新生兒臨床用藥評價和合理用藥原則

1、2022/7/201新生兒臨床用藥評價和合理用藥原則小兒期新生兒期嬰兒期幼兒期學齡前期學齡期少年期(15歲以下)小兒時期的特點：全身組織和器官逐步成長，體格和神經(jīng)系統(tǒng)不斷發(fā)育，遺傳性先天疾患最為多見，感染性及其他后天性病癥容易發(fā)生。環(huán)境因素對機體的影響也非常明顯。此期發(fā)病率和死亡率都遠超過成人時期。因此小兒用藥機會較多，用藥特點也與成人有異。大多數(shù)藥物的藥動學和藥效學在小兒各年齡組中有相當大的差異,與成人之間的差異更為顯著.小兒臨床用藥是通過研究藥物在小兒體內(nèi)的藥動學和藥效學特點來指導臨床合理用藥。2022/7/205新生兒：系指胎兒從出生至生后28d的小兒。第一節(jié) 小兒對藥物反應的特點第一節(jié)

2、 新生兒藥物動力學特點體內(nèi)過程經(jīng)口給藥的吸收胃粘膜發(fā)育不全胃酸分泌少膽汁分泌少胃腸蠕動緩慢主動轉(zhuǎn)運機制弱藥物吸收的特點口服青霉素G、氨芐西林時，生物利用度增加口服紅霉素的血藥濃度峰值出現(xiàn)晚脂溶性維生素吸收減少腹瀉、缺氧時多數(shù)藥物的吸收減少胃腸蠕動緩慢，延長藥物吸收時間胃腸道外給藥 ： 皮下或肌內(nèi)注射、靜脈給藥注射給藥的吸收皮下注射容量小、吸收少肌肉注射不宜較大劑量和多次注射靜脈給藥問題刺激性藥物引起血栓性靜脈炎藥物滲出引起組織損傷藥物高滲引起的顱內(nèi)出血和壞死性腸炎10新生兒皮下脂肪少，肌肉未充分發(fā)育，疾病時末梢循環(huán)欠佳，皮下注射給藥吸收不良，故病情較重時應以靜脈給藥途徑為首選。新生兒皮膚角質(zhì)層

3、薄，皮膚粘膜給藥易經(jīng)皮膚吸收，如長期涂用腎上腺皮質(zhì)激素，甚至可以抑制腎上腺皮質(zhì)；甚至嬰兒穿戴用樟腦丸保存的衣物時，部分葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者可因萘經(jīng)皮吸收，導致溶血性貧血的發(fā)生。2022/7/206-磷酸葡萄糖脫氫酶缺陷 葡萄糖 GSH NADP G-6-PD（缺乏） GSH還原酶 NADPH 6-P-G GSSG 紅細胞缺乏G-6-PD所致的代謝紊亂 足量的GSH對紅細胞具有保護作用12新生兒靜脈給藥時應注意按規(guī)定速度給藥；有些藥物滲出可引起組織壞死；反復應用同一血管可產(chǎn)生血栓性靜脈炎，應變換注射部位；避免用高濃度溶液。2022/7/20藥物分布的特點體液及細胞外液容量大脂肪含量低血漿

4、蛋白結合率低血腦屏障發(fā)育不完全水鹽代謝調(diào)節(jié)功能弱表觀分布容積（apparent volume of distribution, Vd）是指體內(nèi)藥物總量待平衡后，按測得的血漿藥物濃度計算時所需的體液總?cè)莘e Vd越小，藥物排泄越快，在體內(nèi)存留時間越短；分布容積越大，藥物排泄越慢，在體內(nèi)存留時間越長 降低血藥峰濃度 減弱藥物最大效應藥物代謝緩慢 延長藥物作用時間水溶性藥物到達靶器官速度加快細胞內(nèi)液少，藥物在細胞內(nèi)濃度增高細胞外液多體液及細胞外液容量大脂溶性藥物游離濃度增高血腦屏障不完善，腦組織脂質(zhì)豐富，易出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)反應血漿蛋白濃度低蛋白與藥物親和力低膽紅素含量高，競爭置換（如水楊酸類、磺胺類、呋塞

