《抗心絞痛藥》word版

1、第二十四章 抗心絞痛藥心絞痛：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的一種癥狀。原因：急劇，暫時(shí)缺血，缺氧代謝物升高，乳酸，組胺等。疼痛部位：胸骨前，左前胸區(qū),陣發(fā)性,絞痛,悶痛。類型：穩(wěn)定型 多在體力活動(dòng)時(shí)發(fā)病(如勞累、情緒激動(dòng)等)。不穩(wěn)定型 包括初發(fā)型、惡化型及自發(fā)性心絞痛?？蓯夯瘜?dǎo)致心肌梗死，也可恢復(fù)為穩(wěn)定型，常與血栓形成有關(guān)。 3變異形 常在夜間或休息時(shí)發(fā)作，常由冠脈痙攣引起。缺血、缺氧原因：血、氧供需不平衡心臟血氧供應(yīng)（冠脈循環(huán)）的特點(diǎn) 右左冠狀動(dòng)脈直角分支交通網(wǎng)冠狀微動(dòng)脈 心外膜血管不受心肌收縮的壓迫 心內(nèi)膜血管易受心肌收縮的壓迫，故易發(fā)生缺氧心內(nèi)膜下血管網(wǎng)心內(nèi)膜冠脈心外膜小動(dòng)脈心內(nèi)膜下血管網(wǎng)心

2、內(nèi)膜冠脈心外膜小動(dòng)脈冠脈循環(huán)示意圖 左右冠狀動(dòng)脈直角分支交通網(wǎng)冠狀微動(dòng)脈冠狀阻力血管，小冠狀動(dòng)脈，微動(dòng)脈均影響心臟血氧的供應(yīng)。 冠狀動(dòng)脈血流量與心動(dòng)周期的關(guān)系心收縮期： 左心室收縮的早期心肌收縮壓力強(qiáng)大 冠狀動(dòng)脈血流量降低 左室射血開(kāi)始主動(dòng)脈壓力升高冠狀動(dòng)脈血流量升高， 耗氧增加。心舒張期： 主動(dòng)脈壓力下降，心肌松弛，阻力降低 舒張期短，冠脈流量增加小。 舒張期長(zhǎng)，冠脈流量增加多。心內(nèi)膜供血心外膜供血收縮期舒張期 心率快收縮期相對(duì)短，舒張期相對(duì)短 心率慢收縮期舒張期相對(duì)長(zhǎng) 心肌耗氧特點(diǎn)： 氧需求810ml/100g心肌/分心肌的基本代謝(膜轉(zhuǎn)運(yùn)，合成蛋白質(zhì))穩(wěn)定心室壁肌張力（心室容積和室內(nèi)膜壓

3、力成正比）張力高，耗氧多每分鐘射血時(shí)間(每搏射血時(shí)間與心率的乘積)射血時(shí)張力最高，射血時(shí)間長(zhǎng)耗氧多收縮性：越強(qiáng)耗氧越多心率：越快耗氧越多心肌要不斷收縮跳動(dòng)。不能有氧債，主要靠有氧代謝提供能 量，易缺氧。 心肌缺血病生特點(diǎn)a血流動(dòng)力學(xué)的變化 正常時(shí)冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)的小動(dòng)脈阻力對(duì)冠狀動(dòng)脈流量起著重要作用。 動(dòng)脈粥樣硬化后，較大的心外膜血管則對(duì)冠狀動(dòng)脈流量起重要作用。因?yàn)橹鄻佑不?，狹窄處以下的動(dòng)脈因缺氧而擴(kuò)張b代謝紊亂 能源：正常時(shí)，游離脂肪酸，葡萄糖，乳 酸，丙酮酸等 缺血時(shí)：有氧代謝發(fā)生障礙 乳酸，丙酮酸不能被氧化 游離脂肪酸消耗增加 體內(nèi)兒茶酚胺釋放增加,耗氧增加40% 游離脂肪酸增加，促進(jìn)甘油

4、三酯 水解，游離脂肪酸來(lái)源增加 會(huì)加重心肌缺血，擴(kuò)大梗塞范圍，收縮力降低，誘發(fā)加重心律失常。c細(xì)胞膜，兒茶酚胺，Ca+的變化 缺氧血胞膜結(jié)構(gòu)，功能紊亂Ca+進(jìn)入胞內(nèi)增多ATP生成下降細(xì)胞死亡 兒茶酚胺大量釋放及排出加重缺血，氧 心肌梗塞與血栓的關(guān)系 心梗常伴有血栓 溶栓藥治療心梗常常有效 早期使用溶栓藥，已逐漸為大家接受硝酸酯類及亞硝酸酯類 本類藥物：亞硝酸異戊酯 硝酸甘油 硝酸戊四醇酯 硝酸異山梨醇酯 亞硝酸異戊酯：起效最快，約0.5-1.0分鐘，但現(xiàn)在少用。 沸點(diǎn)低（10）易揮發(fā)小玻璃管用前壓碎吸入 副作用強(qiáng)烈強(qiáng)烈頭疼藥物起效時(shí)間（分）維持時(shí)間亞硝酸異戊酯1310硝酸甘油151030硝酸戊

