醫(yī)藥-臨床-護(hù)理藥物毒理學(xué)ppt課件

1、歡迎進(jìn)入學(xué)習(xí) 課堂藥物毒理學(xué)藥物毒理學(xué)中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥物毒理學(xué)教研室第一章 總論中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥物毒理學(xué)教研室郝麗英第一節(jié)概論藥物毒理學(xué)一、毒理學(xué)毒理學(xué)：toxicology、毒物研究早期毒理學(xué)：研究不同毒物的使用，著重毒物對(duì)機(jī)體的急性危害或致死作用?，F(xiàn)代毒理學(xué)：研究在特定情況下，生命有機(jī)體接觸化學(xué)、生物或物理物質(zhì)產(chǎn)生有害作用（毒性）的科學(xué)。是研究毒性物質(zhì)對(duì)機(jī)體的有害作用及其發(fā)生、機(jī)制、結(jié)果以及危害因素的科學(xué)。主要用于對(duì)外源性物質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)性評(píng)估。毒理學(xué)藥物毒理學(xué)是毒理學(xué)的一個(gè)相對(duì)年輕的分支，已廣泛體現(xiàn)在新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)、臨床試驗(yàn)及臨床合理用藥。藥物毒理學(xué)（drug tox

2、icology)：是研究藥物對(duì)生命有機(jī)體有害作用的科學(xué)。 研究人類(lèi)在應(yīng)用藥物防病治病過(guò)程中，藥物不可避免地導(dǎo)致的機(jī)體局部或全身病理學(xué)改變，甚至引起不可逆的損傷或致死作用；同時(shí)也研究對(duì)機(jī)體有害作用的發(fā)生、機(jī)制、結(jié)果及危險(xiǎn)因素的科學(xué)。 包括新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)，臨床試驗(yàn)及臨床合理用藥等方面。二、藥物毒理學(xué)及其有關(guān)定義有毒（toxic)：毒性（toxicity)：靶部位（target site)：靶組織（target tissue）：靶器官（target organ)：直接的毒性作用：間接的毒性作用：有關(guān)定義三、藥物毒理學(xué)研究的領(lǐng)域和任務(wù)1、描述性毒理學(xué)考慮藥物毒性的結(jié)果，為藥物安全性評(píng)價(jià)和其他常規(guī)

3、需要提供信息。（急性或長(zhǎng)期毒性、遺傳毒性、生殖毒性和致癌性；毒物的代謝和清除、毒物的吸收分布蓄積；毒性作用的量效試驗(yàn)）。2、機(jī)制毒理學(xué)通過(guò)實(shí)驗(yàn)，闡明藥物產(chǎn)生毒性的細(xì)胞或組織生理生化改變，確定并闡明藥物產(chǎn)生毒性的機(jī)制。3、應(yīng)用毒理學(xué)法醫(yī)毒理學(xué),臨床毒理學(xué),環(huán)境毒理學(xué),職業(yè)毒理學(xué)藥物毒理學(xué)的基本目的： 認(rèn)識(shí)并掌握藥物的毒性作用，為臨床安全用藥提供科學(xué)依據(jù)； 以在用藥過(guò)程中避免或減輕這些有毒作用的發(fā)生。藥物毒理學(xué)的任務(wù)：包括臨床毒理學(xué)、新藥臨床試驗(yàn)、藥物流行病學(xué)研究的任務(wù)。藥物是一把雙刃劍致病藥理學(xué)藥物毒理學(xué)安全合理用藥Pharma-cology治病Pharmaceutical Toxicology

4、四、毒物的分類(lèi)毒物（人工制造的）與毒素（天然產(chǎn)生的）分類(lèi)方法： 靶器官（肝,腎,造血系統(tǒng)） 用途（藥物,化妝品,溶劑,食品添加劑） 來(lái)源（動(dòng)物,植物） 毒性作用（致癌,致畸,致突變） 作用機(jī)制（巰基抑制劑,高鐵血紅蛋白形成劑）五、藥物中毒的特征 劑量：藥物在常用劑量下，一般很少出現(xiàn)毒性作用。只有在劑量過(guò)高、用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、才會(huì)出現(xiàn)毒性效應(yīng)。 代謝：有時(shí)是代謝產(chǎn)物有毒性。 用藥者本身：過(guò)敏體質(zhì)、遺傳異常者。量反應(yīng) 量效關(guān)系：藥物的毒性效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例，稱(chēng)為量效關(guān)系。 量反應(yīng)：毒性效應(yīng)的強(qiáng)弱呈連續(xù)增減的量變，稱(chēng)為量反應(yīng)。例：心率快慢等。 S型曲線： 對(duì)數(shù)濃度(橫)和毒性效應(yīng)(縱)作圖；

