癌癥化療新療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1、癌癥化療新療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)一、抗癌藥物的療效評(píng)價(jià)的目的(1)在早期臨床試驗(yàn)中，客觀腫瘤療效是試驗(yàn)藥物或方案的預(yù)期目的，其結(jié)果是決定該藥物或方案是否值得進(jìn)一步研究的依據(jù)，體現(xiàn)在II期臨床研究中。(2)在許多臨床試驗(yàn)中，對(duì)于某一病種的特殊病人群體，是否獲益是該試驗(yàn)的預(yù)期目的，這些臨床試驗(yàn)常常需要隨機(jī)對(duì)照或歷史對(duì)照。在這種情況下，預(yù)期客觀腫瘤療效常用臨床獲益的其它方法代替最終研究目的 ( End points )，如:到死亡時(shí)間 (Time to death、TTD)、到進(jìn)展時(shí)間 ( Time to progression、TTP )、生存、無(wú)進(jìn)展生存 (Progression-free surviva

2、l、PFS )生存質(zhì)量 ( Quality of life )的癥狀控制。(3)腫瘤療效是臨床醫(yī)生、病人繼續(xù)治療和研究項(xiàng)目是否繼續(xù)進(jìn)行的依據(jù)。二、 WHO實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1979年WHO 實(shí)體瘤雙徑測(cè)量的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。1、可測(cè)量病灶： 療效 腫塊兩個(gè)最大垂直徑乘積變化 CR 全部病灶消失維持4周 PR 縮小50%以上維持4周 NC 非PR/PD PD 增加25%或出現(xiàn)新病變2、不可測(cè)量病灶：CR：所有癥狀、體征完全消失至少4周。PR：腫瘤大小估計(jì)減少50%至少4周。NC：病情無(wú)變化至少4周，腫瘤大小估計(jì) 增大不到25%，減少不到50%。PD：有新病灶出現(xiàn)或原有病變估計(jì)增大 25%。WHO標(biāo)

3、準(zhǔn)存在的問(wèn)題(1) 由WHO確定可評(píng)價(jià)的和可測(cè)量大小病灶的改變混為一體，來(lái)判斷療效在各研究組間各不相同。(2) 最小病灶的大小及病灶的數(shù)量亦無(wú)明確的規(guī)定。(3) PD的定義在涉及單個(gè)病灶還是全部腫瘤 ( 可測(cè)量腫瘤病灶的總和 )不明確。(4) 新的診斷病變范圍的影像學(xué)方法，如CT和MRI己被廣泛的應(yīng)用。因此，多年來(lái)造成了對(duì)于單個(gè)藥物、聯(lián)合化療方案及治療方法各研究組之間療效評(píng)價(jià)存在差異而難以比較，往往導(dǎo)致不正確的結(jié)論。 1994年EORTC ( European Organization for Research and Treatment of Cancer )、美國(guó)NCI ( Nationa

4、l Cancer Institute ) 和加拿大NCI在回顧普遍使用的WHO療效評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行了充分的交流和討論，以后又相繼的召開了多次會(huì)議，討論和完成尚未解決的問(wèn)題，直至1998年10月在包括學(xué)術(shù)界、企業(yè)、官方當(dāng)局的會(huì)議上取得了一致的意見(jiàn)。在WHO療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了必要的修改和補(bǔ)充，采用簡(jiǎn)易精確的單徑測(cè)量代替?zhèn)鹘y(tǒng)的雙徑測(cè)量方法，保留了WHO標(biāo)準(zhǔn)中的CP、PR、SD、PD。RECIST首次在1999年美國(guó)的ASCO會(huì)議上介紹，并于同年的JNCI雜志上正式發(fā)表。三、EORTC新標(biāo)準(zhǔn)1.腫瘤病灶的測(cè)量(1)腫瘤病灶基線的定義 腫瘤病灶基線分為可測(cè)量病灶和不可測(cè)量病灶：可測(cè)量病灶( 至

5、少有一個(gè)可測(cè)量病灶 )：用常規(guī)技術(shù)，病灶直徑長(zhǎng)度20mm或螺旋CT10mm的可以精確測(cè)量的病灶。不可測(cè)量病灶：所有其它病變 (包括小病灶即常規(guī)技術(shù)長(zhǎng)徑 20mm或螺旋CT 10mm ) 包括骨病灶、腦膜病變、腹水、胸水、心包積液、炎癥乳腺癌、皮膚或肺的癌性淋巴管炎、影像學(xué)不能確診和隨診的腹部腫塊和囊性病灶。(2)測(cè)量方法基線和隨診應(yīng)用同樣的技術(shù)和方法評(píng)估病灶。(a) 臨床表淺病灶如可捫及的淋巴結(jié) 或皮膚結(jié)節(jié)可作為可測(cè)量病灶，皮膚病灶應(yīng)用有標(biāo)尺大小的彩色照片。(b) 胸部X片：有清晰明確的病灶可作為可測(cè)量病灶，但最好用CT掃描。(c) CT和MRI：對(duì)于判斷可 測(cè)量的目標(biāo)病灶評(píng)價(jià)療效，CT和MR

