高血壓與腎臟的相互作用及藥物作用

1、高血壓與腎臟的相互作用及藥物作用高血壓與腎臟的相互作用 高血壓能導致靶器官腎臟損傷： 腎實質疾病也能通過各種機制(容積、阻力) 導致高血壓： 良性高血壓 良性小動脈性腎硬化癥 惡性高血壓 惡性小動脈性腎硬化癥 腎實質性高血壓 腎實質性高血壓又能通過下列機制進一步 損傷腎臟，形成惡性循環(huán) 兩者都最終致成腎小球硬化、腎小管萎縮 及腎間質纖維化高血壓與腎臟的相互作用 導致腎小球前小動脈硬化，腎小球缺血 導致腎小球內高壓、高灌注、高濾過良性小動脈性腎硬化癥(BANS) 概念 由良性高血壓導致的腎血管及腎實質疾病即為 良性小動脈性腎硬化癥（benign arteriolar nephrosclerosi

2、s, BANS） 發(fā)病率 歐美國家的終末腎衰竭病人中，約25%為BANS， 是僅次于糖尿病的第二位疾病，我國發(fā)病率也在 逐年增加BANS的病理表現 腎臟小動脈病變 高血壓約 510年出現 入球小動脈壁玻璃樣變 小葉間動脈及弓狀動脈壁肌內膜肥厚血管腔狹窄，供血減少 腎小球缺血皺縮、硬化+代償肥大 腎小管變性、萎縮+代償肥大 腎間質纖維化BANS的病理表現 腎實質病變 腎臟外觀呈細顆粒狀的萎縮腎BANS的臨床表現 較長期（1015年）高血壓 腎小管濃縮功能差出現早： 夜尿多，尿滲透壓及比重低 尿化驗輕度異常： 輕度蛋白尿，少許紅細胞及管型 晚期出現腎小球功能減退： CCr , SCr 常伴高血壓視

3、網膜動脈硬化及高血壓心、腦并發(fā)癥預防BANS發(fā)生的措施 血壓正常編高者（135/85mmHg）高2倍 高血壓III級（180209/110119mmHg）或 高血壓IV級（210/120mmHg）高12倍 血壓多高就應開始治療？與血壓正常者（120/80mmHg）比較發(fā)生終末腎衰危險性（MRFIT, 1992） 從血壓正常偏高者起即應進行降血壓治療 平均動脈壓應降達100mmHg以下, 收縮壓應降達140mmHg以下 對易發(fā)病人群(糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥) 血壓需降得更低預防BANS發(fā)生的措施 血壓應該降低到什么程度？ 應該選取用什么樣的降壓藥? 能夠減低血管阻力的降壓藥 CCB、 AC

4、EI、AT1RA、受體阻滯劑、 受體阻滯劑均減低血管阻力 噻嗪類利尿藥具雙向作用預防BANS發(fā)生的措施BANS發(fā)生后的治療可參考腎實質性高血壓的治療方案進行治療（詳見后余）惡性小動脈性腎硬化癥(MANS） 概念 血壓急劇升高舒張壓超過130mmHg，眼底呈 III級（出血、滲出）或IV級（視神經乳頭水腫） 病變，即為惡性高血壓 由惡性高血壓導致我腎血管及腎實質疾病即為 惡性小動脈性腎硬化癥（malignant arteriolar nephroselerosis, MANS）多數惡性高血壓發(fā)生于中、重度良性高血壓 基礎上，發(fā)生率約為1%4%，但是少數也能 發(fā)生于正常血壓者約63%90%的惡性高

5、血壓病人，將累及腎臟 出現MANS 發(fā)病率惡性小動脈性腎硬化癥(MANS）MANS的病理表現 入球小動脈至弓狀動脈 血管壁纖維素樣壞死 小葉間動脈、弓狀動脈 肌內膜增厚（洋蔥皮樣斷面） 腎臟小動脈病變 類似病變亦可發(fā)生于體內其它臟器中 部分腎小球節(jié)段性纖維素壞死、小血栓及新月體形成 部分腎小球缺血性皺縮迅速發(fā)生腎小球硬化、腎小管萎縮及腎間質纖維化MANS的病理表現腎實質病變腎臟外觀呈蚤咬狀出血的大腎 血壓急劇升高，舒張壓130mmHg 眼底出血、滲出（III期）及視神經乳頭 水腫（IV期） 出現嚴重心、腦損害 血漿腎素-血管緊張素-醛固酮水平增高MANS的臨床表現 全身表現 蛋白尿（約1/3病