5、中段斜率陡毒性效應(yīng)劇烈； 中段斜率平坦毒性效應(yīng)緩和；質(zhì)反應(yīng) 質(zhì)反應(yīng)：毒性效應(yīng)以全或無(wú)、陰性或陽(yáng)性等表示，稱(chēng)為質(zhì)反應(yīng)。例：死亡與生存、驚厥與不驚厥。 毒性效應(yīng)的強(qiáng)弱以陽(yáng)性率表示； S型曲線：對(duì)數(shù)劑量或濃度(橫)和累加陽(yáng)性率(縱)作圖；可以看出半數(shù)效應(yīng)濃度或劑量 。 半數(shù)有效量（median effective dose, ED50）：能引起50%的動(dòng)物或?qū)嶒?yàn)標(biāo)本產(chǎn)生反應(yīng)的濃度或劑量。半數(shù)致死量（median effective dose, LD50 ） ：能引起50%的動(dòng)物死亡的濃度或劑量。治療指數(shù)：TI= LD50/ ED50ED50（median effective dose）: LD50

6、（median lethal dose ）: 藥物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的LD50和 ED50的比值稱(chēng)為治療指數(shù)（therapeutic index, TI），用以表示藥物的安全性。 有效量曲線和致死量曲線的斜率不一樣時(shí)，以TI評(píng)價(jià)藥物的安全性并不可靠。 安全范圍（margin of safety）： ED99LD1（或ED95LD5）之間的距離。值越大越安全。安全范圍六、藥物毒性作用類(lèi)別藥物不良反應(yīng) （adverse reaction)：凡是不符合用藥目的并為病人帶來(lái)不適或痛苦的有害反應(yīng)統(tǒng)稱(chēng)為藥物不良反應(yīng)。包括：副反應(yīng)、后遺效應(yīng)、停藥反應(yīng)、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、致癌性、致畸性、致突變性；毒性作用

7、: 是藥物不良反應(yīng)的一部分，往往是藥物固有的作用，在劑量過(guò)大或蓄積過(guò)多是體現(xiàn)的危害性反應(yīng)。 在一般情況下是可以預(yù)知的，但不一定是可以避免的。 變態(tài)反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)也歸屬于藥物毒性作用。藥源性疾病: drug induced disease 少數(shù)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)較難恢復(fù)，成為藥源性疾病。 如：慶達(dá)霉素引起的神經(jīng)性耳聾， 肼屈嗪引起的紅斑狼瘡。 藥物毒性作用類(lèi)別藥物不良反應(yīng)副反應(yīng)后遺效應(yīng)停藥反應(yīng)毒性反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)毒性作用致癌性致畸性致突變性藥源性疾病藥物不良反應(yīng) （ADR） ： （adverse drug reactions,簡(jiǎn)稱(chēng)ADR）；凡是不符合用藥目的并為病人帶來(lái)不適或痛苦的有害反應(yīng)

8、統(tǒng)稱(chēng)為藥物不良反應(yīng) 。 不良反應(yīng)/副作用/毒性反應(yīng) /毒性作用 一種藥物常有多種作用，在正常劑量情況下出現(xiàn)與用藥目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)稱(chēng)為副作用（side effect）。一般說(shuō)來(lái)，副作用比較輕微，多為可逆性機(jī)能變化，停藥后通常很快消退。副作用隨用藥目的不同而改變，如阿托品作為麻醉前給藥抑制腺體分泌，則術(shù)后腸脹氣，尿潴留為副作用，而當(dāng)阿托品用于解除膽道痙攣時(shí)，心悸、口干成為副作用。副作用毒性反應(yīng)： 在治療劑量下不出現(xiàn)，僅在劑量過(guò)大、用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或體內(nèi)藥物蓄積過(guò)多時(shí)才出現(xiàn)的反應(yīng)。藥物引致的毒性反應(yīng)所造成的持續(xù)性的功能障礙或器質(zhì)性病變，停藥后恢復(fù)較慢，甚至終身不愈。毒性作用：包括毒性反應(yīng)和其他幾種反應(yīng)。