5、米和維生素K3）脂肪含量低蛋白結合率低脂肪含量低血漿蛋白結合率低游離型藥物和游離的膽紅素容易通過血腦屏障容易引起核黃疸有利于腦膜炎的藥物治療皮質(zhì)激素、四環(huán)素、維生素A可引起腦脊液壓力增高及腦水腫血腦屏障血腦屏障發(fā)育不完全藥物容易引起水鹽代謝紊亂，尤其導瀉藥和利尿藥苯妥英鈉、皮質(zhì)激素影響鈣的吸收雄性激素和同化激素加速骨骺融合四環(huán)素與鈣鹽形成絡合物，影響骨質(zhì)生長水鹽代謝水鹽代謝調(diào)解功能弱18機體構成變化 新生兒、嬰幼兒體液含量大，脂肪含量低而影響藥物分布。體液量大，使水溶性藥物的分布容積增大，峰濃度降低，消除減慢，作用時間延長。同時，由于新生兒細胞內(nèi)液較少，藥物在細胞內(nèi)濃度較成人高，使水溶性藥物能

6、較快輸送至靶細胞。脂肪含量少，使脂溶性藥物分布容積降低，血漿中藥物濃度升高，是新生兒易致藥物中毒的原因之一。藥物的分布2022/7/20因此，即使某些藥物有效血藥濃度與成人相同，也較易引起中毒。血漿蛋白結合率高的藥物更是如此，如阿司匹林、苯妥英鈉、苯巴比妥等。另外，藥物與膽紅素競爭血漿蛋白結合位點可使游離膽紅素濃度增高，而引發(fā)核黃疸，故1周內(nèi)新生兒禁用磺胺類。192022/7/2020血腦屏障發(fā)育未全 新生兒尤其是早產(chǎn)兒血腦屏障發(fā)育不完善，使多種藥物如鎮(zhèn)靜催眠藥、嗎啡等鎮(zhèn)痛藥、全身麻醉藥、四環(huán)素類抗生素等易穿過血腦屏障，作用增強。另外，小兒在酸中毒、缺氧、低血糖和腦膜炎等病理狀況，亦可影響血腦

7、屏障功能，使藥物較易進入腦組織。2022/7/2021 肝臟為藥物代謝最主要的器官，藥物代謝過程包括相反應（氧化、還原、水解反應）和相反應（結合反應）。新生兒肝內(nèi)參與、相反應的酶活性均低，因此藥物在肝內(nèi)的代謝率減慢，半衰期延長，僅按公斤體重給藥亦造成藥物的蓄積作用，如氯霉素所致的“灰嬰綜合征”。藥物的代謝2022/7/20新生兒肝微粒體酶發(fā)育不足，藥物氧化作用降低，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶發(fā)育不足，也使藥物的代謝過程障礙。需經(jīng)氧化代謝的藥物如苯巴比妥、地西泮、利多卡因等，或需與葡萄糖醛酸結合代謝的藥物如氯霉素、吲哚美辛、水楊酸鹽等，在新生兒體內(nèi)代謝率均低，半衰期延長，若不調(diào)整劑量，可造成藥物蓄積中毒。

8、222022/7/2023葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶不足是磺胺藥引起新生兒核黃疸的原因之一。若孕婦在分娩前一周始應用苯巴比妥，則可誘導新生兒的肝微粒體酶，促進葡萄醛酸轉(zhuǎn)移酶增生，可防止發(fā)生高膽紅素血癥。2022/7/20藥物排泄的特點腎小球數(shù)量少腎血流量少腎小球濾過率低尿液pH值低對水鹽調(diào)節(jié)能力差以原形排泄的藥物排出速度下降25藥物的排泄 腎是藥物排泄的主要器官。新生兒腎組織結構未發(fā)育完全，腎小球數(shù)量較少。主要以原型由腎小球濾過及腎小管分泌排泄的藥物消除較慢。新生兒腎對酸、堿與水、鹽代謝調(diào)節(jié)能力差，應用利尿劑時，易出現(xiàn)酸堿及水鹽平衡失調(diào)。 2022/7/2026新生兒腎功能發(fā)育不全，消除藥物能力較差，尿

