MR對比劑分類及肝特異性對比劑的臨床應(yīng)用課件

1、MR對比劑的分類及特異性肝對比劑的臨床應(yīng)用MR對比劑1973年Lauterbur首次實(shí)現(xiàn)磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）以來，MRI已在醫(yī)學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域取得了迅猛的發(fā)展和廣泛的應(yīng)用。作為一種新型、無創(chuàng)且無輻射的醫(yī)學(xué)影像學(xué)診斷技術(shù)，它主要是利用生物體不同組織在外加磁場的作用下，產(chǎn)生不同的信號(hào)，而其信號(hào)強(qiáng)弱主要取決于組織質(zhì)子的弛豫時(shí)間。MRI對不同組織間的分辨力較高，不僅可以區(qū)別T1和T2弛豫特性的差別，并且可進(jìn)一步通過各種技術(shù)手段（如脂肪抑制、磁化傳遞等）提高組織間的對比，但是許多病變?nèi)孕枰ㄟ^增強(qiáng)掃描來獲取診斷信息。MR對比劑應(yīng)用目的通過應(yīng)用對比劑，改善

2、MRI影像的固有對比。通過向靜脈內(nèi)快速注入對比劑，在不同期相和時(shí)間點(diǎn)觀察病變或器官的信號(hào)變化，從而判斷相應(yīng)組織的血供信息。通過使用特異性對比劑，該對比劑在不同組織內(nèi)進(jìn)行選擇性分布，從而獲得病變的生物學(xué)乃至分子學(xué)水平的信息。MR對比劑作用機(jī)理MR對比劑采用釓、鐵、錳等金屬元素作為對比劑，這些元素都具有不成對的電子，具有較強(qiáng)的順磁性，能夠干擾局部質(zhì)子的弛豫時(shí)間，導(dǎo)致T1和T2弛豫時(shí)間縮短，最終造成MRI圖像中信號(hào)改變。臨床上最常用的對比劑為Gd-DTPA，它可引起T1和T2值的縮短，但在常規(guī)情況下對T1值的縮短更明顯，在T1WI上強(qiáng)化區(qū)呈明顯高信號(hào)改變，因此在增強(qiáng)掃描后僅做T1WI掃描。MR對比劑

3、分類按照進(jìn)藥部位分類胃腸道對比劑血管內(nèi)對比劑胃腸道對比劑由于胃腸道內(nèi)容物信號(hào)與周圍器官組織無明顯差異，因此在腹部檢查中常難以辨別胃腸道，一旦胃腸道內(nèi)存在對比劑可對其進(jìn)行很好地標(biāo)記。理想的口服對比劑應(yīng)該具備患者易于接受、易于服用、安全性高、無毒無害、不增加腸蠕動(dòng)、對比效果明顯、標(biāo)記腸腔信號(hào)均勻、不被吸收、沒有偽影、以及價(jià)格低廉等特點(diǎn)。根據(jù)對比劑在T1WI及T2WI圖像上的信號(hào)強(qiáng)度改變，分為陰性對比劑、陽性對比劑以及雙相對比劑三類。胃腸道對比劑陰性對比劑即在磁共振圖像上呈現(xiàn)無（低）信號(hào)的對比劑，以T2WI圖像上為無信號(hào)的對比劑為主，包括氟化物、氣體、鋇劑、氧化鐵顆粒等高濃度順磁性物質(zhì)等。氟化物：為