6、人出現大量蛋白尿） 血尿（約1/5病人呈肉眼血尿） 血細胞尿（約1/2病人）及管型尿（顆粒 管型及紅細胞管型等） 腎功能迅速壞轉，常呈少尿性急性腎衰MANS的臨床表現 全身表現腦血管意外、急性肺水腫及終末腎衰為主要死因預防MANS發(fā)生的措施 積極治療良性高血壓、以免病情惡化， 繼發(fā)惡性高血壓 惡性高血壓一旦發(fā)生，即應積極降壓， 以期減少惡性小動脈性腎硬化癥發(fā)生惡性高血壓的治療 血管擴張藥：硝普鈉、硝酸甘油、拉貝洛爾 及受體阻斷劑：柳胺芐心定 血管緊張素轉換酶抑制劑：依拉普利，洛汀新 先靜脈給藥，以迅速降血壓，保護靶器官 頭23小時使MAP下降25%，或DBp下降達 100110mmHg，123

7、6小時內DBp逐步下降 90mmHg 當腎臟受損出現水鈉潴留時，應加服利 尿劑協助降壓惡性高血壓的治療 以后逐步必變口服降壓藥，其中受體 阻斷劑及ACEI很重要，為有效控制血壓 可多種藥配伍 利尿藥：GFR25ml/min時，不宜用 保鉀利尿藥及噻嗪類利尿藥， 袢利尿劑應加量 降壓藥：主要經腎排泄者應相應減藥量惡性高血壓的治療 腎臟受損時，要根據腎臟功能狀態(tài) 調節(jié)藥物針對MANS的處理 積極治療惡性高血壓即有可能減少MANS 發(fā)生或減輕其病情 當MANS病人已發(fā)生腎衰竭時，即應按急 性腎衰竭透析指征給予透析 能被透析較多清除的降壓藥，在病人透析 時應予相應補充腎實質性高血壓 約5%10%的高血

8、壓為腎實質性高血壓， 在繼發(fā)性高血壓中腎實質性高血壓占首位 約50%60%的增生性腎小球腎炎,多囊腎, 梗阻性腎病,糖尿病腎病病人,及80%90% 的慢性腎衰竭病人，并發(fā)高血壓 發(fā)病率 與原發(fā)性高血壓比較更易發(fā)展成惡性高血 壓（約為2倍）腎實質性高血壓的臨床特點 多為輕、中度高血壓，相當數當數為重度高血壓（尤其終末腎臟衰竭病人） 長期未被控制的腎實質性高血壓不但能引起 心、腦并發(fā)癥，而且對腎臟本身有嚴重危害 與同等水平的原發(fā)性高血壓比較，眼底病變 更重，心血管并發(fā)癥更易發(fā)生腎性高血壓的治療 一、開始調整生活方式 對所有患者包括需要藥物治療者，任何情況下改善生活方式都是有益的： 1戒煙； 2減輕

9、體重； 3減少飲酒量 ；4減少食鹽攝入； 5增加體力活動。高血壓的治療原則聯合用藥早期治療B受體阻滯劑非一線用藥（ B受體阻滯劑增加糖尿病的發(fā)病率）選擇對靶器官損害少的降壓藥應用他丁類的降脂藥（ARB+CCB+他丁類的降脂藥 藥物治療的一般原則1、低劑量（最低治療量）單用。2、合理聯合用藥。3、優(yōu)先考慮長效藥物，以利24小 時平穩(wěn)降壓。4、更好保護靶器官。 如何選用降壓藥能有效地保護腎臟 腎實質高血壓降壓目標值 尿蛋白1克/日時，平均動脈壓(MAP)應控制達 92mmHg（125/75mmHg）以下； 尿蛋白1克/日時， MAP應控制達97mmHg（130/80mmHg）以下。其中收 縮壓（及