9、pH較低，弱酸性藥物排泄尤慢。因此，經(jīng)腎小球濾過排泄的藥物如地高辛、慶大霉素等，和經(jīng)腎小管分泌的藥物如青毒素等，在新生兒半衰期明顯延長。小兒腎功能發(fā)育迅速，1年后甚至超過成人，這是某些藥物的小兒用量相對較大的一個原因。2022/7/2027總之，與成人的藥動學相比，新生兒的藥物分布容積較大，肝代謝和腎排泄藥物的能力較差；通常幼兒和兒童藥物的分布容積較大，消除速度也較快。因此，為了達到相同的血藥濃度，按體重計算的劑量在新生兒較小。2022/7/20藥物在新生兒體內(nèi)蓄積的因素1) 新生兒血漿蛋白含量低，同時血漿蛋白與藥物的結合能力低，游離型藥物比例高，表觀表觀分布容積大。2)小兒脂肪含量少，體液比

10、例高，水溶性藥物表觀分布容積大。3)肝功能不健全，藥物生物轉(zhuǎn)化速度慢，t1/2延長；4)腎小球濾過率低，藥物排出速度慢，t1/2延長；2022/7/2029第二節(jié) 小兒藥效學特點2022/7/20301藥物敏感性增高小兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育較遲，對作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物反應多較成人敏感。2智力發(fā)育障礙 長期應用中樞抑制藥，可抑制小兒學習和記憶功能，出現(xiàn)智力發(fā)育遲緩或障礙。中樞神經(jīng)系統(tǒng)2022/7/20313毒性反應 新生兒由于血腦屏障發(fā)育未完善，有些藥物易致神經(jīng)系統(tǒng)反應。抗組胺藥、氨茶堿、阿托品可致昏迷及驚厥；氨基苷類抗生素引起第8對腦神經(jīng)損傷；呋喃妥因可引起前額頭痛及多發(fā)性神經(jīng)根炎；四環(huán)素、維

11、生素A等可致顱內(nèi)壓增高、囪門隆起等。2022/7/20321水、電解質(zhì)平衡 新生兒及嬰幼兒對瀉藥和利尿藥特別敏感，易致失水，因而對某些藥物耐受性差。2鈣鹽代謝 小兒鈣鹽代謝旺盛，易受藥物影響。苯妥英鈉可影響鈣鹽吸收皮質(zhì)激素除可影響鈣鹽吸收外還影響骨質(zhì)鈣鹽代謝，如加快骨骼融合，抑制小兒骨骼生長。四環(huán)素能與鈣鹽形成絡合物，可隨鈣鹽沉積于牙齒及骨骼中，使牙齒黃染，影響骨質(zhì)，使生長發(fā)育受抑制。水鹽代謝2022/7/20331葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏 多在小兒期間首次用藥時才發(fā)現(xiàn)。對如磺胺藥、抗瘧藥、硝基呋喃類抗菌藥、對乙酰氨基酚等可出現(xiàn)溶血反應。2其他酶缺乏 還有一些遺傳性缺陷，影響藥物在體內(nèi)滅活代