4、全氟溴辛烷，氟取代氫質(zhì)子，去除其產(chǎn)生的MR信號(hào)，造成無信號(hào)，且致密低張，可快速越過腸內(nèi)容物進(jìn)入小腸，30min到達(dá)結(jié)腸，對比效果明顯。氧化鐵顆粒：即順磁性的氧化鐵（Fe2O3、Fe3O4）晶體顆粒及超順磁性鐵氧體晶體：主要是通過降低腸道內(nèi)容物T2弛豫時(shí)間來降低腸道信號(hào)強(qiáng)度，對比效果明顯。陰性對比劑口服鋇劑作為胃腸道陰性對比劑T2WIT1WI陰性對比劑陽性對比劑即在磁共振圖像上表現(xiàn)為高信號(hào)對比劑，以T1WI圖像上為高信號(hào)對比劑為主，包括某些可提高腸道信號(hào)強(qiáng)度的食物或液體食物、油、脂肪及與腸內(nèi)容物混合的順磁性物質(zhì)等。用于胃腸道馬根維顯是最早期商品化的MRI胃腸道口服陽性對比劑之一，它是由1.0mm

5、ol/L的釓劑螯合物（Gd-DTPA，釓-二乙烯三胺五乙酸）與15g/L的甘露醇混合而成，增強(qiáng)效果較明顯，但由于甘露醇會(huì)引起腸蠕動(dòng)增加，會(huì)產(chǎn)生一定的運(yùn)動(dòng)偽影。陽性對比劑口服鐵劑作為胃腸道陽性對比劑陽性對比劑雙相對比劑指可以在不同脈沖序列上產(chǎn)生不同對比效果的MRI對比劑。包括水、枸櫞酸鐵銨制劑、氯化錳制劑、泛影葡胺、甘露醇混合液等。以枸櫞酸鐵銨制劑（Ferric Ammonium Citrate,FAC）為代表，它是一種順磁性物質(zhì)，具有較強(qiáng)的弛豫增強(qiáng)作用。低濃度時(shí)以縮短T1時(shí)間為主，T1WI信號(hào)增高。高濃度時(shí)則以縮短T2時(shí)間為主，使T2WI信號(hào)減低。雙相對比劑口服水作為胃腸道雙相對比劑雙相對比劑

6、血管內(nèi)對比劑按對比劑的生物學(xué)分布可分為：細(xì)胞外間隙非特異性分布對比劑血池分布對比劑特異性對比劑血管內(nèi)對比劑分類細(xì)胞外間隙非特異性分布對比劑指小分子的釓類化合物，此類對比劑分子量小，具有親水性，不能進(jìn)入細(xì)胞，無特殊的靶器官。靜脈注射后，迅速分布到全身血管系統(tǒng)，隨即彌散到血管外細(xì)胞間隙，并且很快達(dá)到平衡期，97%以上經(jīng)腎臟排出。 細(xì)胞外間隙非特異性對比劑特性血管腔隙Vascular Space注射劑量約100%腎臟排泄血管外、細(xì)胞外腔隙(細(xì)胞間液)Interstitial space釓（Gd3+）具有7個(gè)不成對電子，這種不成對的電子與質(zhì)子一樣為偶極子,具有磁距，且其磁距約為質(zhì)子的657倍。在無順磁

7、性物質(zhì)的情況下，組織的T1、T2弛豫是由質(zhì)子之間的偶極子-偶極子相互作用 ，產(chǎn)生局部磁場波動(dòng)引起的。在不成對電子的順磁性物質(zhì)存在時(shí)可產(chǎn)生巨大的磁場波動(dòng)，即形成質(zhì)子偶極子-電子偶極子相互作用，引起質(zhì)子弛豫增強(qiáng)，導(dǎo)致T1、 T2弛豫時(shí)間的縮短。由于機(jī)體組織的T1弛豫時(shí)間較長，Gd類對比劑引起T1縮短效應(yīng)占據(jù)主導(dǎo)地位，且信號(hào)隨著其濃度的增加而升高。Gd3+具很強(qiáng)的順磁性，但Gd3+以離子形式注入生物活體時(shí)，易在肝、有脾和骨中累計(jì)，具有較強(qiáng)毒性。因此必須選擇合適的配體與Gd3+形成配合物來降低毒性。 對比劑基礎(chǔ)物質(zhì)釓Gd-DTPADTPA是核醫(yī)學(xué)中常用的配位基，對體內(nèi)代謝酶的作用很小，且副作用發(fā)生率低

