藥物性肝損傷的診斷與治療60頁課件

1、定義藥物性肝損傷(druginducedliverinjury)簡稱藥肝，是指由于藥物或/及其代謝產物引起的肝臟損損傷?？梢园l(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴重疾病的病人，在使用某種藥物后發(fā)生程度不同的肝臟損害，均稱藥肝。 國外報導藥源性肝損害的發(fā)生率僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱藥源性肝損中山一院急性藥物性肝損傷發(fā)病趨勢發(fā)病率、年齡性別構成 歐美已有關于急性藥物性肝損傷的大規(guī)模研究，如多中心甚至全國性研究。研究結果提示，藥物性肝損傷正式報告的發(fā)生率約1例/10000例患者1例/100000例患者，其以50歲以上女性為多見。國內尚無多中心大規(guī)模研究，綜合近期發(fā)表文獻，男性多于女性，年齡平均4

2、0-50歲。Hepatology,2019,36:451-5 Therapie 1984; 39: 493-500. 細胞膜損傷藥物性肝損傷機制跨膜轉運泵損傷內質網損傷激活T細胞，啟動免疫啟動細胞調亡線粒體損傷藥物性肝損傷病理脂肪變性匯管區(qū)炎細胞浸潤急性肝炎膽汁淤積藥物性肝損傷的定義ALT或CB2ULNAST、ALP和TB同時升高，且其中一項指標2ULN 未達到上述標準，稱肝功能檢查異常 International Consensus Meeting: J hepatol 1990，11:272-276. 藥物性肝損傷的分型（1）急性藥物性肝損傷肝功能異常持續(xù)3月慢性藥物性肝損傷肝功能異常持續(xù)

3、3月藥物性肝損傷的分型（2）急性藥物性肝損傷肝細胞損傷型：ALT2ULN 或ALT活動度/ALP活動度5膽汁淤積型：ALP2ULN 或ALT活動度/ALP活動度2混合型：ALT或ALP均2倍ULN 且ALT活動度/ALP活動度介于25之間 ALT活動度=ALT實際值/ALT正常值上限； ALP活動度=ALP實際值/ALP正常值上限 藥物性肝損傷的分型（3）慢性藥物性肝損傷慢性肝實質損害慢性肝炎(、型)、脂肪變、磷脂沉積癥、肝纖維化慢性膽汁淤積肝內膽汁淤積、膽管硬化血管病變藥物性肝損傷分型 （4）2019年，瑞士YMayor對6383例住院病人進行了隊列研究，確診急性藥物性肝損傷57例，其中肝細

4、胞型39例（68.4%），膽汁淤積型14例（24.6%），混合型4例（7.0%）。2019年，胡健等調查了92例藥物性肝病病人，其中肝細胞損傷型60例(占652)；膽汁淤滯型17例(占185)；混合型15例(占163)。 Eur J Pharmacol (2019)61:135-143 世界感染雜志 2019，5（3）：230-232我院急性藥物性肝損傷179例臨床分析臨床類型膽汁淤積型 14.3%混合型 10.6%肝細胞型 76.1%藥物性肝損傷的診斷熟識常見的肝毒性藥物定期肝功能檢查注意肝損傷的早期臨床表現(xiàn)判斷藥物與肝損傷的因果關系分析肝損傷的嚴重程度可引起肝損害的各類藥物抗生素類： 青霉

5、素類：美西林、苯唑西林鈉、氯唑西林鈉等可引起ALT、ALP升高。頭孢霉素類：頭孢唑林、頭孢哌酮、頭孢甲肟等可引起ALT升高。其他-內酰胺類：泰能可引起ALT、ALP和TBIL升高。大環(huán)內酯類：普遍都有肝損害，尤其是無味紅霉素（淤膽型或混合型肝損害）。喹諾酮類：諾氟沙星其他抗生素：四環(huán)素（劑量1.5g/d，既可引起），林可霉素和克林霉素可引起淤膽型黃疸，磺胺可引起黃疸。抗結核藥：異煙肼（快乙?；w質）、利福霉素類（利福平、利福定、利福噴丁和利福霉素鈉）、乙胺丁醇和對氨基水楊酸等均有肝損害。 抗真菌藥：酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、二性霉素B和氟胞嘧啶?？共《舅帲喊⑻窍佘铡R多夫定（AZT）?？乖x藥