9、在治療劑量下不出現(xiàn)，僅在劑量過(guò)大、用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或體內(nèi)藥物蓄積過(guò)多時(shí)才出現(xiàn)的反應(yīng)。 例：利福平 一般是可以預(yù)知的，是應(yīng)該避免的。（一）毒性反應(yīng) (toxic reaction )從藥理毒理學(xué)的角度而言，藥物的毒性作用包括以下幾種：毒性作用 急性毒性損害：循環(huán)、呼吸及神經(jīng) 慢性毒性損害：肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌新藥臨床前評(píng)價(jià)的作用： 急性毒性試驗(yàn)：治療指數(shù)、 對(duì)機(jī)體的可能損害； 慢性毒性試驗(yàn)：慢性毒性的靶器官、 損害可逆性。 治療指數(shù)小的幾類(lèi)藥物： 洋地黃類(lèi)，氨基糖苷類(lèi)、降糖藥（胰島素，磺酰脲類(lèi)）、抗癌藥、抗凝藥（肝素）、抗心律失常藥、抗癲癇藥（苯妥英鈉）、抗高血壓藥（b受體阻斷劑）（二）變態(tài)反應(yīng)(a

10、llergic reaction) 機(jī)體對(duì)藥物的不正常免疫反應(yīng)，非肽類(lèi)藥物作為半抗原與機(jī)體蛋白結(jié)合后，經(jīng)過(guò)敏化過(guò)程而發(fā)生的反應(yīng)。也稱(chēng)過(guò)敏反應(yīng)(hypersensitive reaction)。 特點(diǎn)：因藥因人而異，與藥物效應(yīng)及劑量無(wú)關(guān)，用藥理拮抗藥解救無(wú)效。 反應(yīng)：皮疹、皮炎、支氣管哮喘、過(guò)敏性血小板減少、肝腎功能損害、過(guò)敏性休克，嚴(yán)重的可致死。 過(guò)敏物質(zhì)：藥物本身或代謝物或雜質(zhì)。例：青霉素。與水解產(chǎn)物的青霉噻唑酸和青霉烯酸有關(guān)?，F(xiàn)用現(xiàn)配。 皮膚過(guò)敏試驗(yàn)：有作用，但有局限。 詢(xún)問(wèn)過(guò)敏史。慎用易引起變態(tài)反應(yīng)的藥物。 新藥臨床研究可以發(fā)現(xiàn)一些有變態(tài)反應(yīng)的藥物，但由于種屬差別，有局限性。 常選豚鼠作

11、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。（三）特異質(zhì)反應(yīng) （idiosyncrasy） 用藥者有先天性遺傳異常，對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，出現(xiàn)的反應(yīng)性質(zhì)可能與常人不同。藥理遺傳異常所致。 特點(diǎn)：與藥物的固有藥理作用基本一致、嚴(yán)重程度與劑量成比例。 抗瘧藥伯氨喹引起葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者溶血性貧血，高鐵血紅蛋白血癥。（四）致癌性（carcinogenesis） 屬于長(zhǎng)期用藥產(chǎn)生的毒性：遺傳毒性致癌物非遺傳毒性致癌物致癌 可以是遲發(fā)效應(yīng)：己烯雌酚胚胎20-30年陰道癌參見(jiàn)第21頁(yè) 圖1-4 已被列入致癌物或能致癌物的有：乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、右旋糖酐鐵、非那西丁、羥甲烯龍、 已有致癌報(bào)道：利血平、多巴胺、氯霉素、

12、苯妥英、苯巴比妥、異煙肼、苯丙胺、黃體酮、氯貝丁酯、煤焦油軟膏。（五）生殖毒性和發(fā)育毒性 (reproductive and developmental toxicity）生殖毒性：針對(duì)育齡人群，用藥后對(duì)生殖系統(tǒng)及與生育相關(guān)的神經(jīng)或內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的毒性。發(fā)育毒性：關(guān)注藥物對(duì)胚胎的影響，特別是藥物的致畸毒性。多代生殖毒性評(píng)價(jià)：涉及藥物對(duì)子代生殖系統(tǒng)的影響。（六）致突變與遺傳毒性(mutagenesis and genetic toxicity ) 藥物損傷遺傳物質(zhì)而發(fā)生突變作用，產(chǎn)生對(duì)人類(lèi)本身（致癌毒性）及后代的影響（致畸毒性） 。 染色體畸變（數(shù)目及形態(tài)）； 遺傳物質(zhì)損傷（堿基取代和移碼突變）