8、。Gd3+與其結(jié)合后形成的Gd-DTPA（釓-二乙烯三胺五乙酸）毒性明顯減低卻可保持較強(qiáng)的順磁性，是目前應(yīng)用最廣泛的對比劑。Gd-DOPAGd-DOPA是繼Gd-DTPA后引入臨床的第二個(gè)MRI對比劑，具有很高的動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)穩(wěn)定性，是迄今為止穩(wěn)定性最高的釓配合物，而且其半衰期較長，對于需要對比劑在體內(nèi)滯留較長時(shí)間時(shí)，它更具優(yōu)勢。Gd-HP-DO3A屬于非離子型對比劑，是Gd-DOPA的衍生物，其藥代動(dòng)力學(xué)系數(shù)與Gd-DTPA相似，但其耐受性有較大提高。Gd-DTPA-BMA屬于非離子型對比劑，亦是Gd-DTPA的衍生物，是目前安全性最高的對比劑。常用細(xì)胞外間隙非特異性對比劑血池分布對比劑指一

9、些大分子（分子量2000）對比劑。能夠較長時(shí)間（50min）地保留在血管，即血漿對比劑的濃度可在60min以上或者更長時(shí)間內(nèi)保持相對穩(wěn)定的對比劑。血池對比劑的特點(diǎn)：評價(jià)組織器官的血流灌注水平。能夠發(fā)現(xiàn)血管通透性的異常。應(yīng)用于增強(qiáng)磁共振血管造影（MRA）。血池對比劑性能及特點(diǎn)超小型超順磁性氧化鐵顆粒（ultrasmall-SPIOs，USPIOs）是由左旋糖酐或葡萄糖等外層材料包裹Fe3O4或Fe2O3形成的納米顆粒，其在血液循環(huán)的半衰期較長（200min）而不被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞清除，因此，又被稱為血管內(nèi)對比劑。由于USPIO在血管中滯留時(shí)間較長使其可以透過毛細(xì)血管壁，更多的蓄積于肝、脾，因此它也是

10、靶單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的對比劑。USPIO同時(shí)具有T1及T2加權(quán)的強(qiáng)化效果，早期血管及肝實(shí)質(zhì)在T1WI上信號(hào)增強(qiáng)， T2WI上信號(hào)減低，延遲期由于被單核巨噬細(xì)胞攝取，僅顯示T2弛豫效應(yīng)。AMI-227是由大葡聚糖包被的超微粒SPIO(USPIO)，平均粒徑1720nm，核心粒徑46nm，采用靜脈團(tuán)注，小劑量可滿足診斷需要。大分子釓類化合物一些大分子釓類血池性對比劑，如Gd-DTPA白蛋白等，與小分子相比，不但弛豫效應(yīng)增加，在血管中滯留的時(shí)間明顯延長，使得各種增強(qiáng)血管成像序列可以方便進(jìn)行，但由于釓在體內(nèi)滯留的時(shí)間也相應(yīng)延長，至今尚未用于人類。常用血池對比劑特異性對比劑特異性對比劑為分布于網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞

11、系統(tǒng)或巨噬細(xì)胞-單核細(xì)胞吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的對比劑最常使用的特異性對比劑為超順磁性氧化鐵粒子（SPIO），它含有與多糖分子結(jié)合的Fe2+和Fe3+離子晶體，為水性膠樣溶液。靜脈給藥后，80%的SPIO可以通過肺、心、腦、腎然后被肝臟Kupffer細(xì)胞吞噬，由于它的半衰期較長（200min），因此可以在血液中循環(huán)相當(dāng)長時(shí)間而不被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞清除。SPIO顆粒促進(jìn)去相位的過程會(huì)造成磁場的不均勻性，因而縮短了T2弛豫時(shí)間，使T2WI信號(hào)降低。 SPIO對T1弛豫時(shí)間亦有影響，特別是靜脈給藥初期，它可明顯縮短T1弛豫時(shí)間，增加T1WI信號(hào)強(qiáng)度。肝網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞特異性對比劑特性AMI-25AMI-25（即fer