6、：哌喹、咯奈啶，青蒿素、蒿甲醚、伯氨喹?？咕袷СＫ帲郝缺骸⒎哙ご?、利眠寧、地西泮、氟西泮（氟胺安定）。抗癲癇藥：卡馬西平、丙戊酸鈉、苯妥英鈉。鎮(zhèn)靜、催眠和抗驚厥藥：司可巴比妥（速可眠）、甲喹酮（安眠酮）心血管藥物 鈣拮抗劑：（氨氯地平絡活喜、普尼拉明、貝尼地平）強心劑：地高辛抗心率失常藥：奎尼丁、安碘酮降壓藥：莫索尼定降脂藥和抗動脈粥樣硬化藥：氯貝丁酯（冠心平）、非諾貝特（立平脂）、普法他?。ㄊ娼?脂）。呼吸系統(tǒng)用藥：鎮(zhèn)咳藥：二氧丙嗪（克咳）、消化系統(tǒng)用藥 抗酸藥和治療消化性潰瘍的藥物：三 甲硫苯嗪（潰消凈）、西米替丁、雷尼替?。ㄍＫ幒蠹纯苫謴停⒎娑?、奧美拉唑（用量減半）、蘭索拉唑

7、、哌侖西 平（必舒胃） 止瀉藥：洛哌丁胺（易蒙停肝炎用藥：聯(lián)苯雙酯（黃疸）、肝膽能、脫氫膽酸、熊去氧膽酸激素類藥物：雄激素（丙酸睪酮、十一酸睪酮等）雌激素（雌二醇、雌三醇等）孕激素（黃體酮、環(huán)丙孕酮等）促性腺激素：氯米芬（克羅米芬）避孕藥：絕大部分口服避孕藥肝病患者不能使用。抗早孕藥：多數(shù)藥肝病患者應慎用。降糖藥：格列吡嗪（美吡達），苯乙雙胍（降糖靈），甲福明（降糖片）。甲狀腺激素類藥物及抗甲狀腺藥物：丙硫氧嘧啶、甲硫氧嘧啶。維生素類：維生素K1（新生兒）。抗腫瘤藥：烷化劑：硝卡芒芥抗代謝藥：甲氨蝶呤、巰嘌呤、阿糖胞苷抗腫瘤抗生素：放線菌素D抗腫瘤植物成分：長春堿、紫杉醇抗腫瘤激素類：甲羥孕酮

8、。其他抗腫瘤藥：米托蒽醌、環(huán)孢素免疫調節(jié)劑：免疫抑制劑：環(huán)孢素、硫唑嘌呤、潑尼松、苯丁酸氮芥、青霉胺免疫增強劑：干擾素減肥藥 右芬氟拉明、氯卞雷司其他藥物： 因為個體差異的不同，很多藥物會有肝損害的個案報道，包括用來治療和預防肝炎的藥物，如丹參注射液、減毒甲肝疫苗和乙肝疫苗等。有些藥物對肝臟有間接的損害，如垂體后葉素。密切注意中藥引起藥物性肝損傷導致急性藥物性肝損傷藥物分析（中山一院） 注：后加？者表示不確定。 引起肝損傷的藥物引起肝損傷藥物的確定相對困難。理論上任何藥均可引起肝損傷。排除或者確定一種引起肝損傷的藥物都需要大量證據(jù)，臨床上這些證據(jù)的搜集不一定很全面； 住院患者往往同時應用數(shù)種藥

9、物，這就給具體藥物的確定增加了很多困難 ；化療或者抗結核等治療往往幾種藥物聯(lián)合應用，出現(xiàn)肝損傷后同時停藥，不可能區(qū)分到底是哪種藥物引起的肝損傷；新藥由于既往報道少，其應用也給藥物判定增加了困難。 引起肝損傷的藥物臨床思路：優(yōu)先考慮文獻報道有明確肝損傷藥物；若存在長期用藥與短期用藥，優(yōu)先考慮短期用藥；出現(xiàn)急性藥物性肝損傷后，若停用某種藥物肝功迅速恢復，則考慮此藥物；某些藥物經常聯(lián)合用藥，如異煙肼、利福平等組成抗結核化療方案，出現(xiàn)肝損傷同時停藥，則仔細衡量所有藥物。應用急性藥物性肝損傷因果關系評價標準表評價診斷標準有使用藥物治療與肝損傷出現(xiàn)的時間規(guī)律性；有停藥后肝臟生化指標迅速改善的病程經過；排除

