2010版GMP淺析

1、2010 版 GMP 淺析GMP 修訂的背景 GMP 在我國已推行多年，作為藥品生產(chǎn)的直接監(jiān)管法規(guī)，它的推行使制藥生產(chǎn)環(huán)境得到極大改善，大多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)達標并通過 GMP 認證。盡管如此，我國的制藥行業(yè)整體水平與國外相比還有很大差距，最能說明問題的事實是我國藥品出口的現(xiàn)狀：我國出口的藥品絕大多數(shù)是低價的原料藥，高附加值的制劑出口僅為一些口服劑，而無菌制劑的出口量幾乎為零。同時，隨著藥品安全要求越來越嚴格，我國現(xiàn)行 GMP 已不適應藥品安全發(fā)展的趨勢，如單純強調(diào)藥企的硬件建設，對軟件管理特別是人員的要求涉及很少；處罰力度較輕，難以起到真正的規(guī)范制約作用等；此外，缺乏完整的質(zhì)量管理體系要求，對質(zhì)量風

2、險管理、變更控制、偏差處理、糾正和預防措施、超標結(jié)果調(diào)查都缺乏明確的要求，不符合國際上對藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的先進理念。為此，SFDA 從 2006 年 9 月起正式啟動了 GMP 的修訂工作，修訂我國 GMP、提高我國 GMP 實施水平， 不僅可以提高我國藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理水平，更好地保證人民用藥安全有效，還有利于與國際先進水平接軌，促進我國藥品進入國際市場。修訂的思路及重點 新版藥品 GMP 吸收國際先進經(jīng)驗，結(jié)合我國國情，按照“軟件硬件并重”的原則，貫徹質(zhì)量風險管理和藥品生產(chǎn)全過程管理的理念，更加注 重科學性，強調(diào)指導性和可操作性，達到了與世界衛(wèi)生組織藥品 GMP 的一致性。在修定

3、思路上概括起來，即為以下幾點：思路上注重法規(guī)間的協(xié)調(diào)性，注重注冊、生產(chǎn)、上市管理的協(xié)調(diào)性； 經(jīng)驗上注重吸納、借鑒國際的先進經(jīng)驗：EMA、WHO、ICH、FDA； 總體標準上高于 WHO，低于 EMA；而在具體管理時強調(diào)動態(tài)管理：如驗證過程、回顧性檢查等； 在整個法規(guī)設計上注重科學性、具體性、可操作性、可檢查性。而此版 GMP 修訂的重點主要是 GMP 的基本條款、無菌藥品附錄，血液制品附錄是本次修訂的新增加的附錄。中藥飲片、放射性藥品、醫(yī)用氣體等附錄暫不修訂，將繼續(xù)使用。目前所有附錄尚未出臺。GMP 修訂的主要變化總的特點：強調(diào)了對“原則”的把握，增加了對復雜多變情況的適應性。大多數(shù)章節(jié)都增加

4、了原則一節(jié)，強調(diào)各章節(jié)應該要把握的基本原則， 給科學評估千差萬別的企業(yè)提供了指導依據(jù)。軟件管理方面：（1）人員：“機構(gòu)與人員”一章明確將質(zhì)量受權(quán)人與企業(yè)負責人、生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人一并列為藥品生產(chǎn)企業(yè)的關鍵人員，并從學歷、技術職稱、工作經(jīng)驗、培訓等方面提高了對關鍵人員的資質(zhì)要求，如學歷由大專變?yōu)楸究?，但增加并行標準，如中級職稱或執(zhí)業(yè)藥師。企業(yè)建立藥品質(zhì)量管理體系：建立全面的質(zhì)量保證系統(tǒng)，并提高對企業(yè)軟 件管理的要求和標準。新版 GMP 明確要求制藥企業(yè)應當建立全面的、系統(tǒng)的、嚴密的質(zhì)量管理體系并必須配置足夠的資源，確保質(zhì)量管理體系有效運行，同時還強調(diào)了包括法人、企業(yè)負責人在內(nèi)的高層管