12、umoxides，菲立磁）是最早進(jìn)入臨床的SPIO類對比劑，它是用葡萄糖包裹的氧化鐵晶體，平均粒徑80nm，核心氧化鐵晶體粒徑20nm，血漿半衰期為810min。SHU555ASHU555A為二氧化碳葡聚糖包被的氧化鐵顆粒，平均粒徑60nm，采用靜脈團(tuán)注。常用肝網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞特異性對比劑此類對比劑因價(jià)格昂貴和安全性問題未得到廣泛應(yīng)用此類對比劑由肝細(xì)胞攝取，并在肝細(xì)胞滯留相當(dāng)一段時(shí)間，再通過膽汁排泄至消化道，故又稱為肝膽性MR對比劑。它們可以反映肝細(xì)胞的代謝功能和膽道的排泄?fàn)顩r。由于Mn和Gd均為順磁性物質(zhì)，可通過質(zhì)子弛豫增強(qiáng)作用影響周圍質(zhì)子的弛豫時(shí)間，使T1和T2縮短。其增強(qiáng)特性隨著濃度改變而呈

13、雙向性變化：低濃度（臨床應(yīng)用濃度）時(shí)縮短T1，T1WI信號(hào)增高高濃度時(shí)縮短T2，T2WI信號(hào)減低。肝細(xì)胞選擇性對比劑特性Gd-EOB-DTPA即釓塞酸二鈉，它同時(shí)具有非特異性細(xì)胞外間隙和肝臟特異性對比劑的特性，其在中國地區(qū)的商品名為“Primovist”，普美顯。它可以顯著縮短T1弛豫時(shí)間，這是由于Gd-EOB-DTPA的順磁性成分（釓噴葡胺）以共價(jià)鍵連接到脂溶性EOB基團(tuán)，這個(gè)親脂性基團(tuán)是引起膽汁排泄的原因，也是蛋白質(zhì)結(jié)合率相對較高的原因，由于其與蛋白質(zhì)可逆的相互作用，在肝細(xì)胞中可以提高大約50%的弛豫率。肝腎功能正常者，其通過膽管系統(tǒng)及腎臟的排泄各占50%，當(dāng)其中一種途存在排泄障礙時(shí)，另一

14、種途徑可加以代償。Gd-BOPTA即釓貝酸二甲葡胺，同Gd-EOB-DTPA一樣，它也是兼具非特異性細(xì)胞外和肝臟特異性對比劑的雙重特性。其代表藥物是莫迪司（multihance）。Gd-BOPTA可以縮短T1弛豫時(shí)間，使組織信號(hào)增強(qiáng)，靜脈團(tuán)注后，它可以快速滲透到細(xì)胞外隙，并迅速達(dá)到平衡，另有3%5%可以通過肝細(xì)胞膜上的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)通道被肝細(xì)胞選擇性攝取，后經(jīng)膽汁排泄。這種代謝過程依賴肝細(xì)胞的正常功能，當(dāng)缺乏正常肝細(xì)胞時(shí)，Gd-BOPTA則不能被攝取，注射后不會(huì)發(fā)生強(qiáng)化。常用肝細(xì)胞選擇性對比劑肝細(xì)胞特異性對比劑的臨床應(yīng)用由于莫迪司和普美顯均為明顯縮短T1弛豫時(shí)間，因此它們同時(shí)具有非特異性細(xì)胞外

