酯化物、酮康唑、磺胺藥、 抗結(jié)核藥(利福平、異煙肼)、氯霉素、兩 性霉素B、氟喹諾酮類(lèi)（曲伐沙星）、其它 血液系統(tǒng)： 白細(xì)胞、血小板減少：氯霉素、磺胺藥、氟胞嘧 啶、-內(nèi)酰胺類(lèi)、氨基糖苷

5、類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、 兩 性霉素B貧血：氯霉素、兩性霉素B、青霉素類(lèi)、頭孢菌 素類(lèi)、磺胺藥、呋喃類(lèi)凝血機(jī)制異常：拉氧頭孢、頭孢孟多、頭孢哌酮、 羧芐西林、替卡西林 （NTT側(cè)鏈、抑制腸道產(chǎn)Vit K菌群等 ） 胃腸道： 表現(xiàn)：惡心、嘔吐、上腹不適、腹瀉多數(shù)口服藥物及膽汁濃度高藥物，如： 四環(huán)素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、氯霉素、磺胺藥、 氟喹諾酮類(lèi)機(jī)制：化學(xué)刺激、腸道菌群失調(diào) 局部： 肌注局部疼痛、硬結(jié)：青霉素鉀鹽、林可霉素類(lèi) 靜脈炎：紅霉素、環(huán)丙沙星乳糖酸鹽 吸入藥物上呼吸道刺激：氨基糖苷類(lèi)、 兩性霉 素B 其他毒性反應(yīng)： 骨骼、牙齒損害：四環(huán)素，氟喹諾酮類(lèi) 灰嬰綜合征：氯霉素心臟損害：兩性霉素B、萬(wàn)古霉素、

6、氟喹諾 酮類(lèi) 戒酒硫樣反應(yīng)：頭孢哌酮治療矛盾和郝氏反應(yīng) 糖代謝紊亂：加替沙星表現(xiàn)：呼吸道阻塞癥狀，微循環(huán)癥狀，中樞神經(jīng) 系統(tǒng)癥狀， 皮膚過(guò)敏反應(yīng)多數(shù)在30min內(nèi)發(fā)生藥物：青霉素最常見(jiàn)，氨基糖苷類(lèi)機(jī)制：型變態(tài)反應(yīng)防治：用藥前詳細(xì)詢問(wèn)病史，青霉素皮試， 首劑青霉素后觀察30min，就地?fù)尵龋?腎上腺素首選過(guò)敏性休克：表現(xiàn)：呼吸道阻塞癥狀，微循環(huán)癥狀，中樞神經(jīng) 系統(tǒng)癥狀， 皮膚過(guò)敏反應(yīng)多數(shù)在30min內(nèi)發(fā)生藥物：青霉素最常見(jiàn)，氨基糖苷類(lèi)機(jī)制：型變態(tài)反應(yīng)防治：用藥前詳細(xì)詢問(wèn)病史，青霉素皮試， 首劑青霉素后觀察30min，就地?fù)尵龋?腎上腺素首選過(guò)敏性休克：變態(tài)反應(yīng)最常見(jiàn)者為皮疹 尚有過(guò)敏性休克、血清

7、病型反應(yīng)、藥物熱、 血管神經(jīng)性水腫、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、 溶血性貧血、再障、接觸性皮炎皮疹： 表現(xiàn)：各種皮疹均可出現(xiàn)， 以蕁麻疹、斑丘疹、麻疹樣皮疹多見(jiàn)， 也可出現(xiàn)剝脫性皮炎等嚴(yán)重表現(xiàn) 一般持續(xù)5-10天，停藥后1-3天內(nèi)迅速退清藥物：各類(lèi)抗菌藥均可引起，以青霉素、鏈霉素、 氨芐西林、阿莫西林、磺胺藥多見(jiàn) 藥物熱：各類(lèi)抗菌藥物均可引起表現(xiàn)：感染癥狀緩解后發(fā)熱， 可伴皮疹、 嗜酸性粒細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少， 臨床醫(yī)生常?！氨骄然稹?潛伏期多為712天 血清病樣反應(yīng)：多見(jiàn)于應(yīng)用青霉素者 表現(xiàn)：發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、蕁麻疹、淋巴結(jié)腫大、 嗜酸性粒細(xì)胞增多機(jī)制：型變態(tài)反應(yīng)其他變態(tài)反應(yīng)：血管神經(jīng)性水腫：波及呼吸

8、系統(tǒng)或腦部時(shí)可危及生 命，多數(shù)由青霉素引起嗜酸性粒細(xì)胞增多癥：多與其他變態(tài)反應(yīng)同時(shí)出現(xiàn)接觸性皮炎：與鏈霉素、青霉素等抗菌藥經(jīng)常接觸光敏感或光毒型：四環(huán)素、氟羅沙星、洛美沙星、 司氟沙星、依諾沙星 關(guān)于變態(tài)反應(yīng)的幾個(gè)重要問(wèn)題：青霉素皮試液應(yīng)為：青霉素G 或青霉噻唑-多賴 氨酸青霉素皮試僅預(yù)測(cè)I型變態(tài)反應(yīng) 頭孢菌素皮試意義未獲肯定青霉素與頭孢菌素交叉過(guò)敏發(fā)生率10%青霉素皮試陽(yáng)性或非嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)者，在 確有指征并嚴(yán)密觀察下可以應(yīng)用頭孢菌素二重感染是抗菌藥應(yīng)用過(guò)程中由交替菌引起的感染（此消彼長(zhǎng)）主要致病菌：革蘭陰性桿菌、真菌、葡萄球菌屬主要感染部位：口腔及消化道、肺部、尿路、 敗血癥 二重感染 病原