12、謝，易致藥物作用及毒性增強。如乙?；溉狈φ弋悷熾聹缁罹徛?；對位羥化酶不足者苯妥英鈉滅活減慢。遺傳性疾病2022/7/20341影響內(nèi)分泌 許多激素和抗激素制劑能擾亂小兒內(nèi)分泌而影響生長發(fā)育；長期應用糖皮質(zhì)激素可對抗生長激素，抑制兒童骨成長及蛋白質(zhì)合成；應用影響垂體分泌促性腺激素的制劑可影響性征發(fā)育，如人參、蜂皇漿等中藥均可興奮垂體分泌促性腺激素，使小兒出現(xiàn)性早熟；對氨基水楊酸、磺胺類及保泰松等可抑制甲狀腺激素的合成，造成生長發(fā)育障礙。內(nèi)分泌及營養(yǎng)2022/7/20352影響營養(yǎng)物質(zhì)吸收藥物可通過影響小兒的食欲、營養(yǎng)物質(zhì)的吸收、利用和代謝等影響小兒的營養(yǎng)；有惡心副作用的藥物、抗膽堿藥等可使小兒

13、食欲下降；廣譜抗生素等可影響維生素的吸收；抗葉酸藥會影響小兒身體及智力的正常生長發(fā)育。2022/7/2036新生兒體內(nèi)有來自母體的一些免疫球蛋白，6個月以后逐漸消失。此時易受微生物感染。此后緩慢地產(chǎn)生各種抗體，微生物感染對此有促進作用。常用抗生素削弱了嬰幼兒的抗感染能力。因此，小兒輕度感染加強護理即可促進其自愈，以少用抗菌藥物為宜。免疫反應2022/7/2037變態(tài)反應是經(jīng)過后天接觸后獲得的異常免疫反應，首次用藥不致發(fā)生，因此新生兒注射青霉素前不需作過敏皮試。新生兒免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，過敏反應發(fā)生率較低，藥物過敏反應的首次發(fā)生多在幼兒及兒童，且反應較嚴重，應引起重視。2022/7/20381

14、灰嬰綜合征新生兒應用氯霉素劑量大于100mg/kg/d時易發(fā)生，表現(xiàn)為厭食、嘔吐、腹脹，甚至出現(xiàn)循環(huán)衰竭，全身呈灰色，病死率很高。近年來由于耐氨芐西林的流感嗜血桿菌等感染的出現(xiàn)，氯霉素在新生兒中再度應用，有條件時應進行血藥濃度監(jiān)測，其治療范圍為1025mg/L。其他方面2022/7/20392牙色素沉著 四環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素等可沉積于骨組織和牙齒，引起永久性色素沉著。四環(huán)素還可抑制骨的生長發(fā)育。妊娠4個月后、哺乳期母親、8歲以下的兒童除局部應用于眼科外都應禁用四環(huán)素。2022/7/2040新生兒藥物監(jiān)測的重要性新生兒藥物監(jiān)測的常用藥物第三節(jié) 新生兒藥物監(jiān)測2022/7/2041小兒藥物監(jiān)

15、測的重要性日齡、胎齡、病理等因素使不同的藥物代謝有較大差異。新生兒時期個體差別較任何年齡組均大。 多數(shù)常用藥物如抗生素、抗驚厥藥等不能只根據(jù)治療反應來決定用藥。 新生兒藥物安全及中毒范圍較窄，不良反應發(fā)生率較兒童及成人高23倍。 2022/7/2042血藥濃度與療效和毒性關系密切；已有公認的有效血藥濃度范圍和潛在中毒濃度；有效血藥濃度范圍狹窄；毒性反應較大，采用個體化給藥方案可明顯降低其發(fā)生率；機體藥動學個體差異較大，從給藥劑量難以預測血藥濃度；藥物中毒表現(xiàn)與其所治療疾病癥狀相似。應用指征2022/7/2043需檢測血藥濃度的藥物慶大霉素頭孢噻肟鈉地高辛苯巴比妥氨茶堿氯霉素常用藥物及注意事項抗