10、其他病因或疾病所致的肝損傷；再次用藥后迅速激發(fā)肝損傷，ALT水平至少升高至正常值兩倍以上；符合以上標準的+，或前三項中有兩項符合，加第四項，可確診為藥物性肝損傷。參考條件：有以下表現(xiàn)有助于藥物性肝損傷的診斷：發(fā)熱、皮疹、關節(jié)疼痛、淋巴結腫大外周血嗜酸細胞增多（6%）免疫學：皮膚試驗陽性、淋巴細胞轉化試驗陽性組織學：肝小葉中央區(qū)壞死、大量嗜酸細胞浸潤、毛細膽管淤積、血管損害等。排除診斷標準不符合藥物治療與肝損傷出現(xiàn)相一致的規(guī)律性；停藥后肝臟生化異常升高的指標不能迅速恢復；有導致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)；具備且具備 、中的任何一項，則認為藥物和肝損傷無相關性，可臨床排除。中間狀態(tài)用藥和肝損

11、傷之間存在合理的時間關系，但同時存在可能導致肝損傷的其他病因或疾病。用藥與肝損傷的時間關系沒有達到相關性評價的提示水平，但也沒有導致肝損傷的其他病因或疾病?？捎眉毙运幬镄愿螕p傷因果關系評價標準表評價。 急性藥物性肝損傷因果關系評價標準表指標評分指標評分1.藥物治療與癥狀出現(xiàn)的時間關系5.除外其他非藥物因素（1）初次治療590天，后續(xù)冶療115天+2六個主要因素:甲型、乙型或丙型病毒性肝炎；膽道阻塞；酒精性肝?。唤谟懈哐獕翰』蛐呐K病發(fā)作史。其他因素；潛在其他疾病:CMV、EBV或HSV感染（2）初次治療90天;后續(xù)治療15天+1（3）停藥時間15天+12病程特點（1）除外以上所有因素+2（1）

12、停藥后8天內ALT從峰值下降50+3（2）可除外4一5個因素+1（2）停藥后30天內ALT從峰值下降50+2（3）可除外1一3個因素-2（3）持續(xù)用藥處ALT下降水平不確定0（4）高度可能為非藥物因素-33危險因素6、藥物肝毒性的已知情況飲酒或妊娠+1（1）在說明書中已注明+2無飲酒或妊娠0（2）曾有報道但未在說明書中注明+1年齡55歲+1（3）無相關報告0年齡2倍正常值)+2伴隨用藥與發(fā)病時間符合1（2）可疑陽性(ALT升高2倍正常值.但同時伴有其他因素)+1伴隨用藥已知有肝毒性且與發(fā)病時間符合2（3）陰性(ALT升高8，高度可能；68，可能性大；35，可能；12，不太可能；0，可除外。Da

13、nan: J Clin Epidemiol 1993; 46:1323藥物治療與癥狀/化驗異常出現(xiàn)的時間關系初次治療590天，后續(xù)治療115天，停藥15天停藥后的病程特點830天內ALT從峰值下降50%膽汁淤積型和混合型ALP和TB 3Ms內下降50%除外其他非藥物因素(6大因素及其他)藥物肝毒性的已知情況再用藥的反應危險因素(飲酒或妊娠、年齡55y)分析肝損傷的嚴重程度消化道癥狀和全身癥狀 明顯并進行性加重TB(UCB和CB) 肝細胞型TB 并進行性加重 (與膽汁淤積型CB 及混合型CB 鑒別)凝血酶原活動度 明顯延長并進行性加重精神狀態(tài) 嗜睡至肝性腦病是否很可能會或已經發(fā)展為急性肝衰竭！例

14、如：抗結核治療(HRZ都有肝毒性)什么情況下還可維持原治療方案？什么情況下可以換用其中一些藥(什么藥)？什情況下必須3藥停用？肝功能恢復后如何恢復用藥？慢性肝炎患者如何選用抗結核藥？是否肝損傷比較輕還可維持原治療藥物性肝損傷的治療藥物性肝損傷缺乏特異性，關鍵是及早發(fā)現(xiàn)，及時停藥，如能及時處理其預后良好。及時停藥藥物性肝損傷的關鍵是及時停藥，且應盡量避免使用化學結構或藥理作用屬于同一類的藥物。有些疾病不能停藥且選擇有限，如移植術后服用抗排斥藥物，腫瘤病人使用化療藥，肝損傷不嚴重時可換用同類藥并密切監(jiān)測肝功能。 一般治療臥床休息對癥支持，維持內環(huán)境穩(wěn)定維護重要器官功能，促進肝細胞再生必要時應用白蛋

15、白或新鮮冰凍血漿。早期清除和排泄體內藥物誤食、誤服大量藥物或毒物者6小時內可通過洗胃、導瀉、加用吸附劑等清除胃腸殘留的藥物或毒物。也可采用利尿、血液透析、血液超濾等促進藥物的排泄和清除。應用特殊解毒藥藥物性肝損傷尚無其他特殊解毒藥除對乙酰氨基酚過量后立即應用N-乙酰半胱氨酸靜脈應用內卡尼丁治療丙戊酸鹽誘發(fā)的線粒體損傷Semin Liver Dis 2019;22:137-44. Zimmerman HJ. Hepatotoxicity: the adverse effects of drugs and other chemicals on the liver. 2nd ed. Philadel