5、四醇酯6036小時(shí)硝酸異山梨醇酯6036小時(shí)硝酸甘油nitroglycerin 較常用：片劑，方便，舌下給藥藥理作用：基本作用是松弛各種平滑?。褐夤埽改c道，膽道，輸尿管，血管等 其中松弛血管的作用最顯著其特點(diǎn)：a直接舒張平滑?。涸隗w，離體均有效b對(duì)抗去甲腎上腺素,血管緊張素收縮血管作用c直接或通過(guò)神經(jīng)刺激，血管仍可收縮 松弛血管作用在不同的部位,其作用有差異a能舒張全身動(dòng)脈，但對(duì)冠狀動(dòng)脈較顯著，對(duì)毛細(xì)血管前括約肌舒張作用較弱 結(jié)果：外周阻力下降，后負(fù)荷下降，冠狀動(dòng)脈供血升高b能舒張全身靜脈，但舒張毛細(xì)血管后靜脈（容量血管）較顯著，并遠(yuǎn)比舒張小動(dòng)脈作用強(qiáng)。 結(jié)果：血液蓄積于大靜脈，下肢血管，

6、回心血量降低，前負(fù)荷降低，心室充盈度與室壁張力降低對(duì)心臟的作用 治療量（-）心收縮力 大劑量，會(huì)加強(qiáng) 心 率 治療量，略加快 大劑量，明顯加快降壓反射性引起 前負(fù)荷降低（回心血量降低心肌耗O2量 后負(fù)荷降低（動(dòng)脈擴(kuò)張，外周阻力 心室舒張末期壓降低，肌張力降低松弛血管平滑肌的機(jī)制：硝酸酯類平滑肌，血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮（NO）激活平滑肌細(xì)胞內(nèi)鳥(niǎo)苷酸化酶cGMP升高蛋白激酶活化降低胞漿中Ca2+濃度肌球蛋白去磷酸化平滑肌松弛。 抗心絞痛作用機(jī)制：抗心絞痛藥硝酸甘油 100多年(1867)前發(fā)現(xiàn)。 療效 迅速，快到一分鐘或五分鐘 確切：用藥后，絞痛消失 可靠：均有效無(wú)藥可代機(jī)制未明 最初時(shí)，以為病

7、因是冠脈痙攣，硝酸甘油可擴(kuò)張冠脈，認(rèn)為其治療心絞痛是擴(kuò)張冠脈的結(jié)果 后來(lái)：(心導(dǎo)管技術(shù)的發(fā)展)，將其直接注入冠脈。僅部分患者的冠脈流量短時(shí)間上升心絞痛不能中止發(fā)作 iv給藥，血壓降低，冠脈流量下降，心絞痛反而緩解。 于是不少人認(rèn)為： 冠心?。l發(fā)性心絞痛）冠脈硬化嚴(yán)重收縮、舒張幅度下降擴(kuò)張冠脈無(wú)效 缺氧是冠脈最強(qiáng)的擴(kuò)張劑。缺血時(shí)，冠脈已極度擴(kuò)張。藥物難以進(jìn)一步起效冠脈流量升高的藥如潘生丁，不能馬上中止心絞痛的發(fā)作，而冠脈阻力升高的藥，如心得安反而有助緩解心絞痛 故：?jiǎn)斡脭U(kuò)張血管作用，解釋硝酸甘油的抗心絞痛作用難以說(shuō)明 于是認(rèn)為：心絞痛得發(fā)生可能是對(duì)氧的需求升高、1973年，冠脈造影術(shù)：硬化冠脈

8、仍能收縮 某些典型心絞痛中有冠脈痙攣參與 于是現(xiàn)在認(rèn)為：心肌氧需求上升，冠脈痙攣都是心絞痛發(fā)生的機(jī)理硝酸甘油抗心絞痛的機(jī)制：減少心肌耗氧量 a舒張容量血管，前負(fù)荷、肌張力降低 b擴(kuò)張阻力血管，后負(fù)荷及射血阻力下降改善心肌缺血區(qū)的供血 a使血液易從心外膜流向心內(nèi)膜下缺血區(qū)（左室內(nèi)壓降低） 已知心肌內(nèi)膜層血管是由心外膜血管垂直穿過(guò)心肌而行走的。 心室壁張力、室內(nèi)壓力升高；心內(nèi)膜層血流量下降。 心室壁張力、室內(nèi)壓力降低；心內(nèi)膜層血流量升高。心絞痛時(shí) 左室舒張末期壓力升高，心內(nèi)膜下區(qū)域缺血明顯。 硝酸甘油：左室舒張末期壓力降低，血液易從外膜流向內(nèi)膜下缺血區(qū)證據(jù)：放射性微球的方法測(cè)定血流量，發(fā)現(xiàn)硝酸甘油

