腫瘤CIT的診療現(xiàn)狀及進(jìn)展

1、腫瘤CIT的診療現(xiàn)狀及進(jìn)展目 錄CIT對(duì)化療的影響CITTPO用藥時(shí)機(jī)的探討目錄CIT對(duì)化療的影響CIT常用治療方法TPO用藥時(shí)機(jī)的探討CIT-化療所致血小板減少（Chemotherapy-Induced Thrombocytopenia）血小板減少的原因血小板生成減少： 遺傳性 獲得性：骨髓浸潤(rùn)（腫瘤、白血病、骨髓纖維化及結(jié)核等）、骨髓抑制藥物、輻射、巨核細(xì)胞再生障礙、病毒感染等。血小板破壞增加： 非免疫性血小板破壞增強(qiáng)：血栓性血小板減少性紫癜、感染、藥物引起、急性呼吸窘迫綜合征、嚴(yán)重?zé)齻取?免疫性血小板破壞增強(qiáng)：特發(fā)性血小板減少性紫癜、藥物引起、肝素引起、輸血后紫癜等。血小板分布異常：

2、脾腫大等。Shipp MA et al. J Clin Oncol. 1995;13:2916-2923. Kabger Cj et al. Semin Oncol. 1999;26:12-18 在接受化療的患者中, 約20%的患者血小板減少程度達(dá)到III/ IV度，嚴(yán)重影響化療足量足程的進(jìn)行。多種化療方案均可導(dǎo)致CIT隨著化療進(jìn)程，血小板呈下降趨勢(shì)反復(fù)化療更容易導(dǎo)致血小板減少CIT帶來(lái)諸多臨床問(wèn)題J Oncol Pharm Pract September 7, 2010 CIT對(duì)化療的影響生存期縮短III、IV度血小板減少病人增加輸血，（P0.0001）6%化療周期延期（7天）（P=0.00

3、3）15化療周期降低化療劑量（降低 20%）9%化療周期在血小板計(jì)數(shù)低于50000/ul的病人中發(fā)生出血J Clin Oncol. 2001;19:1137-46.609名實(shí)體瘤和淋巴瘤患者，1,262 個(gè)化療周期血小板降低導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加對(duì)1262個(gè)化療周期分析顯示，隨著血小板降低，出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加Elting,et al. J Clin Oncol. 2001;19:1137哪些病人更容易出血？對(duì)1262個(gè)化療周期分析，在其中114個(gè)（9%）化療周期內(nèi)發(fā)生出血，出血危險(xiǎn)因素包括： 既往有出血史（P0.0001） 化療前血小板計(jì)數(shù)75000/ul（P0.0001） 順鉑、卡鉑、卡氮芥、洛莫司

4、汀化療（P=0.0002） 骨髓轉(zhuǎn)移（P=0.001） 體能評(píng)分差（P=0.03） 既往接受過(guò)放療（P=0.03）Elting,et al. J Clin Oncol. 2001;19:1137CIT的危害CIT危害直接出血輸血間接延期減量增加治療費(fèi)用降低化療效果降低生活質(zhì)量縮短生存周期目錄CIT對(duì)化療的影響CIT常用治療方法TPO用藥時(shí)機(jī)的探討CIT常用治療方法血小板輸注血小板生長(zhǎng)因子（ IL-11、TPO）血小板輸注的利弊臨床利益：1.減少微小出血的發(fā)病率2.降低大量出血的發(fā)病率/死亡率3.起效快，迅速提高血小板臨床弊端：1.來(lái)源困難，價(jià)格昂貴2.產(chǎn)生抗體，輸注無(wú)效3.可能感染血源性疾病4

5、.迅速消耗，維持期短 血小板輸注無(wú)效血小板輸注無(wú)效（refractoriness to platelet transfusion，RPT）定義：把監(jiān)控血小板輸注校正計(jì)數(shù)增值（CCI）和血小板回收率作為判別依據(jù)，當(dāng)輸注后1h CCI7.5和20h CCI4.5或1h回收率20%，則認(rèn)為血小板輸注無(wú)效。連續(xù)兩次以上輸PLT后未能使PLT計(jì)數(shù)升高至預(yù)期值STEPHEN, et al. 2001 Oncology Special Edition. Vo 4 .血小板輸注無(wú)效的原因非同種免疫因素：血小板質(zhì)量、發(fā)熱感染、彌漫性血管內(nèi)凝血、骨髓移植、脾腫大等因素同種免疫因素：血小板抗體。研究證實(shí)血小板相關(guān)抗