16、phia:, 2019. 糖皮質激素使用糖皮質激素的應用尚存在爭議，肝衰竭早期，若病情發(fā)展迅速且無嚴重感染、出血等并發(fā)癥者，可酌情使用。 人工肝支持治療人工肝支持系統(tǒng)分為非生物型、生物型和混合型三種。非生物型人工肝已在臨床廣泛應用并被證明確有一定療效 適應癥：以肝衰竭早、中期，PTA在2040%之間和血小板50109/L的患者為宜；晚期肝衰竭患者也可進行治療，但并發(fā)癥多見，應慎重；未達到肝衰竭診斷標準，但有肝衰竭傾向者，也可考慮早期干預。晚期肝衰竭肝移植術前等待供體、肝移植術后排異反應、移植肝無功能期的患者。肝移植治療肝移植是治療晚期肝衰竭最有效的治療手段。目前在美國，因為肝衰竭而需要肝移植治

17、療的病例中，56%為藥物性肝損傷。其適應證為：中晚期肝衰竭，經積極內科和人工肝治療療效欠佳。護肝藥物治療臨床上應用種類繁多。缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。注意“護肝藥”引起肝損傷，避免同時應用多種護肝藥。甘草酸二銨有類似糖皮質激素作用，具有抗炎、穩(wěn)定溶酶體、保護肝細胞膜、改善肝功能的作用，可用于藥物性肝損傷。對阿莫西林-克拉維酸鉀引起的膽汁淤積，熊去氧膽酸的療效較為肯定腺苷蛋氨酸可使血液中GSH水平增高，可有效治療藥物性肝損傷硫普羅寧（凱西萊）、還原型谷胱甘肽、中藥等應用于防治藥物性肝損傷均有報道。Carbon碳Linoleic acid亞油酸Hydrogen氫Phosphorus磷Polar group

18、=choline 極性基團=膽堿Oxygen氧Linoleic acid亞油酸絕大多數(shù)多烯磷脂酰膽堿(PPC)分子在兩個烴基惻鏈上都是含有不飽和雙健的亞油酸，這是“必需”磷脂與其他所有磷脂的重要區(qū)別。多烯磷脂酰膽堿(PPC) 分子結構例圖1,2-二亞油酰膽堿(DLPC)易善復(多烯磷脂酰膽堿，PPC)PPC對四氯化碳所致肝纖維化的修復作用00.511.522.533.54對照組含PPC食物組4周8周3.570.512.230.511.400.232.300.31P0.01Ma X, et al. J Hepatol 2019 May;24(5):604-13 Polyenylphosphati

19、dylcholine attenuates non-alcoholic hepatic fibrosis and accelerates its regression. Zhao J, Lieber CS. 易善復在藥物性肝炎治療的應用醋氨酚或吲哚美辛引起的肝損傷：易善復可以改善以上兩種藥物導致的生化指標紊亂，如肝代謝功能恢復正常，減輕肝細胞膜損傷，減少脂質過氧化物形成，使已降低的谷胱甘肽含量增加。在動物實驗顯示它可以減少以上藥物引起的死亡率。四環(huán)素或利福平引起的肝損傷：易善復可以使以上兩種藥物引起的血清酶增高（ALT/AST)被抑制，膽汁分泌的抑制被解除，脂質過氧化物形成減少，肝糖原儲備增加

20、。動物實驗顯示給予易善復后，分離的肝細胞完全恢復正常（與未用以上兩種藥物的對照組一樣）。PPC對抗結核藥物所致肝炎的保護作用隨機、雙盲研究100例活動性結核病病人，考慮體重的關系，隨機分為兩組：一組每日給予400-600mg利福平，3-4粒藥片（含250mg鹽酸乙胺丁醇；100mg異煙肼和6mg維生素B6）及32強力易善復膠囊（=1800mg PPC）另一組每日給予400-600mg利福平，3-4粒藥片（含250mg鹽酸乙胺丁醇；100mg異煙肼和6mg維生素B6）及安慰劑為期3個月。Marpaung BP, et al. Tuberculostatic combination treatment with INH/RMP/EMB and administration of Essentiale forte for the prevention of liver damage. Therapiewoche 1988;38:734-740易善復消除藥物引起的肝臟損傷易善復在藥物性