5、理人員的 質(zhì)量職責，以保證藥品GMP 的有效執(zhí)行。細化了對操作規(guī)程、生產(chǎn)記錄等文件管理的要求：對主要文件（如質(zhì)量標準、生產(chǎn)工藝規(guī)程、批生產(chǎn)和批包裝記錄等）的編寫、復制以及發(fā)放提出了具體要求，增強了可操作性和指導性硬件管理方面：（1）對設備設施的要求：對廠房設施分生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)、質(zhì)量 控制區(qū)和輔助區(qū)分別提出設計和布局的要求。同時要求藥品生產(chǎn)企業(yè)明確自己的需求，對于廠房的新建或改造、設備的選型、設計是否符合需求、符合 GMP 的要求予以確認，避免盲目性，增加科學性。（2）潔凈級別的要求：主要是無菌制劑的滅菌和凈化要求的提高，不過目前附 錄仍未出來，暫不做討論。從各個細分領域看，硬件投資主要集中在無

6、菌藥品，尤其是凍干粉針劑沒有最終滅菌環(huán)節(jié)，生產(chǎn)過程無菌保障水平必須提高。其他如口服制劑等不作無菌要求的產(chǎn)品基本不涉及硬件改造。重要新增制度：（1）質(zhì)量風險管理設計一系列新制度：借鑒 ICH Q9；引入了許多新的制度概念，如：供應商的審計和批準、變更控制、偏差管理、超標（OOS） 調(diào)查、糾正和預防措施（CAPA）、持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析等； 進一步強調(diào)驗證的重要性，引入了先進的質(zhì)量管理方法，這都有助于制藥企業(yè)及時發(fā)現(xiàn)質(zhì)量風險或產(chǎn)品質(zhì)量缺陷，持續(xù)改進，不斷提高產(chǎn)品質(zhì)量。表 1 新增主要制度一覽表新概念2010 版 GMP 要求可能的影響質(zhì)量風險管理質(zhì)量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采

7、用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。質(zhì)量風險管理過程中，企業(yè)努力的程度、形式和文件應與風險的級別相適應。明確了企業(yè)必須對藥品整個生命周期根據(jù)科學知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風險進行評估， 并將其最終與保護患者的目標相關聯(lián)。供應商的審計質(zhì)量管理部門應當對所有生產(chǎn)用物料的供應商進行質(zhì)量評估，會同有關部門對主要物料供應商（尤其是生產(chǎn)商）的質(zhì)量體系進行現(xiàn)場質(zhì)量審計，并對質(zhì)量評估不符合要求的供應商行使否決權(quán)。應當建立物料供應商評估和批準的操作規(guī)程，明確供應商的資質(zhì)、選擇的原則、質(zhì)量評估方式、評估標準、物料供應商批準的程序。指定專人負責物料供應商質(zhì)量評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計。明確了在供應商審

8、計和批準方面具體的要求，進一步規(guī)范了企業(yè)供應商考核體系。變更控制企業(yè)應當建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進行評估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準的變更應當在得到批準后方可實施。與最近藥品注冊管理中提出的變更控制要求相協(xié)同。為制止企業(yè)的隨意行為提供了管理方法。偏差管理企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對重大偏差的評估還應當考慮是否需要對產(chǎn)品進行額外的檢驗以及對產(chǎn)品有效期的影響，必要時應當對涉及重大偏差的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察。要求企業(yè)建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定了偏差分類管理的要求，為制止企業(yè)不認真嚴格制定文件規(guī)定的隨意行為提供了一個有

9、效管理方法超標調(diào)查（OOS）質(zhì)量控制實驗室應當建立檢驗結(jié)果超標調(diào)查的操作規(guī)程。任何檢驗結(jié)果超標都必須按照操作規(guī)程進行完整的調(diào)查，并有相應的記錄。進一步規(guī)范了企業(yè)質(zhì)量控制實驗室的操作行為。糾正和預防措施（CAPA）企業(yè)應當建立糾正措施和預防措施系統(tǒng)，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進行調(diào)查并采取糾正和預防措施。調(diào)查的深度和形式應當與風險的級別相適應。要求建立相應操作規(guī)程和文件記錄管理，有利于增進企業(yè)對產(chǎn)品和工藝的理解， 改進產(chǎn)品和工藝持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃主要針對市售包裝藥品，但也需兼顧待包裝產(chǎn)品。還應當考慮對貯存時間較長的 中間產(chǎn)品進行考察。目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上

