濾泡性淋巴瘤一線診療

1、濾泡性淋巴瘤一線診療 濾泡性淋巴瘤典型免疫表型：CD10+,CD23,CD20+,CD43-,CD5-,周期素D1-分子遺傳學(xué)檢測: 抗原受體; bcl-2重排細胞遺傳學(xué)/FISH檢測: t(14:18)惰性淋巴瘤患者的生存: 斯坦福經(jīng)驗, 19601996Adapted from Horning. Semin Oncol. 1993;20(suppl 5):75.患者 (%)年1987-19961976-19861960-1975100604020080051015202530化療治療濾泡性淋巴瘤無論怎樣改變化療方案，均不能改善濾泡性淋巴瘤患者的總生存, 原因：濾泡性淋巴瘤骨髓受累較多，化療

2、不能徹底清除骨髓中腫瘤細胞化療不能使bcl-2/IgH+細胞轉(zhuǎn)陰，即不能獲得分子學(xué)緩解80-90年代，濾泡性淋巴瘤的治療策略：觀望等待(watch&wait)，直至疾病進展免疫化療治療濾泡性淋巴瘤是否可以提高臨床療效？ # 緩解率, 尤其是完全緩解率 # 無進展生存/無事件生存, 總生存是否可以獲得分子學(xué)緩解？是否有治愈的可能? 2007版NCCN推薦的FL治療策略一線治療環(huán)磷酰胺CHOP+利妥昔單抗CVP+利妥昔單抗F/FND+利妥昔單抗利妥昔單抗維持治療2005ASH會議首次發(fā)表免疫化療可以顯著延長初治FL患者的總生存M39021研究: R-CVP vs.CVP GLSG(德國低度淋巴瘤研

3、究組)2000研究: R-CHOP vs. CHOPM39023研究R-MCP vs. MCPM39021研究:CVP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤 :研究設(shè)計321位濾泡性 NHL (IWF B, C, D) IIIIV期平均53歲未接受過治療可測量病灶組織學(xué)回顧隨機CVP x 4 周期(每3周) 利妥昔單抗+ CVP x 4周期 (每3周)再分期CVP x 4 周期(每3周) 利妥昔單抗+ CVP x 4 周期 (每3周)SD, PD退出CR, PR利妥昔單抗 375mg/m2 i.v. day 1環(huán)磷酰胺 750mg/m2 i.v. day 1長春新堿 1.4mg/m2 i.v. day

4、 1強的松40mg/m2 p.o. days 15 Marcus R, et al. Blood 2005;105:1417Marcus R, et al. Blood 2005;105:1417CVP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:患者分析CVP (n=158) R - CVP (n=162)平均年齡 5352IIIIV期 (%)9999 濾泡性 (%)1/2度89903 度89 LDH 升高 (%)2626B癥狀 (%)3240巨大包塊 (%)4639結(jié)外病灶 1 (%)1717IPI 1 (%)5452骨髓受累(%)6464緩解率CVP, %(n=159)R-CVP, %(n=162)p

5、 valueCR8 30 CRu3 11 (CR/CRu )10 41 p0.0001PR47 40 OR (CR + CRu + PR) 57 81 p0.0001CVP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤 :緩解率Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350probabilityR-CVP: 中位 27 月CVP: 中位 6.6 月p0.00011.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1006121824303642485460月 CVP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤 :治療失敗時間(TTF）(隨訪42月)Solal-Celigny,

6、 et al. Blood 2005;106:Abs.350延長20月 probability1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1006121824303642485460月 CVP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:總生存率 (OS) (隨訪42月)Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350p=0.03CVP: 71R-CVP: 83CVP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:安全性Marcus R, et al. Blood 2003;102:28a (Abs.t 87)發(fā)生例數(shù)(%) CVP (n=158) 利妥昔單抗CVP (

7、n=162)血紅蛋白減少3 (1.9)1 (0.6)粒細胞減少23 (14.5)39 (24.0)血小板減少02 (1.2)白細胞減少14 (8.8)19 (12.0)感染7 (4.4)7 (4.3)CVP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:小 結(jié)顯著提高緩解率顯示生存益處 美羅華+CVP方案毒性低,且出現(xiàn)的時間短 Marcus R, et al. Blood 2005;105:1417Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350R-CVPCVPP值ORR8157 0.0001CR4110 0.0001中位無失敗生存時間27月6.8月 p0.0001中位