9、菌常呈多重耐藥多見(jiàn)于長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗菌藥物和糖皮質(zhì)激素者，有嚴(yán)重原發(fā)病者，大手術(shù)后，嬰兒 以及老年人病死率高口腔感染、白念珠菌腸炎： 病原菌：白念珠菌表現(xiàn)：鵝口瘡、水樣便或粘液便治療：制霉菌素甘油懸液涂口腔 口服制霉菌素或氟康唑 偽膜性腸炎：使用氨芐西林、林可霉素、克林霉素者發(fā)生率高 表現(xiàn)：大量水瀉，含粘液，發(fā)熱，腹痛致病菌為難辯梭菌 治療：甲硝唑、萬(wàn)古或去甲萬(wàn)古口服7-10d肺炎 主要致病菌：肺桿、大腸、綠膿、真菌； 金葡菌、肺炎球菌、腸球菌屬尿路感染 主要致病菌：綠膿、奇變、大腸、真菌、 腸球菌、金葡菌 敗血癥 致病菌：葡萄菌屬多見(jiàn)，其次為革蘭陰性桿 菌如大腸、綠膿、肺桿、不動(dòng)桿菌， 真菌預(yù)

10、防不良反應(yīng)的幾點(diǎn)原則1嚴(yán)格抗菌藥物應(yīng)用指征，減少用藥種類(lèi)；用藥種類(lèi)越多，不良反應(yīng)發(fā)生率越高： 合并用藥 1 5種 3.8% 615種 28% 16種 84%其藥物相互作用越不可預(yù)測(cè)；2熟悉藥物主要不良反應(yīng)，結(jié)合患者生理、病理給藥，對(duì)高危人群予特別考慮，如：在老年人、腎功能不全患者應(yīng)減量或避免 應(yīng)用腎功能損害藥物；孕婦、乳婦和嬰幼兒不宜應(yīng)用喹諾酮類(lèi)、 四環(huán)素類(lèi)藥物；有癲癇病史者禁用亞胺培南；單核細(xì)胞增多癥患者避免用氨芐西林；3充分考慮藥物相互作用的影響盡量避免加重不良反應(yīng)的聯(lián)合用藥，如：兩性霉素與萬(wàn)古霉素 調(diào)整劑量氨基糖苷類(lèi)與第一代頭孢菌素 TDM通過(guò)聯(lián)合用藥減輕不良反應(yīng)，如：應(yīng)用頭孢哌酮、頭孢

11、哌酮/舒巴坦、頭孢孟多 時(shí)補(bǔ)充VitK1應(yīng)用磺胺藥物時(shí)應(yīng)用碳酸氫鈉堿化尿液抗菌藥物的相互作用直接理化作用 如抗菌藥物之間及其他藥物間的配伍禁忌二、三價(jià)金屬離子及胃酸pH值對(duì)藥物吸收的影響競(jìng)爭(zhēng)血清蛋白結(jié)合點(diǎn) 磺胺藥與某些降糖藥、抗凝藥合用致低血糖、出血藥物代謝酶的誘導(dǎo)或抑制 利福平使苯妥英鈉、華法林、洋地黃等代謝加快 環(huán)丙沙星、諾氟沙星使茶堿代謝減慢腎小管和膽管分泌的競(jìng)爭(zhēng) 丙磺舒使-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物半衰期延長(zhǎng) 丙磺舒使利福平半衰期延長(zhǎng)在組織部位的相互作用氨基糖苷類(lèi)、多粘菌素與筒箭毒堿氨基糖苷類(lèi)與第一代頭孢菌素、萬(wàn)古霉素、 利尿劑合用增加腎毒性 、耳毒性 4注意給藥的每一環(huán)節(jié)： 青霉素類(lèi)藥物即溶即用減

12、少代謝產(chǎn)物致變態(tài)反應(yīng)；紅霉素或大劑量青霉素鉀鹽予較多溶液稀釋 氨基糖苷類(lèi)藥物一日一次給藥（濃度依賴型）； 碳青霉烯類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、林可霉素滴速宜慢； 5. 密切觀察有無(wú)不良事件發(fā)生癥狀、體征血、尿常規(guī)肝、腎功能，其他生化指標(biāo)治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）EKG等等不良反應(yīng)的處理1正確判斷不良事件與藥物因果關(guān)系正確判斷是恰當(dāng)處理的前提；是否由藥物引起何藥引起是否與給藥方案有關(guān)不縱不枉不漏掉一個(gè)“壞藥”（否則雪上加霜）不冤枉一個(gè)“好藥”（以免作繭自縛）藥物與不良事件因果關(guān)系判斷依據(jù)：時(shí)間相關(guān)性既往報(bào)道重復(fù)試驗(yàn)理論可能實(shí)驗(yàn)室依據(jù)相應(yīng)的處理是否有效不良事件與藥物因果關(guān)系肯定有關(guān)很可能有關(guān) 不良反應(yīng) 可能有關(guān)可能無(wú)關(guān)無(wú)關(guān)2.藥物更換、減量或繼續(xù)使用取決于：不良反應(yīng)嚴(yán)重程度藥物必需程度對(duì)癥處理是否充分有效3.對(duì)癥處理