6、I是目前最好的并可重復(fù)隨診的方法。對(duì)于胸、腹、和盆腔，CT和MRI用10mm或更薄的層面掃描，螺旋CT用5mm層面連續(xù)掃描。 而頭頸部及特殊部位要用特殊的方案。(d) 超聲檢查：當(dāng)研究的End poinst是客觀腫瘤療效時(shí)，超聲波不能用于測(cè)量腫瘤病灶，僅可用于測(cè)量表淺可捫及的淋巴結(jié)、皮下結(jié)節(jié)和甲狀腺結(jié)節(jié)，亦可用于確認(rèn)臨床查體后淺表病灶的完全消失。(e) 內(nèi)窺鏡和腹腔鏡：作為客觀腫瘤療效評(píng)價(jià)至今尚未廣泛充分的應(yīng)用，僅在有爭(zhēng)議的病灶或有明確驗(yàn)證目的高水平的研究中心中應(yīng)用。這種方法取得的活檢標(biāo)本可證實(shí)病理組織上的CR。(f) 腫瘤標(biāo)志物：不能單獨(dú)應(yīng)用判斷療效。但治療前腫瘤標(biāo)志物高于正常水平時(shí)，臨床評(píng)

7、價(jià)CR 時(shí)，所有的標(biāo)志物需恢復(fù)正常。 疾病進(jìn)展的要求是腫瘤標(biāo)志物的增加必須伴有可見(jiàn)病灶進(jìn)展。 (g) 細(xì)胞學(xué)和病理組織學(xué)：在少數(shù)病例，細(xì)胞學(xué)和病理組織學(xué)可用于鑒別CR和PR，區(qū)分治療后的良性病變還是殘存的惡性病變。治療中出現(xiàn)的任何滲出，需細(xì)胞學(xué)區(qū)別腫瘤的緩解、穩(wěn)定及進(jìn)展。2.腫瘤緩解的評(píng)價(jià)(1)腫瘤病灶基線的評(píng)價(jià)要確立基線的全部腫瘤負(fù)荷，對(duì)此在其后的測(cè)量中進(jìn)行比較，可測(cè)量的目標(biāo)病灶至少有一個(gè)，如是有限的弧立的病灶需組織病理學(xué)證實(shí)。(a) 可測(cè)量的目標(biāo)病灶：應(yīng)代表所有累及的器官，每個(gè)臟器最多5個(gè)病灶，全部病灶總數(shù)最多10個(gè)作為目標(biāo)病灶，并在基線時(shí)測(cè)量并記錄。目標(biāo)病灶應(yīng)根據(jù)病灶長(zhǎng)徑大小和可準(zhǔn)確重復(fù)

8、測(cè)量性來(lái)選擇。所有目標(biāo)病灶的長(zhǎng)度總和，作為有效緩解記錄的參考基線。(b) 非目標(biāo)病灶：所有其它病灶應(yīng)作為非目標(biāo)病灶并在基線上記錄，不需測(cè)量的病灶在隨診期間要注意其存在或消失。 (2)緩解的標(biāo)準(zhǔn)目標(biāo)病灶的評(píng)價(jià)CR ：所有目標(biāo)病灶消失。PR ：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小30%。PD ：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加20%或出現(xiàn)新病灶。SD ：基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD。非目標(biāo)病灶的評(píng)價(jià)CR ：所有非目標(biāo)病灶消失和腫瘤標(biāo)志物水平正常。SD ：一個(gè)或多個(gè)非目標(biāo)病灶和/或腫瘤標(biāo)志物高于正常持續(xù)存在。PD ：出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶或/和存在非目標(biāo)病灶進(jìn)展。3.總的療效評(píng)價(jià) (見(jiàn)表1)(1)最佳緩解評(píng)