6、體中79.9%為HLA抗體，HLA抗體與血小板特異性抗體共存占17.6%，血小板特異性抗體占2.7% 血小板相關(guān)抗體常出現(xiàn)在血小板輸注6次以上的患者中，有報(bào)道稱反復(fù)大量的輸注血小板可導(dǎo)致50%左右患者產(chǎn)生同種免疫抗體，相當(dāng)于紅細(xì)胞同種抗體產(chǎn)生頻率的幾十倍 血小板多次輸注易導(dǎo)致輸注無(wú)效Qingdao Med J ,2007 ,Vol 39 No. 5輸注次數(shù)輸注無(wú)效發(fā)生率%血小板生長(zhǎng)因子的利弊臨床利益：預(yù)防出血減少血小板輸注維持化療劑量強(qiáng)度，確?；熜Ч熜С志?，有利于度過(guò)出血危險(xiǎn)期臨床不足：1.挽救性用藥不如輸注血小板快速2.某些血小板生長(zhǎng)因子副作用較大常見(jiàn)血小板生長(zhǎng)因子IL-1 （因副作用大

7、，沒(méi)有上市）IL-3 （因副作用大，沒(méi)有上市）IL-6 （因副作用大，沒(méi)有上市）白細(xì)胞介素-11（rhIL-11） （1997年上市）血小板生成素（特比澳） （2005年上市）羅米司亭（Romiplostim，Nplate ） （ITP）艾曲波帕（Eltrombopag，Promacta） （ITP）巨核細(xì)胞生長(zhǎng)因子（PEG-MGDF） （未上市）白細(xì)胞介素（IL-11）白介素-11(interleukin11，IL-11)是由造血微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞和部分間葉細(xì)胞產(chǎn)生的多效性細(xì)胞因子：成熟的IL-11編碼178個(gè)氨基酸，分子量為19.2kDa為4-螺旋束型結(jié)構(gòu)，每個(gè)功能域由7個(gè)反平行的折疊片層組成

8、IL-11通過(guò)與受體(IL-11R)結(jié)合促進(jìn)信號(hào)傳導(dǎo)，從而促進(jìn)造血干細(xì)胞和巨核祖細(xì)胞的增殖，Dimitri HARMEGNIES, el. Characterization of a potent human interleukin-11 agonist. Biochem. J. (2003) 375, 2332N C位點(diǎn)I位點(diǎn)III位點(diǎn)II白細(xì)胞介素11（ IL-11）FDA于1997年底批準(zhǔn)Genetics Institute公司的IL-11用于發(fā)生34度CIT的惡性腫瘤病人研究顯示使用IL-11能使血小板恢復(fù)更快并減少血小板輸注的次數(shù)起效慢rhIL-11用藥注意事項(xiàng)副作用較大：50%，水

9、腫，呼吸困難，暈厥，以及心血管副反應(yīng)腎功能受損患者須減量使用老年患者，尤其有心臟病史者慎用：房撲房顫的發(fā)生率較高。既往有液體儲(chǔ)留，心力衰竭，心律不齊，冠脈病變者慎用TPO是血小板生成的特異性調(diào)控因子血小板生成素（TPO）又稱c-mpl配體，在體內(nèi)外均可刺激巨核細(xì)胞的增殖和分化血小板生成素（TPO）與TPO-R（c-mpl）特異性結(jié)合c-mpl表達(dá)于巨核細(xì)胞、血小板和原始干細(xì)胞表面TPO刺激c-mpl后5-14天，骨髓中血小板數(shù)量增加TPO調(diào)控血小板生成的各個(gè)階段誘導(dǎo)干細(xì)胞向巨核細(xì)胞分化刺激巨核細(xì)胞增殖和核內(nèi)復(fù)制增加巨核胞漿物，形成碎片促進(jìn)血小板的生成促進(jìn)血小板釋放TPO與IL-11對(duì)比項(xiàng)目特比