8、總生存時間34月15月=0.03隨機4-6 x CHOP 4-6 x 利妥昔單抗 + CHOPCR, PRCR, PR隨機干細胞移植 2xCHOP(+美羅華) +標準干擾素維持治療 2xCHOP(+美羅華)+ 強化干擾素維持治療2xCHOP(+美羅華)+ 標準干擾素維持治療60 歲60 歲 GLSG2000研究: CHOP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:研究設(shè)計Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32 CHOP 利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤 :緩解率Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32 C

9、HOP (n=272) (%) R - CHOP (n=284) (%) p value CR完全緩解 17 20 PR 部分緩解 74 77 MR 微小緩解 3 1 SD 疾病穩(wěn)定 2 1 PD 疾病進展 31 OR 總緩解 91 97 0.005 R-CHOP: 中位 - 未達到CHOP: 中位 - 29月p0.0001CHOP 利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤 :治療失敗時間(TTF） (隨訪2年)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10Probability0123年Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32CHOP

10、利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤 : 生存率(OS)(隨訪2年)1.00.80.60.40.2年R-CHOP (272/285): 95%CHOP (249/272): 90%012345p=0.016Hiddemann W, et al. Blood 2005;106:372532Probability隨機化CHOP MCP GLSG 1996研究GLSG 2000研究381 148 272 284 初治FL患者數(shù)GLSG兩個連續(xù)研究的比較隨機化6-8 CHOP 6-8 CHOP +利妥昔單抗 Hiddemann W, et al. ASH2006;Abstract483初治FL 患者數(shù)CR

11、+ PR%MR + SD%MCP148845CHOP381897CHOP 272916R-CHOP284963G L S G 19962000緩解率對比GLSG兩個連續(xù)研究的比較Hiddemann W, et al. ASH2006;Abstract483治療無失敗時間對比GLSG兩個連續(xù)研究的比較Hiddemann W, et al. ASH2006;Abstract483總生存時間對比GLSG兩個連續(xù)研究的比較Hiddemann W, et al. ASH2006;Abstract483CHOP 利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤 :小結(jié)Hiddemann W, et al.Blood 200

12、5;106:Abs.3725-32R-CHOPCHOPP值ORR96900.005CR2017中位無失敗生存時間未達到29月 p0.00012年總生存率95%90%=0.016 利妥昔單抗CHOP獲得顯著生存優(yōu)勢德國的低度淋巴瘤研究組(GLSG)推薦利妥昔單抗CHOP 是一線治療FL的首選方案利妥昔單抗 375mg/m2 IV d1米托蒽醌 8 mg/m IV d1 + 2氮芥 3 x 3mg/m PO d15強的松 25 mg/m PO d15晚期FL, IC 和MCL 1875 歲初治患者隨機MCP x 6 周期(每 4 周 1次) 利妥昔單抗+ MCPx 6 周期 (每 4 周 1 次)

13、再分期MCP x 2 周期(每 4 周 1次) 利妥昔單抗+ MCPx 2 周期 (每 4 周 1次)SD, PD 退出CR, PRFL予以干擾素維持治療M39023研究 MCP利妥昔單抗治療初治濾泡性/套細胞淋巴瘤 :研究設(shè)計Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)MCP利妥昔單抗治療初治濾泡性/套細胞淋巴瘤 :患者分析R-MCP (181)MCP (177)平均年齡60 (3378)57 (3176) 濾泡淋巴瘤105例96例 套細胞淋巴瘤44例46例其他亞型31例32例III/IV期10097Herold M,

14、et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)MCP利妥昔單抗治療初治 濾泡性淋巴瘤 :緩解率 R-MCP MCP p值FL患者 n=105n=96ORR (%) 92.4 750.0001CR (%) 49.5 250.0001Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)MCP利妥昔單抗治療初治 濾泡性淋巴瘤 :無進展生存率 (PFS)(隨訪48月）1.00.750.50.2500 10 20 30 40 50 60(月) R-MCP 3年 77.4%MCP 3年 44%

15、R-MCP: 中位 PFS 未達到MCP: 中位PFS 29月p0.0001probabilityHerold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60) R-MCP 4年 71%MCP 4年 40%MCP利妥昔單抗治療初治 濾泡性淋巴瘤 :總生存率 (OS)(隨訪37月）1.00.750.50.250 0 10 20 30 40 50 60 (月)R-MCP: 中位生存未達到MCP: 中位生存未達到P=0.014 R-MCP 3年88%MCP 3年74%probabilityHerold M, et al.Ann Oncol 200