9、估最佳緩解評(píng)估是指治療開始后最小的測(cè)量記錄直到疾病進(jìn)展/復(fù)發(fā) ( 最小測(cè)量記錄作為進(jìn)展的參考 )；雖然沒(méi)有PD證據(jù)，但因全身情況惡化而停止治療者應(yīng)為“癥狀惡化”并在停止治療后詳細(xì)記錄腫瘤客觀進(jìn)展情況。要明確早期進(jìn)展、早期死亡及不能評(píng)價(jià)的病人。在某些情況下，很難辨別殘存腫瘤病灶和正常組織，評(píng)價(jià)CR時(shí)，在 4周后確認(rèn)前，應(yīng)使用細(xì)針穿刺或活檢檢查殘存病灶。(2)腫瘤重新評(píng)價(jià)的頻率腫瘤重新評(píng)價(jià)的頻率決定于治療方案，實(shí)際上治療的獲益時(shí)間是不清楚的，每2周期 ( 68周 )的重新評(píng)價(jià)是合理的，在特殊的情況下應(yīng)調(diào)整為更短或更長(zhǎng)的時(shí)間。治療結(jié)束后，需重新評(píng)價(jià)腫瘤決定于臨床試驗(yàn)的end points，是緩解率還

10、是到出現(xiàn)事件時(shí)間 (Time to event、TTE ) 即到進(jìn)展/死亡時(shí)間 (Time to progression、TTP / Time to death、TTD ).如為TTP / TTD那需要常規(guī)重復(fù)的評(píng)估，二次評(píng)估間隔時(shí)間沒(méi)有嚴(yán)格的規(guī)定。(3) 確認(rèn)客觀療效確認(rèn)的目的是避免RR的偏高，CR、PR腫瘤測(cè)量的變化必須反復(fù)判斷證實(shí)，必須在首次評(píng)價(jià)至少4周后復(fù)核確認(rèn)，由試驗(yàn)方案決定的更長(zhǎng)時(shí)間的確認(rèn)同樣也是合適 的。SD病人在治療后最少間隔68周，病灶測(cè)量至少有一次SD。對(duì)于以無(wú)進(jìn)展生存 ( Progression-free survival、PFS ) 和總生存 ( Overall sur

11、vival、OS )為end points的臨床研究并不需要反復(fù)的確證腫瘤大小的變化。 (4)緩解期 是從首次測(cè)量CR或PR時(shí)直到首次疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展時(shí)。 (5)穩(wěn)定期 是從治療開始到疾病進(jìn)展的時(shí)間，SD期與臨床的相關(guān)性因不同的腫瘤類型、不同的分化程度而變化。緩解期、穩(wěn)定期以及PFS受基線評(píng)價(jià)后隨診頻率的影響，由于受到疾病的類型、分期、治療周期及臨床實(shí)踐等多種因素的影響，至今尚不能確定基本的隨診頻率，這在一定程度上影響了試驗(yàn)end points的準(zhǔn)確度。 (6) PFS/TTP 在一些情況下 ( 如腦腫瘤或非細(xì)胞毒藥物的研究 ) PFS/TTP可考慮為作為研究的end points，尤其是非細(xì)胞

12、毒作用機(jī)制的生物藥物的初步評(píng)估。 (7)獨(dú)立的專家委員會(huì) 對(duì)于CR、PR是主要的研究end points，強(qiáng)調(diào)所有緩解都必須被研究外的獨(dú)立專家委員會(huì)檢查。4. 結(jié)果報(bào)告 試驗(yàn)中的所有病人包括偏離了治療方案或不合格的病人,必須判斷對(duì)治療的療效 ( Intend to treatment、ITT )，每個(gè)病人都必須按如下分類 CR、PR、SD、PD、死于腫瘤、死于毒性、死于其它腫瘤、不明 ( 沒(méi)有足夠的資料評(píng)估 )。所有符合標(biāo)準(zhǔn)合格的病人都應(yīng)包括在RR的分析中，所有PD和死亡都應(yīng)考慮為治療失敗。結(jié)論是基于符合標(biāo)準(zhǔn)的病人，其后的進(jìn)一步分析可在病人的不同亞群中，并提供95%的可信限間隔。 表1 總療效評(píng)價(jià) 目標(biāo)病灶 非目標(biāo)病灶 新病灶 總療效 CR CR 無(wú) CR CR 未達(dá)CR/SD 無(wú) PR PR 無(wú)PD 無(wú) PR SD 無(wú)PD 無(wú) SD PD 任何 有/無(wú) PD 任何 PD 有/無(wú) PD 任何 任何 有 PD WHO與RECIST 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)比較 WHO與RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)比較 療效 WHO RECIST (兩個(gè)最大垂直徑乘積變化) (最長(zhǎng)徑總和變化) CR 全部病灶消失維持4周 全部病灶消失維持4周 PR 縮小50%維持4周 縮小30%維持4周 SD 非P