10、澳IL-11獨(dú)創(chuàng)性一類(lèi)新藥，全球首家上市國(guó)內(nèi)仿制品上市時(shí)間2005年1997年作用部位調(diào)控巨核細(xì)胞分化、成熟及血小板釋放全過(guò)程僅作用于巨核細(xì)胞分化的早期階段選擇性選擇性高，對(duì)紅系和粒系幾乎沒(méi)有影響選擇性低，對(duì)紅系和粒系具有刺激作用表達(dá)系統(tǒng)不含內(nèi)毒素，不良反應(yīng)少而輕易含內(nèi)毒素，容易出現(xiàn)發(fā)熱等不良反應(yīng)劑型及效期高穩(wěn)定水劑，活性高，有效期36個(gè)月凍干粉針劑，活性低，有效期24個(gè)月起效時(shí)間1周起效，2周到達(dá)高峰，快速升高血小板，減少出血風(fēng)險(xiǎn)一般3周起效，起效慢，患者出血風(fēng)險(xiǎn)更高半衰期40小時(shí)，藥效持久，給藥次數(shù)少，省心6-7小時(shí)，常規(guī)給藥不易達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，影響療效TPO 與IL-11的對(duì)比臨床研究（一

11、）重組人血小板生成素治療化療相關(guān)血小板減少的臨床價(jià)值華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心喻杰，戴曉芳，劉莉，伍鋼中華腫瘤雜志，2008，30（8）：623-625試驗(yàn)基本資料目的：目的評(píng)價(jià)rhTPO治療實(shí)體瘤化療后血小板減少的臨床療效和安全性。方法：前瞻、隨機(jī)、平行對(duì)照。納入標(biāo)準(zhǔn)：化療后PLT75109L。治療組35例，rhTPO，15000U/d，IH；對(duì)照組37例，rhIL-11,3mg/d,IH；觀察指標(biāo)：療效評(píng)估指標(biāo)：血小板的變化情況及外源性血小板輸注情況安全性指標(biāo)：不良反應(yīng)分級(jí)/度血小板減少的發(fā)生率更低血小板恢復(fù)更快特比澳組PLT恢復(fù)至75*10E9/L的時(shí)間縮短2.36 天血

12、小板輸注率更低/度血小板減少持續(xù)時(shí)間更短不良反應(yīng)發(fā)生率更低特比澳組（5例）：發(fā)熱2例（5.0%）水鈉蓄溜1例（2.5%）肌肉關(guān)節(jié)痛2例（5.0%）頭痛1例（2.5%）對(duì)照組（33例）：發(fā)熱7例（13.7%）水鈉蓄溜 12例（23.5%）心律失常10例（19.6%）結(jié)膜充血14例（27.5%）肌肉關(guān)節(jié)痛5例（9.8%）頭痛3例（5.9%）總結(jié)：TPOvsIL-11:更好的療效和安全性來(lái)源：戴曉芳等。中華腫瘤雜志，2008 更好的療效血小板升高比例血小板減少癥平均持續(xù)時(shí)間血小板輸注次數(shù)更好的安全性更少比例的發(fā)熱、頭痛更少比例的肌肉關(guān)節(jié)痛更少比例的水腫更少比例的心率失常更少比例的結(jié)膜充血目錄CIT對(duì)

13、化療的影響CIT常用治療方法TPO用藥時(shí)機(jī)的探討CIT治療總結(jié)血小板值化療日TPO升血小板效應(yīng)PLT下降及恢復(fù)過(guò)程血小板下降及rhTPO升血小板時(shí)間示意圖J Clin Oncol 21:3158-3167. 2003國(guó)外rhTPO預(yù)防用藥研究進(jìn)展提前應(yīng)用重組人血小板生成素以減輕化療引起的早期血小板減少的重要性 預(yù)試驗(yàn)階段1.2ug/Kg4dose治療日期Saroj Vadhan-Raj J Clin Oncol 21:3158-3167. 2003AI方案（阿霉素/異環(huán)磷酰胺）試驗(yàn)階段治療日期提前應(yīng)用rhTPO用于肉瘤患者的研究目的：確定一個(gè)能最大程度減輕早期血小板減少的rhTPO應(yīng)用方案。預(yù)

