外周T細胞淋巴瘤診療規(guī)范(共8頁)

1、外周T細胞(xbo)淋巴瘤（非特指(t zh)型）診療(zhnlio)規(guī)范（征求意見稿）蘇州大學附屬第一醫(yī)院 血液科1. 概述外周T細胞淋巴瘤（Peripheral T-cell lymphoma, PTCL）是一組起源于胸腺后成熟T淋巴細胞的淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤。NCCN2014版明確指出PTCL包括4類亞型：外周T細胞淋巴瘤-非特指型（Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified, PTCL-NOS），血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma, AITL），間變大細胞淋巴瘤（an

2、aplastic large cell lymphoma, ALCL）和腸病相關T細胞淋巴瘤（Enteropathy associated T-cell lymphoma, EATL）。外周T細胞淋巴瘤，非特指型（PTCL-NOS）是PTCL中最常見的亞型。所謂“非特指型”，是強調這一亞型與已明確的各種獨立的成熟T細胞淋巴瘤均不符合，即PTCL-NOS其實是一大組不屬于已明確的任何一類獨特亞型的成熟T細胞淋巴瘤。PTCL-NOS是一類異質性疾病，在細胞形態(tài)學、遺傳學、分子生物學和臨床表現(xiàn)等方面均無特異性。本病屬于排除性診斷，即只有在排除其它獨立分型的T細胞淋巴瘤后，方能做出PTCL-NOS的診

3、斷。本病臨床表現(xiàn)為侵襲性病程，對化療不敏感，易復發(fā)，5年生存率僅為2545%。2. 流行病學PTCL-NOS是最常見的T細胞淋巴瘤亞型。在西方國家，PTCL-NOS占所有NHL的7%10%，占PTCL發(fā)病的30%。而亞洲國家發(fā)病率更明顯高于歐美，占所有NHL的15%22%，占PTCL發(fā)病的50%。發(fā)病常見于中老年人，中位年齡55歲，兒童少見。男性多見，男女比例約為2:1。3. 病因及發(fā)病機制本病病因尚未明確(mngqu)，可能與EBV感染有一定關系，也可能與自身免疫(miny)功能降低或周圍環(huán)境影響有關。發(fā)病機制有待進一步研究(ynji)。4. 臨床表現(xiàn)最常見的癥狀是無痛性淺表淋巴結腫大，常伴

4、有B癥狀。淋巴結腫大以頸部和頜下淋巴結最常見，其次是腋窩和腹股溝。超過半數(shù)的患者可累及全身其他部位，如骨髓、肝脾和結外組織，結外受累以皮膚和胃腸道多見，其次肺、唾液腺和中樞神經系統(tǒng)也容易受累。部分患者可出現(xiàn)明顯的皮膚瘙癢高和嗜酸性粒細胞增多。外周血象的改變相對較輕而少。少部分患者會伴有嗜血細胞綜合征，預后極差，中位生存時間僅40天，絕大多數(shù)患者在一年內死亡。多數(shù)患者在診斷時多為-期，病程具有侵襲性。5. 病理PTCL-NOS可能起源于成熟（外周）T細胞發(fā)育的各個分化階段。病理組織學顯示，多數(shù)發(fā)生在淋巴結，少數(shù)在結外器官或組織。瘤細胞呈彌漫分布，淋巴結結構破壞，常伴有炎性多形性背景。瘤細胞種類多

5、樣且變化大，可以由小、中等或大細胞組成，多數(shù)為中到大細胞，胞核多形性，不規(guī)則，染色質多或泡狀，核仁明顯，核分裂像多見。PTCL-NOS三種形態(tài)學變異亞型：淋巴上皮樣細胞淋巴瘤（又稱Lennert淋巴瘤）、T區(qū)變異型淋巴瘤和濾泡樣型淋巴瘤。免疫表型檢測常表達一種或多種T細胞相關抗原，如CD3、CD45RO、CD2、CD5等。部分病例丟失的一種或多種成熟T細胞抗原（CD5或CD7）； CD4+常見，少數(shù)病例CD4陰性、CD8陽性，兩者同時陽性的病例罕見。Ki-67陽性細胞超過70%與預后差相關；大部分大細胞型腫瘤細胞CD30陽性，但顆粒酶B、穿孔素及TIA-1多為陰性，據(jù)此與間變大細胞淋巴瘤鑒別。

