靶向藥物的不良反應(yīng)及處理PPT課件(PPT 29頁(yè))

1、 靶向治療的不良反應(yīng)及處理第1頁(yè)，共29頁(yè)。 1.皮膚不良反應(yīng)不同靶向藥物所致皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率和臨床表現(xiàn)迥異。EGFR抑制劑的生物效應(yīng)包括抑制角化細(xì)胞的分化、 增殖和存活及細(xì)胞的過(guò)早分化和凋亡， 導(dǎo)致白細(xì) 胞聚集并引起組織破壞和炎癥,皮膚毒性是EGFR抑制劑最常見的不良反應(yīng)之一， 發(fā)生率約為79%88%,多表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹、 皮膚干燥瘙癢或甲溝炎。第2頁(yè)，共29頁(yè)。皮膚毒性同樣發(fā)生于MTKIs如舒尼替尼和索拉非尼， 多表現(xiàn)為皮膚脫屑、 斑丘疹或水皰疹， 主要分布于軀干或四肢， 發(fā)生率為19%40% 。ckit抑制劑能夠抑制黑色素細(xì)胞， 小鼠接受ckit抑制劑后毛發(fā)和皮膚發(fā)生顯著變化。有ck

2、it活性的MTKIs如舒尼替尼， 還會(huì)導(dǎo)致皮膚或頭發(fā)出現(xiàn)不同程度的脫色素改變。針對(duì)皮膚不良反應(yīng)的推薦治療包括皮質(zhì)激素、 四環(huán)素、 甲硝唑和皮膚保濕劑。第3頁(yè)，共29頁(yè)。 EGFR TKIs相關(guān)皮膚毒性反應(yīng)第4頁(yè)，共29頁(yè)。分級(jí) 中國(guó)專家組推薦在NCICTCAE3.0版本基礎(chǔ)上進(jìn)行簡(jiǎn)化，根據(jù)皮膚損害的范圍，有無(wú)主觀癥狀、對(duì)日常生活的影響與否及有無(wú)繼發(fā)感染來(lái)評(píng)定，使之更好地指導(dǎo)臨床的分級(jí)治療，并將皮膚毒性分為3級(jí)。I級(jí)（輕度）：范圍較局限（如丘疹膿瘡疹病變范圍主要局限于頭面部和上軀干部），幾無(wú)主觀癥狀，對(duì)日常生活不產(chǎn)生影響，不伴有繼發(fā)性感染。II級(jí)（中度）：范圍比較廣泛，主觀癥狀輕微；對(duì)日常生活產(chǎn)

3、生輕微影響，無(wú)繼發(fā)感染征象。III級(jí)（重度）：范圍廣泛，主觀癥狀嚴(yán)重，對(duì)日常生活影響較大，有繼發(fā)感染的可能。第5頁(yè)，共29頁(yè)。預(yù)防性治療EGFR抑制劑引起的皮膚毒性的主要隨機(jī)雙肓研究的總結(jié)第6頁(yè)，共29頁(yè)。EGFR TKIs治療相關(guān)性皮疹的臨床意義EGFR TKIs性皮疹除影響患者外觀和少部分患者生活質(zhì)量外，皮疹嚴(yán)重程度與藥物療效明顯相關(guān)。多組臨床研究已經(jīng)證實(shí)皮疹的出現(xiàn)及其嚴(yán)重程度可能是EGFR TKIs臨床獲益的標(biāo)志,尤其在厄洛替尼治療中此種相關(guān)性得到廣泛研究。一項(xiàng)厄洛替尼治療57例晚期NSCLC的期臨床研究結(jié)果顯示，0度皮疹患者的中位生存期為1.5個(gè)月，1度及23度皮疹的中位生存期分別為8