13、突變的后果損害細(xì)胞排除。DNA損害血液系統(tǒng)疾病、癌變（致癌毒性）畸變（致畸毒性）損害細(xì)胞成活。速發(fā)性毒性作用：治療過(guò)程中，給藥后不久出現(xiàn)的。遲發(fā)性毒性作用：給藥后很久才出現(xiàn)的。如乙烯雌酚?？赡嫘远拘孕?yīng)：停藥或減量后可以逐漸減輕消失。不可逆性毒性效應(yīng)：一旦出現(xiàn)，就不可逆轉(zhuǎn)。局部毒性作用：全身毒性作用：藥物研制開(kāi)發(fā)（臨床前研究）時(shí)如何觀察藥物的毒性作用新藥物臨床前藥理毒理研究的主要內(nèi)容:一般藥理研究急性毒性作用長(zhǎng)期毒性作用特殊毒性作用部位局部反應(yīng)毒理學(xué)研究毒性作用安全性藥理研究副作用藥物是一把雙刃劍致病藥理學(xué)藥物毒理學(xué)安全合理用藥Pharma-cology治病Pharmaceutical Tox

14、icology藥物毒性作用類(lèi)別藥物不良反應(yīng)副反應(yīng)后遺效應(yīng)停藥反應(yīng)毒性反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)毒性作用致癌性致畸性致突變性藥源性疾病第一章 總論一、論述題1舉例說(shuō)明藥物毒性作用的類(lèi)別。2.試述新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的、意義及局限性和新藥上市后仍應(yīng)注意的問(wèn)題。3.試述修復(fù)不全導(dǎo)致藥物毒性的機(jī)制。二、解釋下述概念:1.藥物毒理學(xué)；2.治療指數(shù) （therapeutic index）；3.安全范圍 (marhin of safety)；4.毒物(toxicant)和毒素(toxin)；5.靶部位（target site）；6.量反應(yīng)（graded response）；7.質(zhì)反應(yīng)（all-or-onen

15、 response）；8.變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction）；9.特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）；10.毒性反應(yīng)（toxic reaction）；11.遲發(fā)性毒性作用（delayed toxicity）；12.不可逆性毒性效應(yīng)（irreversible toxic effects）； 藥物毒理學(xué)第二講中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥物毒理學(xué)教研室郝麗英七、藥物毒性評(píng)價(jià)程序（一）新藥臨床前毒理學(xué)研究的意義 嚴(yán)重的藥害事件使人們認(rèn)識(shí)到新藥臨床前毒理學(xué)研究的重要意義。 新藥臨床前毒理學(xué)（非臨床安全性研究）涉及全身毒性和局部毒性研究。是為新藥臨床用藥的安全性提供試驗(yàn)依據(jù)，并為臨床毒副反應(yīng)監(jiān)測(cè)提

16、供重要信息。藥害事件1、沙立度胺與海豹畸形藥物：沙立度胺，反應(yīng)停； 治療妊娠嘔吐；時(shí)間: 1957年上市；國(guó)家: 德國(guó)及其他國(guó)家；危害：海豹畸形；意義：加強(qiáng)新藥臨床前藥物毒理學(xué)評(píng)價(jià)。2、乙烯雌酚與少女陰道癌 藥物：乙烯雌酚； 治療：患者母親，保胎； 美國(guó)，1966-69年； 危害：少女陰道癌（8-25歲）； 遲發(fā)性毒性作用。3、磺胺酏劑與腎臟損害 藥物：二甘醇的磺胺酏劑； 治療：感染性疾?。?美國(guó)，馬森吉爾藥廠，未經(jīng)批準(zhǔn)，采用二甘醇代替酒精； 危害；腎功能衰竭；4、拜斯停與橫紋肌溶解癥 藥品名：西立伐他汀鈉片 治療：高脂/膽固醇血癥； 德國(guó)拜爾公司，1997年上市；我國(guó)2000年4月進(jìn)口； 危

17、害：橫紋肌溶解癥，腎損害； FDA于2001年8月8日，我國(guó)于2001年8月9日，禁止使用拜斯停。5、鹽酸苯丙醇胺與腦卒中 藥物：鹽酸苯丙醇胺，PPA; 鼻塞； 含于多種感冒藥中（當(dāng)時(shí)的 康泰克、康得、感冒靈膠囊）； 危害：出血性腦卒中； FDA于2000年11月6日，我國(guó)于2000年11月14日撤銷(xiāo)一切含PPA的制劑。6、氨基糖苷類(lèi)抗生素與耳聾 藥物：慶大霉素，卡那霉素； 治療：感染性疾??； 危害：我國(guó)聾啞兒童180萬(wàn)，藥物致聾啞占60%，約100萬(wàn)。嚴(yán)重的藥害事件使人們認(rèn)識(shí)到新藥臨床前等藥物毒理學(xué)研究的重要意義。 嚴(yán)重的藥害事件使人們認(rèn)識(shí)到新藥臨床前毒理學(xué)研究的重要意義。 新藥臨床前毒理學(xué)