6、部分結外病變病例CD56陽性，并常伴細胞毒性T細胞表型，但EBV陰性。細胞和分子遺傳學檢查(jinch)：原位雜交檢測顯示EBV大多數(shù)情況下為陰性。基因重排檢測多數(shù)病例為TCR陽性(yngxng)、TCR陰性(ynxng)。遺傳學異常較常見，如+7q、+8q、+17q、+22q、5q-、10q-、12q-、13q-等，3號染色體三倍體在Lennert淋巴瘤多見。6. 診斷與分期PTCL-NOS在細胞形態(tài)學、免疫學、細胞核分子遺傳學以及臨床表現(xiàn)上無特異性，所以只有在排除其它獨立分型的T細胞淋巴瘤后，方能做出PTCL-NOS的診斷。疾病分期采用Ann Arbor/Cotswords 分期系統(tǒng)（詳見

7、DLBCL部分）。7. 預后評估PTCL-NOS總體預后比侵襲性B細胞淋巴瘤患者更差，5年生存率僅25%45%。臨床預后因素包括IPI/aaIPI（詳見DLBCL部分）和 PTCL-NOS預后指數(shù)（prognostic index for PTCL-NOS，PIT）。PIT預后指數(shù)：預后因素 定義分值年齡 大于等于60歲1血清LDH水平 高于正常1PS(一般狀態(tài)) 評分 2-41骨髓是否受累 骨髓侵犯1危險度分組：0分 低危；1分 中低危；2分 中高危，3或4分 高危8. 治療8.1 治療前評估治療前必須進行以下檢查項目（1）病史包括B癥狀。（2）體格檢查：包括一般狀況、全身皮膚、淺表淋巴結（

8、特別是韋氏環(huán)）、肝脾和腹部腫塊。（3）體能狀態(tài)。（4）實驗室檢查：血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能，心電圖（EKG），LDH，2-微球蛋白（2-MG）。（5）除常規(guī)檢查外，患者治療前都應該接受骨髓穿刺和活檢，以明確是否存在骨髓受侵犯。骨髓活檢樣本至少應在1.0 cm以上。（6）檢測HBV表面抗原/抗體和核心抗原/抗體、HBV DNA拷貝數(shù)以及HIV，對丙型肝炎指標的檢測只要求在高危個體中進行。（7）影像學檢查：所有患者應行頸部、胸部、腹部、盆腔CT 檢查；PET-CT已經在國際上廣泛地應用于淋巴瘤患者的精確診斷和療效評價，建議進行；心臟超聲影像；胃腸道受侵時行胃腸內鏡檢查；中樞神經系統(tǒng)（CNS）受侵

9、時行腰椎穿刺以及磁共振成像（MRI）檢查。8.2 總體(zngt)治療(zhlio)策略PTCL-NOS本身(bnshn)是一組異質性的疾病，臨床表現(xiàn)復雜多變、診斷困難、缺乏隨機對照研究等原因，其最佳治療方案和治療策略尚存在爭議。目前治療主要借鑒于DLBCL，即以CHOP為基礎的化療方案。但采用CHOP治療的長期生存率僅為20%，而一些臨床研究顯示高強度聯(lián)合化療可能有生存優(yōu)勢，故NCCN推薦本病患者選擇臨床試驗或大劑量化療。NCCN推薦的總體治療原則：對經年齡調整的IPI（age adjust IPI，aaIPI）低?；虻椭形５?、期患者推薦臨床試驗（首選）或68個周期的聯(lián)合化療加受累野3040

10、 Gy的放療.對于aaIPI高危或高中危的、期及、期患者首先推薦臨床試驗，或者68個周期的聯(lián)合化療加或不加局部放療。對于復發(fā)難治的PTCL-NOS患者，則推薦臨床試驗、二線治療方案或姑息性放療。8.2 NCCN推薦的具體化療方案可供選擇的一線治療方案包括CHOP、CHOEP、EPOCH和HyperCVAD/MTX-AraC。適合大劑量化療患者的二線方案：DHAP、ESHAP、GDP、GemOx、ICE和MINE。不適合大劑量化療患者的二線方案：阿侖單抗（抗CD52mAb, alemtuzumab）、硼替佐米(bortezomib)、地尼白介素-白喉毒素連接物（denileukin diftit

11、ox）、普拉曲沙（Pralatrexate，商品名Folotyn）、羅米地辛(Romidepsin, depsipeptide)、吉西他濱(Gemcitabine)和放射治療。對預后不良的年輕患者可以考慮自體或異基因造血干細胞移植。9. 療效評估(pn )與隨訪9.1 療效(lioxio)評估：中期療效評估存在一定的預后價值，可考慮在完成24 個療程的治療后進行，(具體療效標準參考DLBCL部分）。評估結果為CR的患者應繼續(xù)完成既定治療方案，評估結果為PR而腫瘤體積縮小程度較高的患者也可考慮繼續(xù)完成既定治療方案或加入針對局灶腫塊的RT，評估結果為PR但腫瘤體積縮小程度不理想的患者可考慮直接轉入