9、能增加心內(nèi)膜下的血流灌流量微型氧電極測(cè)定心肌氧分壓心肌缺血時(shí)，心內(nèi)膜層/心外膜層氧分壓比值降低。 硝酸甘油：心內(nèi)膜層/心外膜層氧分壓比值升高 b擴(kuò)張較大的心外膜血管，側(cè)枝血管 冠脈痙攣時(shí)擴(kuò)張更顯著 對(duì)阻力血管擴(kuò)張較弱心絞痛發(fā)作時(shí)： 冠脈因硬化，或痙攣，發(fā)生狹窄，缺氧，阻力血管擴(kuò)張。 非缺血區(qū)的阻力血管不變，與缺血區(qū)比較，阻力相對(duì)變大。 硝酸甘油使側(cè)枝血管舒張，從而有利與血液從非缺血區(qū)經(jīng)側(cè)枝血管流向缺血區(qū)。體內(nèi)過(guò)程吸收：口服僅8%（肝臟的首過(guò)消除） 舌下含服生物利用度85% 皮膚也能治療軟膏敷貼狹窄的動(dòng)脈BABA輸送血管阻力血管心肌局部缺血時(shí)主動(dòng)脈給硝酸甘油后臨床應(yīng)用心絞痛：中止發(fā)作、預(yù)防發(fā)作急

10、性心肌梗塞：縮小梗塞范圍、 減少耗氧量不良反應(yīng)：血管擴(kuò)張引起： 面、頸、前胸潮紅、頭疼。 眼壓升高青光眼慎用 體位性低血壓及暈厥（血容量擴(kuò)張， 調(diào)節(jié)不靈），平臥可緩解劑量過(guò)大，會(huì)誘發(fā)心絞痛：血壓降太多，冠脈灌注壓下降過(guò)快；交感神經(jīng)發(fā)射性興奮，心率快，心力增高，耗氧量升高。高鐵血紅蛋白癥劑量過(guò)大， 美蘭解救耐受性： 連用23周，均可產(chǎn)生耐受性避免方法 停藥12周 改用其他藥二、腎上腺素受體阻斷藥 腎上腺素受體阻斷藥抗心絞痛的效果： 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（大量） 臨床結(jié)果 缺血心電圖改善 心絞痛發(fā)作降低 運(yùn)動(dòng)耐受量增高 心肌梗塞范圍縮小 硝酸甘油用量降低藥理作用：一、減少心肌耗氧量（阻斷受體）a交感神經(jīng)興奮心

11、絞痛進(jìn)一步誘發(fā)兒茶酚胺釋放（心肌局部）受體興奮心率加快，心肌收縮力升高，血壓升高（血管收縮）心肌耗氧量升高b阻斷受體，心率下降，心肌收縮力下降，血壓降低耗氧量降低 心容積升高，室壁肌張力升高，耗氧量升高；但綜合效果是耗氧量降低臨床效果：減慢心率明顯，收縮性減弱，效果則好 用心房起搏的方法加快心率，可取消其作用二、增加缺血區(qū)供血a受體阻滯劑增加冠脈阻力，冠脈流量降低受體阻滯，受體占優(yōu)勢(shì)，血管收縮b缺血區(qū)實(shí)際供血升高缺血區(qū)缺氧，血管擴(kuò)張，非缺血區(qū)血管收縮，從而易使血液流向缺血區(qū)心內(nèi)膜區(qū)血流升高心率下降，心舒張間期延長(zhǎng)，心室內(nèi)壓降低，從而使血液從心外膜流向心內(nèi)膜區(qū)增加缺血區(qū)側(cè)枝循環(huán)三 其他、a降低游離脂肪酸 已知游離脂肪酸會(huì)加重缺血心臟損害， 受體阻滯劑抑制1受體為中介的脂肪水解酶，減少游離脂肪的來(lái)源b促進(jìn)氧自血紅蛋白的解離，血中游離氧升高臨床應(yīng)用及注意：典型心絞痛可減少發(fā)作次數(shù)，伴有高血壓，心律失常更適用 心肌梗塞能縮小梗塞范圍冠狀動(dòng)脈痙攣引起的變異性心絞痛不適用長(zhǎng)期用藥后,受體占優(yōu)勢(shì)，易致冠脈痙攣有效劑量個(gè)體差異大：要從小劑量開(kāi)始，逐漸增加，久用，不能突然停藥(易致心絞痛發(fā)作，心肌梗塞)，應(yīng)逐漸減量。長(zhǎng)期用藥后，受體數(shù)量反饋性增加，突然停藥對(duì)內(nèi)源性兒茶酚胺反應(yīng)升高預(yù)防用藥，防止發(fā)作，提高生活工作能力，延長(zhǎng)壽命伴有哮喘病者慎用proprano