10、脈壓）降低更重要 對并發(fā)冠心病的腎實質性高血壓患者也安全 對并發(fā)腦卒中的腎實質性高血壓患者安全否？“腎臟病改變飲食研究”（MDRD） 美國19941997腎實質高血壓降壓藥物選擇 要能有效降低血壓！ 常首選長效降壓藥 常需多種降壓藥配伍應用如果不能將血壓降達目標值，即不能 有效保護靶器官腎實質高血壓降壓藥物選擇 要盡少影響糖、脂及嘌呤代謝！ 腎實質性高血壓病人常需終身服藥， 當他們伴有高脂血癥、高尿酸血癥或代謝紊亂時，應十分注意降壓藥對這些代謝的影響降壓藥物對血脂、血糖及血尿酸的影響 降壓藥種類 血脂 血糖 血尿酸利尿藥 血管緊張素轉換酶抑制劑血管緊張素受體拮抗劑 *受體阻滯劑受體阻滯劑 注

11、鈣通道阻滯劑對上述代謝無影響腎實質高血壓降壓藥物選擇 要能最有效地保護腎臟！ 血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI） 血管緊張素受體拮抗劑（ARB) 鈣通道阻滯劑（CCB） 其它降血壓藥物血管緊張素轉換酶抑制劑治療適應證： 降低系統高血壓 減少尿蛋白排除 延緩腎功能損害進展腎素-血管緊張素-醛固酮系統腎素血管緊張素原血管緊張素血管緊張素ACE非ACE動脈收縮交感興奮醛固酮阻力容積血管緊張素轉換酶抑制劑 作用機理：能有效的降低腎小球內高壓 降低系統高血壓降低球內高壓（間 接作用） 擴張出球小動脈擴張入球小動脈 降低球內高壓（直接作用） ACEI致出球小動脈擴張，從而降低球內高壓、高灌注及高濾過（“三

12、高”）球內壓出球小A擴張入球小動脈毛細血管袢腎小囊出球小動脈尿蛋白 血管緊張素轉換酶抑制劑作用機理：改善腎小球濾過膜選擇通透性 A能改變腎小球濾過膜孔徑屏障，增 加大孔物質通透性 ACEI 阻斷了A生成，故能減少尿蛋 白、尤其大分子蛋白濾過血管緊張素轉換酶抑制劑作用機理：減少腎小球內細胞外基質(ECM）蓄積 A刺激腎小球細胞增多ECM產生 A刺激纖溶酶原激活劑抑制物（PAI）生成 纖溶酶原激活劑tPA被抑制 纖溶酶及基質金屬蛋白酶（MMP）產生減少 ECM降解減少 -ACEI阻斷了A的上述致病作用，減少ECM蓄積 降低腎小球內“三高” 間接效應 直接效應 改善腎小球濾過膜選擇通透性 減少細胞外

13、基質蓄積 血管緊張素轉換酶抑制劑治療機制：血壓依賴非血壓依賴腎小球血液動力學效應非腎小球血液動力學效應血管緊張素轉換酶抑制劑 減低腎小球內“三高” 改善腎小球濾過膜選 擇通透性 減少細胞外基質蓄積減少尿蛋白排泄延緩腎損害進展血管緊張素轉換酶抑制劑 用藥注意事項： SCr3mg/dl時可用ACEI治療，但是需注意如下副作用： 引起高鉀血癥 血清肌酐（SCr）上升 兩種情況： -前者為正常反應，后者提示腎臟缺血 SCr升高幅度30，常發(fā)生用藥頭2月內 SCr升高幅度3050血管緊張素轉換酶抑制劑 腎缺血的常見病因：過度利尿，腹瀉嘔吐脫水腎病綜合征有效血容量不足嚴重左心衰竭心搏出量減少非甾類消炎藥入

14、球小動脈收縮腎動脈粥樣硬化腎血流灌注減少血管緊張素轉換酶抑制劑 腎缺血導致 SCr異常增高的處理：暫停用ACEI，糾正腎缺血 腎缺血被糾正 腎缺血不能糾正 再用ACEI 禁用ACEI 血管緊張素轉換酶抑制劑用 ACEI 監(jiān)測SCr（1-2W)SCr 無變化調節(jié)ACEI劑量使血壓達標繼續(xù)用ACEI監(jiān)測SCrSCr上升 50%血壓已達標繼續(xù)用ACEI監(jiān)測SCr血壓未達標加其它降壓藥使血壓達標檢查有無腎缺血停用ACEIArch Intern Med, 2000, 160:685-693血管緊張素（AT1）受體拮抗劑 ARB在治療高血壓上可能有 ACEI 療效，還可能比 ACEI有如下優(yōu)點： 不抑制A