12、二線治療，而評估結果為疾病穩(wěn)定或進展的患者則應立即轉入二線治療。治療全部完成后的療效評估建議在治療完成后8 周進行。9.2 隨訪時間(shjin)：完成治療后第1 年每3 個月1 次；第2 年每6 個月1 次，3 年以上每年1 次。9.3 隨訪內容：血常規(guī)、肝腎功能、LDH、2-MG、EKG、腹部（肝臟、胰臟、腹膜后）B超、X線胸片（正側位）或CT，以及其他必要檢查。附錄：常用化療方案匯總（NCCN指南推薦）一線化療方案：CHOEP：CTX 750mg/m2/d, iv d1阿霉素（ADM） 50mg/m2/d, iv d1VCR 2mg/d 或 VDS 4mg/d，iv d1VP16 100

13、mg/m2/d, iv, d1-3強的松（Pred） 100mg/d ,po d1-5（可改用DEX靜滴）CHOP-14/CHOP-21：CTX 750mg/m2/d, iv d1阿霉素（ADM） 50mg/m2/d, iv d1VCR 2mg/d 或 VDS 4mg/d，iv d1強的松（Pred） 100mg/d ,po d1-5（可改用DEX靜滴）DA-EPOCH：VP16 50mg/m2/d, iv, d1-4, 維持(wich)24hrVCR 0.4mg/m2/d, iv, d1-4, 維持(wich)24hrADM 10mg/m2/d, iv, d1-4, 維持(wich)24hr

14、CTX 750mg/m2/d, iv, d5Pred 60mg/m2/d, iv, d1-5Hyper CVAD/MTX+AraC:Cycles 1，3，5，7CTX 300mg/m2/Q12h, iv d1-3; Mesna解救 600mg/m2，iv d1-3阿霉素（ADM） 50mg/m2/d, iv d4VCR 2mg/d 或 VDS 4mg/d， iv d4，11DEX 40mg/d ,po/iv d1-4，11-14Cycles 2，4，6，8MTX 200mg/m2 iv(2h) d1MTX 800mg/m2 iv(22h) d1四氫葉酸(THFA) 首次50mg，隨后15mg

15、iv Q6h MTX后12小時，至MTX血藥水平0.1umol/LAraC 3g/m2 (年齡60歲，1g/m2) iv，Q12h d2，3甲強龍(methylprednisolone; MP) 50mg iv，Q12h d1-3一線鞏固方案：高劑量化療+干細胞移植（自體或異基因）二線治療：擬干細胞移植者：DHAP：順鉑(cisplatin) 0.1g/m2/d, iv d1，維持24hrAra-C 2g/m2/12h，iv d2DEX 20mg/q12h, iv or po d1-4ESHAP：VP-16 60mg/m2/d, iv d1-4甲強龍(MP) 500mg/d, iv d1-4順

16、鉑(cisplatin) 25mg/m2/d , iv d1-4（維持(wich)24hr）Ara-c 2g/m2/d, iv d5DA-EPOCH：VP16 50mg/m2/d, iv, d1-4, 維持(wich)24hrVCR 0.4mg/m2/d, iv, d1-4, 維持(wich)24hrADM 10mg/m2/d, iv, d1-4, 維持24hrCTX 750mg/m2/d, iv, d5Pred 60mg/m2/d, iv, d1-5GDP：吉西他濱(Gemcitabine; GEM) 1000mg/m2 /d, iv d1, 8Dex 40mg，iv d1-4順鉑(cisp

17、latin) 75 mg/m2 /d iv d1GemOx吉西他濱（GEM）1 000 mg/m2，iv，d1, 8；奧沙利鉑（L-OHP）130 mg/m2，iv，d1； ICE：異環(huán)磷酰胺（IFO）1g/m2，iv，d1-3；Mesna解救400mg，iv q8h，d1-3；卡鉑（CBP），AUC=5，max 800mg， iv，d2；依托(ytu)泊苷（VP-16）100mg/m2，iv，d1-3MINE：IFOS 1.33g/m2/d，iv，d1-3MIT 8mg/m2，iv，d1VP-16 65mg/m2/d，iv，d1-3普拉曲沙注射劑（Pralatrexate, Folotyn）葉酸(y sun)模擬代謝(dixi)抑制劑；中國未上市羅米地辛 (Romidepsin,depsipeptide) 組蛋白去乙?；敢种苿?；中國未上市地尼白介素-白喉毒素連接物（denileukin diftitox） 中國未上市非干細胞移植者：阿侖單抗（抗CD52mAb, alemtuzumab） 硼替佐米(bortezomib)DA-EPOCH(同上)吉西他濱(Gemcitabine)普拉曲沙注射劑（Pralatrexate,Folotyn）葉酸模擬代謝抑制