16、5; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60) R-MCP 3年87%MCP 3年74%MCP美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤 :小結(jié)M39023(利妥昔單抗+MCP)試驗再度證實了利妥昔單抗+化療一線治療濾泡性淋巴瘤的研究結(jié)果 M 39021- 利妥昔單抗+CVP, Marcus et al GLSG2000 利妥昔單抗+CHOP ,Hiddemann et al 利妥昔單抗+ MCP作為濾泡性淋巴瘤的一線標準方案 可使老年患者更加受益(以米托恩醌替代阿霉素)Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)研究方案隨訪

17、時間中位TTFOS R-CVP vs CVP42月27月: 6.6月(p0.0001)(預(yù)估3年) 89% : 81%(p=0.055) 1R-CHOP vs CHOP18 月未達到: 29月(p0.0001)(預(yù)估2年) 95% : 90%(p=0.016) 2R-MCP vs MCP37 月54月：25月(PFS)(p0.0001)(3年) 88% : 74%(p=0.014) 33個顯示免疫化療改善濾泡性淋巴瘤的長期生存 的隨機對照臨床試驗Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)Hiddemann W, et a

18、l.Blood 2005;106:Abs.3725-32Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350 FL無標準話療方案，但利妥昔單抗聯(lián)合各種化療方案都顯示長期生存益處 歷史數(shù)據(jù)顯示化療不能延長總生存，利妥昔單抗聯(lián)合CVP/CHOP/MCP 首次顯示免疫化療能夠突破化療的局限 利妥昔單抗聯(lián)合各種化療方案是FL一線治療的首選 一線免疫化療治療濾泡性淋巴瘤 : 總 結(jié) 患者若要獲得治愈，必須獲得真正的完全緩解 既往20年,發(fā)展了更為敏感的技術(shù)以檢測少量的殘余腫瘤細胞 是否現(xiàn)在需要改變CR的定義，將分子學(xué)緩解包含在內(nèi)? 是否治療目的是獲得“分子學(xué)CR”,最

19、終通過實現(xiàn)臨床與分子學(xué) 的雙重緩解以達到最終治愈?分子學(xué)緩解 B細胞淋巴瘤中PCR可檢測的標志物B細胞淋巴瘤常見的染色體易位t(14;18) 濾泡性淋巴瘤bcl-2+t(11;14) 套細胞淋巴瘤通過PCR擴增，進行檢測 濾泡性淋巴瘤PCR可檢測的分子靶bcl-2/IgH: 6580%無標志: 1015%VDJ+: 1020%染色體18q21 (bcl-2基因)染色體14q32 (IgH基因)MBRt(14;18)bcl-2JHmcrVH DH JH14/18染色體易位-產(chǎn)生融合基因-導(dǎo)致bcl-2+Freedman A et al. Blood 1999;94:332533PCR陰性患者可獲

20、得長期生存1.00.80.60.40.20Probability02468101214年P(guān)CR PCR +BMPB76Atdiagnosis66AfterCHOPBcl-2/IgH + cellsper million normal cellsN67Atdiagnosis65AfterCHOP37Afterrituximab37Afterrituximabp0.0001106105104103102101100101106105104103102101100101p0.0001p0.0001p0.0001分別在診斷,CHOP治療后,利妥昔單抗治療后的bcl-2/IgH+細胞的數(shù)量利妥昔單抗與分

21、子學(xué)緩解定量檢測bcl-2/IgH+ 細胞是評估療效與判斷是否可以達到治愈的預(yù)測因素利妥昔單抗對于BM中bcl-2/IgH+ 較高的患者可能尤其有效。定量評估可幫助 明確是否患者適合以大劑量化療作為起始治療獲得臨床和分子學(xué)緩解,是濾泡性淋巴瘤治療的主要目的 濾泡性淋巴瘤為什么要開展維持治療概念濾泡性淋巴瘤的自然病程 反復(fù)復(fù)發(fā)或長期不緩解治療后緩解時間隨復(fù)發(fā)次數(shù)增多而縮短維持治療的目的隨時間的延長提高療效(PR CR)保持并延長緩解狀態(tài)，提高總生存時間(OS) 13徹底清除微小病灶(MRD),延長無病生存時間(DFS)1Gallagher C, et al. J Clin Oncol 1986;4:1470802Weisdorf D, et al. J Clin Oncol 1992;10:94273Montoto S, et