10、市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關的穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標示的貯存條件下，符合質(zhì)量標準的各項要求。GMP 明確規(guī)定在哪些情況下需要進行成品或中間產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察，需要包含的內(nèi)容，如何根據(jù)穩(wěn)定性考察結(jié)果分析和評估產(chǎn)品質(zhì)量變化趨勢，并對已上市產(chǎn)品采取相應的措施。這是強化藥品上市后監(jiān)管的方法之一。產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標準的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進的方向。應當考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，還應當對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進行自檢。要求企業(yè)必須每年定期對上一年

11、度生產(chǎn)的每一類產(chǎn)品進行治療回顧和分析，詳細說明所有生產(chǎn)批次的質(zhì)量情況、不合格產(chǎn)品的批次及其調(diào)查、變更和偏差情況、穩(wěn)定性考察情況、生產(chǎn)廠房、設施或設備確認情況等內(nèi)容，有力地推動企業(yè)必須長期、時時重視產(chǎn)品質(zhì)量，必須關注每一種產(chǎn)品的質(zhì)量和變更情況，特別是與注冊批準的內(nèi)容或要求不一致的情況，并定期加以匯總和評估。強調(diào)與藥品注冊的有效銜接：藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理過程是對注冊審批要求的貫徹和體現(xiàn)。新版 GMP 在“生產(chǎn)管理”、“質(zhì)量管理”、“委托生產(chǎn)與委托檢驗”等多個章節(jié)中都強調(diào)了生產(chǎn)要求與 注冊審批要求的一致性。引入“質(zhì)量源于設計”的概念，一經(jīng)獲得批準，進入生產(chǎn)環(huán)節(jié)，就必須將 “藥品質(zhì)量管理要求的質(zhì)量目標，

12、將藥品注冊的有關安全、有效和質(zhì)量可控的所有要求， 系統(tǒng)地貫徹到藥品生產(chǎn)、控制及產(chǎn)品放行、貯存、發(fā)運的全過程中，確保所生產(chǎn)的藥品符合預定用途和注冊要求”。如：企業(yè)必須按注冊批準的處方和工藝進行生產(chǎn)，按注冊批準的質(zhì)量標準和檢驗 方法進行檢驗，采用注冊批準的原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料的質(zhì)量標準，其來源也必須與注冊批準一致，只有符合注冊批準各項要求的藥品才可放行銷售等。與藥品上市、不良反應監(jiān)測、召回等其他監(jiān)管環(huán)節(jié)的銜接單獨設立“藥品發(fā)運與召回”一章，規(guī)定企業(yè)應當制定召回操作規(guī)程，指定專人負責組織協(xié)調(diào)召回工作。在新版 GMP 中明確規(guī)定企業(yè)應建立藥品不良反應報告和監(jiān)測管理制度，主動收集不良反應，并

13、設立專門機構(gòu)、配備專職人員負責管理。（3）委托生產(chǎn)和委托檢驗關于藥品 GMP 認證過程中有關具體事宜的通知（國食藥監(jiān)安2004108 號） 第四條規(guī)定除動物試驗暫可委托檢驗外，其余各檢驗項目不得委托其他單位進行。而新版 GMP 對委托生產(chǎn)和委托檢驗不僅從技術層面上作出了更為全面、細致的規(guī)定，在保證質(zhì)量的同時更有感覺是放寬了對委托的要求，這與國際上的相關要 求是一致的，進一步規(guī)范我國藥品的委托生產(chǎn)和委托檢驗行為，從而確保上市產(chǎn) 品的質(zhì)量，促進制藥行業(yè)的發(fā)展。新舊 GMP 條款內(nèi)容對比新版藥品 GMP 將于 2011 年 3 月 1 日起施行，自 2011 年 3 月 1 日起，新建藥品生產(chǎn)企業(yè)、

14、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建（改、擴建）車間應符合新版藥品 GMP 的要求?，F(xiàn)有藥品生產(chǎn)企業(yè)將給予不超過 5 年的過渡期，并依據(jù)產(chǎn)品風險程度，按類別分階段達到新版藥品 GMP 的要求。下表簡單將新舊版 GMP 的內(nèi)容概述性對比，可簡單了解，詳細了解條款對比內(nèi)容，見附表 1。表 2 新舊版 GMP 條款初步對比2010 版 GMP 結(jié)構(gòu)數(shù)量主要內(nèi)容及變化對比：98 版 GMP總則4宗旨、應用范圍強調(diào)藥品質(zhì)量安全的重要性，明確要求企業(yè)“建議立藥品質(zhì)量管理體系” 第一章總則質(zhì) 量 管 理 原則3明確目標、責任；與藥品注冊要求相聯(lián)系第十章質(zhì)量管理缺乏對質(zhì)量管理可操作性的具體規(guī)定及對風險管理的內(nèi)容質(zhì)量保證3質(zhì)量保證