16、菌藥物：氯霉素-灰嬰綜合征；四環(huán)素類-四環(huán)素牙；磺胺類-新生兒核黃疸；氟喹酮酸類-兒童及青少年軟骨損害氨基甙類致第八腦神經(jīng)損害抗癲癇藥物： 中毒時發(fā)作增加 除卡馬西平外，對認知功能的損傷糖皮質(zhì)激素：控制劑量，防止感染45第四節(jié)新生兒用藥的特有反應對藥物有超敏反應 藥物所致新生兒溶血、黃疸和核黃疸 高鐵血紅蛋白癥 出血 2022/7/20一 對藥物反應超敏嗎啡的呼吸抑制阿司匹林致瑞夷綜合征強心苷易發(fā)生中毒氯丙嗪誘發(fā)的麻痹性腸梗阻二 藥物導致溶血、黃疸G-6-PD缺乏或維生素E缺乏的新生兒發(fā)生溶血幾率增加母嬰ABO血型不合（母O，嬰A或B）藥物與膽紅素競爭血漿蛋白結合部位利福平抑制肝細胞對膽紅素的

17、處理能力，使血清膽紅素水平上升凡能抑制腸蠕動、抑制腸道菌群、損害肝功能的藥物，使血清膽紅素水平上升新生兒核黃疸膽紅素腦?。盒律鷥貉h(huán)中膽紅素過高，導致腦神經(jīng)細胞中毒，出現(xiàn)核黃染 血中膽紅素過高，主要表現(xiàn)為重度黃疸，肌張力過低或過高，嗜睡、拒奶、強直、角弓反張、驚厥等。 本病多由于新生兒溶血病所致（母嬰血型不合最多，缺陷次之） 病死率高，后遺癥智力低下新生兒核黃疸的原因膽紅素產(chǎn)生相對過多 溶血、敗血癥等，紅細胞大量破壞所致肝臟發(fā)育不完全，攝取非結合膽紅素能力差膽紅素腸肝循環(huán)增加膽紅素與白蛋白結合不足 游離脂肪酸，氫離子，磺胺類，頭孢菌素類和阿司匹林等競爭白蛋白結合位點產(chǎn)程有窒息、產(chǎn)后受凍、饑餓

18、 饑餓、敗血癥、呼吸窘迫或代謝性酸中毒時，競爭性分子(如游離脂肪酸和氫離子) 升高新生兒黃疸的藥物治療酶誘導劑 苯巴比妥和尼克剎米減少膽紅素的吸收 活性炭；瓊脂抑制溶血 潑尼松、氫化可的松減少膽紅素形成 錫原卟啉（抑制血紅素加氧酶）降低游離膽紅素水平 輸入白蛋白三 高鐵血紅蛋白血癥新生兒G6PD缺乏、谷胱甘肽還原酶不足亞鐵血紅蛋白易被氧化成高鐵血紅蛋白高鐵血紅蛋白還原酶活性低具氧化作用的藥物促進高鐵血紅蛋白的生成(磺胺類、對乙酰氨基酚)治療：低濃度亞甲藍(1 mg2 mgkg) 四 新生兒出血肝功能發(fā)育不完全，凝血功能低下非甾體抗炎藥、抗凝藥等藥物誘導高滲溶液等引起的顱內(nèi)出血治療：維生素K；輸血55第五節(jié) 新生兒常見疾病的合理用藥 新生兒窒息 新生兒驚厥新生兒敗血癥 新生兒呼吸窘迫綜合征 2022/7/20 新生兒窒息病因胎盤血液灌注障礙、臍帶功能異常、其他原因?qū)е碌娜毖鯐r間過長分娩時的藥物作用、羊水吸入、肺炎、肺發(fā)育不良、心臟發(fā)育畸形等新生兒窒息新生兒窒息的藥物治療糾正酸中毒：5碳酸氫鈉35 ml/kg加25葡萄糖10 ml，5 min內(nèi)臍靜脈緩慢注入強心劑：1腎上腺素心內(nèi)注射糾正心跳暫停吸氧、抗感染新生兒窒息58新生兒敗血癥在病原菌未明前，在選用抗生素時，應兼