14、試驗(yàn)階段結(jié)果注：AI方案的化療導(dǎo)致累積性血小板減少。（歷史性對(duì)照）相同劑量的AI方案在Cycle2中導(dǎo)致的血小板最低值比Cycle1低:5110103/L和8014103/L；（P=0.001） 組1: -3,-1,4,6對(duì)照組早期血小板增多 血小板最低值增高 早期血小板恢復(fù) 組2: d -5,-3,-1,4組3: d -1,4,6,8,早期血小板增多 但血小板恢復(fù)較慢，說(shuō)明化療后用藥同樣重要組4: d 4,6,8,10組5: d -7, -5,-3,-1預(yù)試驗(yàn)階段的最優(yōu)組組2：d-5,-3,-1,4試驗(yàn)階段：劑量?jī)?yōu)化a）提前應(yīng)用rhTPO的劑量?jī)?yōu)化;b）化療后應(yīng)用rhTPO的劑量最優(yōu)化。治療

15、日期試驗(yàn)階段的最優(yōu)組組6:d-5,4(1.2ug) 預(yù)試驗(yàn)階段的最優(yōu)組 試驗(yàn)階段的最優(yōu)組組2: d -5,-3,-1,4組6: d -5 ,4（1.2ug）提前應(yīng)用rhTPO用于肉瘤患者的研究該研究最具吸引力的發(fā)現(xiàn)是以低單位劑量（1.2ug/Kg）的rhTPO，在化療前5天和化療后第4天各一個(gè)單位劑量就能產(chǎn)生足夠的血小板保護(hù)效應(yīng)。這表明為獲得最佳效應(yīng)而在化療時(shí)合理安排rhTPO應(yīng)用時(shí)間的極度重要性。提前應(yīng)用rhTPO用于肉瘤患者的研究結(jié) 論：把握用藥時(shí)機(jī)至關(guān)重要提前使用rhTPO的保護(hù)作用表現(xiàn)在以下方面：增加儲(chǔ)備：提前應(yīng)用rhTPO（d-5）使得化療前骨髓巨核細(xì)胞的數(shù)量明顯增加。因此增加了血小

16、板前體細(xì)胞的儲(chǔ)備，使得在化療誘導(dǎo)的血小板數(shù)量下降之前就增加了其數(shù)量。巨核細(xì)胞保護(hù)作用：盡管化療后總的細(xì)胞數(shù)有明顯下降，但巨核細(xì)胞數(shù)仍然顯著高于基線值，表明rhTPO保護(hù)了巨核細(xì)胞不受化療的細(xì)胞凋亡的影響。促進(jìn)化療后PLT恢復(fù)：化療后成熟巨核細(xì)胞數(shù)的增加可以進(jìn)一步增加血小板產(chǎn)量，從而提高血小板的谷值，促進(jìn)恢復(fù)。Vadhan-Raj S, et al. J Clin Oncol.2003;21:3158-67. 國(guó)內(nèi)：特比澳預(yù)防肺癌CIT研究結(jié)果：1、特比澳預(yù)防用藥可以明顯降低嚴(yán)重CIT的發(fā)生。2、預(yù)防用藥可以減少輸注血小板(22.2%vs0%)。 方法：自身前后對(duì)照研究。前一化療周期（對(duì)照周期）

17、血小板值最低值50109/L，本周期（用藥周期）化療開(kāi)始的第d-3,-2,-1,+1,+8天分別皮下注射特比澳，300U/kg?；煼桨笧镚C。18例NSCLC患者入組。沈文香，陳敏斌，沈 剛，重組人血小板生成素治療化療相關(guān)性血小板減少的研究，中國(guó)血液流變學(xué)雜志.2010;20(4)：553-564國(guó)內(nèi)： 特比澳防治肺癌CIT 方法：自身對(duì)照研究。前一化療周期（對(duì)照周期）血小板值最低值50109/L，本周期（用藥周期）化療開(kāi)始的第2、4、6、9天分別皮下注射重組人血小板生成素（特比澳），300U/kg?；煼桨笧镚C、GP。24例NSCLC患者入組。 結(jié)果：用藥周期血小板計(jì)數(shù)最低值明顯升高、PLT50109/L和PLT100109/L的持續(xù)時(shí)間明顯縮短。徐云華 成柏君 陸舜中華腫瘤雜志，2011,33（5）：395-399不同化療方案及不同年齡均有效GC化療方案GP化療方案大于70歲NSCLC患者小于70歲NSCLC患者徐云華 成柏君 陸舜中華腫瘤雜志，2011,33（5）：395-399TPO用藥時(shí)機(jī)建議下列患者適合用藥時(shí)機(jī)前置適用對(duì)象：老年、既往有出血史，骨髓功能不佳，既往有2度以上CI