15、間隙和肝臟特異性對比劑的雙重特性。當(dāng)它們進(jìn)入到血管內(nèi)并隨之?dāng)U散到細(xì)胞外間隙時(shí)與普通的血管內(nèi)磁共振對比劑Gd-DTPA一樣可以起到非特異性增強(qiáng)作用，然而隨著時(shí)間的延長，對比劑逐漸被肝細(xì)胞攝取此時(shí)它們可對肝臟進(jìn)行特異性對比成像。MR對比劑在肝臟的應(yīng)用膽汁排泄血管腔隙腎臟排泄血管外、細(xì)胞外腔隙(細(xì)胞間液)肝臟莫迪司通常靜脈團(tuán)注以0.1mmol/kg，2ml/s的標(biāo)準(zhǔn)劑量，30min后開始強(qiáng)化，最大強(qiáng)化對比在4050min，肝實(shí)質(zhì)在T1WI像上明顯強(qiáng)化持續(xù)達(dá)120min或更長。普美顯目前推薦的常規(guī)劑量為0.025mmol/kg,用量僅為Gd-BOPTA的1/4，注藥后20min為肝實(shí)質(zhì)最大信號(hào)強(qiáng)度，持

16、續(xù)時(shí)間約2h。肝特異性MR對比劑的使用方法商品名化學(xué)名說明書推薦用量弛豫率mmol-1s-1肝膽排泄百分比肝膽期時(shí)間價(jià)格莫迪司釓貝葡胺0.1mmol/kg7.95%40-120分鐘250RMB普美顯釓塞酸二鈉0.025 mmol/kg6.950%20分鐘1200RMB莫迪司和普美顯注射后早期與常規(guī)釓對比劑作用相同，但由于它們較常規(guī)釓對比劑具有更強(qiáng)的縮短T1弛豫時(shí)間作用，因此僅半量使用即可達(dá)到常規(guī)釓對比劑的增強(qiáng)效果。肝特異性MR對比劑作用Homayoon,B et al, Abdom Imaging 2014; 39(5): 955-6220s 1m 3m 5m莫迪司0.05mmol/kg歐乃影

17、0.1mmol/kg莫迪司和普美顯注射后早期與常規(guī)釓對比劑作用相同，但由于它們較常規(guī)釓對比劑具有更強(qiáng)的縮短T1弛豫時(shí)間作用，因此僅半量使用即可達(dá)到常規(guī)釓對比劑的增強(qiáng)效果。等到達(dá)肝膽期，肝細(xì)胞通過OATP轉(zhuǎn)運(yùn)多肽將對比劑由肝血竇攝取到肝細(xì)胞內(nèi)，后經(jīng)肝細(xì)胞表面蛋白MRP2轉(zhuǎn)運(yùn)至膽管。正常肝細(xì)胞攝取對比劑發(fā)生強(qiáng)化，而無正常肝細(xì)胞的病灶則不攝取，因而增加了病灶和正常肝組織間的信號(hào)對比，以此來發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)是否有轉(zhuǎn)移或非肝細(xì)胞源性病變。肝特異性MR對比劑作用肝血竇肝細(xì)胞膽 道Thian，Y .L Cancer Imaging 2013:; 13(4); 567-79肝硬化結(jié)節(jié)及肝癌肝膽期信號(hào)特點(diǎn)有無OATP受

18、體表達(dá)直接決定病灶肝膽期信號(hào)高，OATP8受體數(shù)量多少帶來肝膽期信號(hào)的差異。RN、LGDN：以高信號(hào)為主；HGDN、eHCC等：以低信號(hào)為主。RN 再生結(jié)節(jié)LGDN 低分化非典型增生結(jié)節(jié)HGDN 高分化非典型增生結(jié)節(jié)eHCC 早期肝細(xì)胞肝癌Jeong Min Lee, MD Korean J Radiol 2011; 12(4);403-415T1W平掃均勻低信號(hào)；T2W TSE病灶顯示高信號(hào)；HASTE 病灶呈稍信號(hào)； 莫迪司增強(qiáng)后動(dòng)脈期T1W病灶明顯均勻的增強(qiáng)；門脈期T1W 病灶進(jìn)一步強(qiáng)化更明顯；平衡期T1W 病灶呈均勻的低信號(hào)；G、H. 注射1小時(shí)后肝膽期成像病灶呈低信號(hào)。T1WI平掃動(dòng)