4、.5個(gè)月及19.6個(gè)月（p0.05）。隨后兩項(xiàng)期臨床試驗(yàn)：厄洛替尼治療含鉑方案失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌（BR21）及厄洛替尼聯(lián)合吉西它濱一線治療胰腺癌（PA.3）,進(jìn)一步證實(shí)皮疹與總生存（OS）顯著相關(guān)性：在BR21研究中，與無(wú)皮疹患者相比，1度及2度以上皮疹者總體生存明顯延長(zhǎng)（HR:0.41,P0.001; HR:0.29, P0.001）；而在PA.3研究中，出現(xiàn)中-重度皮疹與總體生存及無(wú)病進(jìn)展生存期( PFS)明顯相關(guān)（P0.001），被認(rèn)為是重要的預(yù)后因素。TRUST試驗(yàn)臺(tái)灣地區(qū)中期分析結(jié)果亦顯示無(wú)皮疹及1度皮疹者中位無(wú)進(jìn)展生存期為18.0周，而2度以上皮疹者36.0周（p1g的病人，

5、血壓最好控制在125/75mmHg （1mmHg=0.133kPa） 以下。第24頁(yè)，共29頁(yè)。12.可逆性后腦白質(zhì)病綜合征可逆性后腦白質(zhì)病綜合征 （RPLS） 是VEGF抑制劑的一種少見 （1%） 但是十分嚴(yán)重的不良反應(yīng)。最早見于貝伐單抗的報(bào)告， 此后在舒尼替尼的臨床應(yīng)用中也有所報(bào)告。臨床表現(xiàn)各異， 包括頭痛、 意識(shí)障礙、 視覺(jué)障礙或癲 發(fā)作等。影像學(xué)表現(xiàn)為腦白質(zhì)區(qū)廣泛的血管源性水腫， 多位于頂葉或枕葉。一旦出現(xiàn)可逆性后腦白質(zhì)病綜合征， 應(yīng)立即停用VEGF抑制劑， 并給予降壓等對(duì)癥治療。正確處理后，臨床癥狀即可緩解， 沒(méi)有明顯的神經(jīng)系統(tǒng)后遺效應(yīng)。因此， 早期快速診斷、 及時(shí)停藥是病人預(yù)后的關(guān)

6、鍵。第25頁(yè)，共29頁(yè)。13.間質(zhì)性肺炎（ ILD ）ILD是EGFR TKIs致命性的不良反應(yīng)，EGFR TKIs引起ILD的損傷機(jī)制、發(fā)生率、嚴(yán)重程度、臨床表現(xiàn)和危險(xiǎn)因素目前尚未完全闡明。在吉非替尼的III期臨床研究中，ILD的發(fā)生率為0.471.14%。美國(guó)FDA報(bào)道總體ILD的發(fā)生率在1%左右；在日本病人中，ILD發(fā)生率為2%左右，而美國(guó)患者中為0.3%。根據(jù)2004年9月阿斯利康安全性資料（III期臨床和EAP資料），在185,000多例患者中，吉非替尼相關(guān)性ILD的發(fā)生率為0.8%；日本人ILD發(fā)生率遠(yuǎn)高于其它人種（1.6% vs 0.3%）。這些資料得到ISEL試驗(yàn)的證實(shí)，日本人ILD的發(fā)生率3-4%，而其它人種為1%。吉非替尼引起ILD似乎與其劑量無(wú)關(guān)，在INTACT 1和INTACT 2兩個(gè)研究中，吉非替尼250mg組ILD發(fā)生率為1.14%,500mg組也為1.14%,兩組ILD發(fā)生率完全一致。第26頁(yè)，共29頁(yè)。危險(xiǎn)因素第27頁(yè)，共29頁(yè)。處理目前缺乏前瞻性研究的證據(jù)，通常采用經(jīng)驗(yàn)治療。當(dāng)懷疑時(shí)，停用可疑藥物，吸氧，全身應(yīng)用激素。支持治療包括機(jī)械通氣，采用低潮氣量的通氣模式，限制輸液。EGFR TKIs相關(guān)性ILD的臨床經(jīng)過(guò)，影像學(xué)特征，肺部組織病理改變和死亡率均可能與急性肺損傷相似，除了經(jīng)驗(yàn)性治療外，其它治療措施是