15、CE，無刺激咳嗽副作用 療效不受A非ACE催化生成的影響 療效不受ACE基因多態(tài)性影響 促進A與AT2受體結合發(fā)揮效應血管緊張素（AT1）受體拮抗劑 腎臟局部作用上，ARB與ACEI可能有如下不同： 擴張出、入球小動脈強度的差異，ARB不如ACEI明顯（AT1受體密度學說，緩激肽學說） 腎臟貯鉀作用 ARB 比 ACEI輕（前列腺素作用）血管緊張素（AT1）受體拮抗劑 在對抗細胞外基質（ECM）蓄積上，ARB與ACEI可能有如下不同： ACEI ARB A刺激ECM生成 阻斷 阻斷 A抑制ECM降解 阻斷 無效 （A在氨肽酶作用下轉變?yōu)锳 ,然后與血管內皮細胞上A 受體結合刺激PAI-1合成）

16、血管緊張素（AT1）受體拮抗劑 藥物作用 ACEI ARB高血壓 入球小動脈阻力 出球小動脈阻力 腎小球濾過率 尿蛋白 血管緊張素（AT1）受體拮抗劑藥物作用 ACEI ARB血尿酸 *血清鉀 RI時調節(jié)劑量 多數是 否HD時調節(jié)劑量 多數是 否 注 * 僅氯沙坦有此作用鈣通道阻滯劑有關雙氫吡啶類CCB保護腎臟作用的爭論： 降低系統高血壓降低腎小球內高壓 擴張入球小動脈 擴張出球小動脈 增加腎小球內高壓鈣通道阻滯劑 - 有無保護作用關鍵是能否 將血壓降達目標值 如能將血壓控制達目標值 即能有效保護腎臟 雙氫吡啶CCB的血壓非依賴性腎臟保護作用 減少腎臟肥大 調節(jié)系膜大分子轉運 減少生長因子的促

17、有絲分裂作用 減少自由基的形成 增加一氧化氮生成 抑制血小板聚集 降低殘余腎臟的代謝活性 改善尿毒癥性腎鈣質沉著鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑 腎小球損傷與毛細血管壓力和血管壁張力有關 血管壁張力由腎小球（PGC） 和血管半徑（RGC）決定 腎臟肥大 腎小球毛細血管 半徑 血管壁張力 用Northern blot, Western blot 或酶譜法檢查了五種CCBs對平滑肌細胞和成纖維細胞對細胞外基質的作用 結論:CCBs能抑制、型膠原合成CCBs能增強MMPCCBs能抑制TIMP所以，CCBs 具有抑制細胞外基質蓄積作用鈣通道阻滯劑Michael et al. Proc Natl Acad Sc

18、i USA 1996 ；93：547882 當應用ACEI/ARB后血壓仍不能控制達標時，方才配伍應用雙氫吡啶CCB 增強降血壓治療效果 更有效延緩腎損害進展 若非ACEI/ARB禁忌，不首選及單獨應用雙氫吡啶CCB鈣通道阻滯劑 CCB在治療腎實質性高血壓上并非第一選擇藥，但是，是應用最多的降壓藥物。 因為：為有效降壓ACEI /ARB常需配伍CCB應用； 當ACEI/ARB副作用限制應用時， CCB仍能應用。鈣通道阻滯劑其它降血壓藥物 都具有血壓依賴性腎臟保護效應，只要把系統高血壓降達目標值，均能延緩腎功能損害進展 當用ACEI（或ARB）、利尿劑及雙氫吡啶CCB降壓效果不佳時，可配合應用這些降壓藥治療 首選ACEI（或ARB )與利尿劑配伍應用（尤其水鈉潴留明顯時）再與CCB配伍應用上述藥物禁忌或聯合應用療效不佳時，選 擇應用其它降壓藥腎實質高血壓降壓藥物選擇 血壓超過降壓目標15/10 mmH