19、脈期靜脈期患者女性， 75歲，慢性肝炎合并肝細(xì)胞肝癌Courtesy Morana, G et al. Invest Radiol 2011:46;225-3958歲男性患丙型肝炎肝硬化，穿刺病理證實(shí)為肝細(xì)胞肝癌CT 動(dòng)脈期CT平衡期MR 動(dòng)脈期平衡期肝膽期Courtesy Marin, D. et al. Radiology 2009:251;85-95病理結(jié)果：分化良好HCC（乏血供HCC）A. T1W 3D SPGR動(dòng)脈期病灶未見強(qiáng)化（乏血供HCC）；B. 門脈期病灶呈等信號(hào)；C、D. 平衡期和肝膽期病灶呈低信號(hào)。Courtesy Gatto, A. et al. Abdom Imagi

20、ng 2013:38;136-44T1增強(qiáng)肝膽期（延遲1個(gè)小時(shí)）T1增強(qiáng)平衡期T1同相位T1反相位T1增強(qiáng)門脈期T1增強(qiáng)動(dòng)脈期T2WI動(dòng)脈期無強(qiáng)化，平衡期“流出”的結(jié)節(jié)，肝膽期呈高信號(hào)，有助對再生結(jié)節(jié)診斷。 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)結(jié)合肝膽期成像對肝臟結(jié)節(jié)的診斷非常有幫助。 肝膽期病灶高信號(hào)，說明有正常肝細(xì)胞攝取，意味是良性病灶。 穿病理診斷：良性再生結(jié)節(jié)62歲女性，肝硬化穿刺：低級(jí)別不典型增生結(jié)節(jié)C. T2WI未見結(jié)節(jié)顯示；D. MR平掃和T1WI莫迪司注射后E. T1W動(dòng)脈期結(jié)節(jié)呈高信號(hào)；F. 門脈期結(jié)節(jié)未見顯示；G. 肝膽期結(jié)節(jié)呈高信號(hào)。Courtesy Quaia, E. et al. J Magn

21、Reson Imaging 2013:37; 892-902高級(jí)別不典型增生結(jié)節(jié)平掃T2W FSE肝VI段直徑1.8mm結(jié)節(jié)； 莫迪司增強(qiáng)后動(dòng)脈期T1W 3D SPGR 結(jié)節(jié)呈高信號(hào)；平衡期等信號(hào)信號(hào)；肝膽期低信號(hào)。Courtesy Gatto, A. et al. Abdom imaging 2013:38;136-44FNH和肝腺瘤肝膽期信號(hào)特點(diǎn)FNH病理顯示：病灶內(nèi)OTAP轉(zhuǎn)運(yùn)體有廣泛且豐富，沒有與膽管系統(tǒng)無交通，病灶內(nèi)膽汁淤積。FNH在肝膽期以高信號(hào)為主，部分病例可呈等信號(hào)、低信號(hào)。肝腺瘤病理顯示：病灶內(nèi)OATP轉(zhuǎn)運(yùn)體極少或消失。肝腺瘤在肝膽期以低信號(hào)為主。女性，33歲，肝FNH和肝腺瘤T1W平掃同相位稍高信號(hào)病灶；T1W 反相位病灶內(nèi)見低信號(hào)，提示病灶內(nèi)有脂肪，腺瘤可能；T2W 顯示兩個(gè)高信號(hào)結(jié)節(jié)；莫迪司增強(qiáng)后T1W動(dòng)脈期病灶顯示均勻增強(qiáng)，并且肝臟V段可見大的富血供病灶；門脈期V段大病灶呈等信號(hào)，其他兩個(gè)小病灶一個(gè)呈對比劑流出呈低信號(hào)和另一個(gè)病灶呈高信號(hào)；平衡期除一個(gè)病灶呈低信