15、系統(tǒng)； 質(zhì)量控制2質(zhì)量控制的基本要求； 質(zhì)量風險管理3對質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程機構(gòu)與人員原則4獨立的質(zhì)量管理部門（QA 和 QC），明確職責第二章機構(gòu)與人員“生產(chǎn)和質(zhì)量管理機構(gòu)”:負責人不得兼任第六章衛(wèi)生關鍵人員 6企業(yè)負責人、生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人和質(zhì)量受權(quán)人；對負責人要求提高：本科（中級或執(zhí)藥），明確具體職責（獨立、共同）培訓3指定部門或?qū)Ｈ素撠熍嘤柟芾砉ぷ魅藛T衛(wèi)生9與原有差別不大，順序調(diào)整廠房與設施原則8廠房選址、設計等原則性要求第三章廠房與設施生產(chǎn)區(qū)11？藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品倉儲區(qū)6質(zhì)量控制區(qū)5輔助區(qū)3對休息室、更衣室、

16、換洗室、維修間作出明確規(guī)定設備 原則3細化標準，同時強化了設備的清洗和存放要求、計量校驗、文件記錄的重要性第四章設備注射用水的儲存可采用 80以上保溫、65以上保溫循環(huán)或 4以下存放設計和安裝5維護和維修3使用和清潔8校準6制藥用水6對水處理系統(tǒng)進一步細化要求，防止污染純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用 70以上保溫循環(huán)物料與產(chǎn)品原則8強調(diào)對物料供應商的評估和批準？第五章物料：由原輔料、包裝材料擴展到中間產(chǎn)品、成品原輔料8對同一批次藥品配料做出規(guī)定：集中存放中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品2明確規(guī)定所需標明內(nèi)容包裝材料8擴大管理范圍，原：標簽、說明書成品2 貯存條件應當符合藥品注冊批準的要求特殊管理的物料和

17、產(chǎn)品1其他7對不合格、返工、退貨產(chǎn)品等要求。確認與驗證11驗證計劃、驗證方案、記錄等要求當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗方法等發(fā)生變更時，應當進行確認或驗證。必要時，還應當經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準。第七章 驗證文件管理原則14文件的內(nèi)容應當與藥品生產(chǎn)許可、藥品注冊等相關要求一致同時提出了對電子數(shù)據(jù)保存的要求第八章文件新版明確了每一類文件所需包含的具體內(nèi)容和要求質(zhì)量標準4物料和成品應當有經(jīng)批準的現(xiàn)行質(zhì)量標準；必要時，中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品也應有質(zhì)量標準工藝規(guī)程3工藝規(guī)程的制定應以注冊批準的工藝為依據(jù)批生產(chǎn)記錄5批包裝記錄5操作

18、規(guī)程和記錄3基本要求和范圍生產(chǎn)管理原則13確保藥品達到規(guī)定的質(zhì)量標準，并符合藥品生產(chǎn)許可和注冊批準的要求第九章生產(chǎn)管理第六章衛(wèi)生防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染2定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性生產(chǎn)操作3生產(chǎn)前檢查、中間控制及清場等要求包裝操作14確保無誤，防止產(chǎn)品混淆或污染質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量控制實驗室管理11實驗室的基本要求、文件記錄管理、取樣要求、不同階段檢驗規(guī)定、留樣要求、試劑、標準品、對照品等管理、第十章質(zhì)量管理第十二章投訴與不良反應報告物料和產(chǎn)品放行3放行的要求：疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外診斷試劑以及國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他生物制品放行前還應當取得批簽發(fā)合格證明持續(xù)穩(wěn)定性考察9在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，對持續(xù)穩(wěn)定型考察的要求，并對不符合質(zhì)量標準的結(jié)果或重要的異常趨勢進行調(diào)查變更控制7應建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進行評估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準的變更應當在得到批準后方可實施。與產(chǎn)品質(zhì)量有關的變更由申請部門提出后，應當經(jīng)評估、制定實施計劃并明確實施職責，最終由質(zhì)量管理部門審核批準。偏差處理5任何偏差都應評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響糾正措施和預防措施