18、（非臨床安全性研究）涉及全身毒性和局部毒性研究。是為新藥臨床用藥的安全性提供試驗(yàn)依據(jù)，并為臨床毒副反應(yīng)監(jiān)測(cè)測(cè)提供重要信息。新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的：（1）發(fā)現(xiàn)中毒劑量；（2）發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)；（3）確定安全范圍；（4）尋找毒性靶器官；（5）判斷毒性的可逆性；新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的和意義（1）通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以確立：出現(xiàn)毒性反應(yīng)的癥狀、程度、劑量、時(shí)間、靶器官以及損傷的可逆性；安全劑量及安全范圍。（2）通過(guò)上述資料的獲得，達(dá)到預(yù)測(cè)人類(lèi)臨床用藥的可能毒性，并制定防治措施；同時(shí)推算臨床研究的安全參考劑量和安全范圍的目的。新藥臨床前評(píng)價(jià)的局限性1、種屬差異：假陽(yáng)性或假陰性2、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量有限：3、健康狀

19、態(tài)不同：4、研究方法的局限：新藥上市后仍應(yīng)注意的問(wèn)題 了解藥物毒理學(xué)研究的局限性，能更好地認(rèn)識(shí)新藥在臨床試驗(yàn)時(shí)，甚至上市后，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未觀察到的毒性仍有可能出現(xiàn)。 應(yīng)密切關(guān)注藥物作用的雙重性，盡可能降低藥物在發(fā)揮治療作用時(shí)，對(duì)人類(lèi)造成的毒性反應(yīng)。藥源性疾病的發(fā)生呈上升趨勢(shì): 藥源性疾?。?藥物流行病學(xué)： 發(fā)病率前四位的疾病： 心血管疾病、 癌癥、 感染性疾病、 藥源性疾病。 必須加強(qiáng)新藥審批，加強(qiáng)不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)。（二）新藥臨床前藥理毒理研究的主要內(nèi)容11項(xiàng)：主要藥效學(xué)試驗(yàn)，一般藥理試驗(yàn)，急性毒性試驗(yàn)，長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，過(guò)敏性、溶血性、刺激性等特殊安全性研究，復(fù)方制劑中多成分的相互影響試驗(yàn)、致突變?cè)囼?yàn)

20、，生殖毒性試驗(yàn)，致癌試驗(yàn)，依賴(lài)性試驗(yàn)，動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。1、藥物注冊(cè)分類(lèi)（1）未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的藥品；（2）改變給藥途徑尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的藥品；（3）已在國(guó)外市場(chǎng)上銷(xiāo)售但未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品；（4）改變已上市銷(xiāo)售鹽類(lèi)藥物的酸根、堿基，但不改變藥理作用的的原料藥或制劑。（5）改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（6）已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或制劑。 一、綜述資料1、藥品名稱(chēng)；2、證明性文件；3、立題目的與依據(jù)；4、對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)；5、藥品說(shuō)明書(shū)樣稿、起草說(shuō)明及最新參考文獻(xiàn)；6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿；二、藥學(xué)研究資料7、藥學(xué)研究資料綜述；8、原料藥生產(chǎn)工藝的研

21、究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資 料及文獻(xiàn)資料；9、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；10、質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；11、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對(duì)照品；12、樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)；13、輔料的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；三、藥理毒理研究資料16、藥理毒理研究資料綜述；17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚

22、、 粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性 試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料；22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn) 資料及文獻(xiàn)資料；23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料；24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；26、依賴(lài)性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；四、臨床研究資料28、國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床研究資料綜述；29、臨床研究計(jì)劃及研究方案；30、臨床研究者手冊(cè)；31、知情同意書(shū)樣稿、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件；32、臨床研究報(bào)告 ； 2、藥理毒理研究申報(bào)資料項(xiàng)目 共12項(xiàng)藥理毒理研究資料綜述 1項(xiàng)藥理毒理研究資料 11項(xiàng)11項(xiàng)：主要藥

23、效學(xué)試驗(yàn)，一般藥理試驗(yàn)，急性毒性試驗(yàn)，長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，過(guò)敏性、溶血性、刺激性等特殊安全性研究，復(fù)方制劑中多成分的相互影響試驗(yàn)、致突變?cè)囼?yàn)，生殖毒性試驗(yàn)，致癌試驗(yàn)，依賴(lài)性試驗(yàn)，動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。（三)藥物毒性臨床前評(píng)價(jià)程序第一水平，急性毒性試驗(yàn)：（1）致死的量效曲線和可能的器官損傷；（2）眼睛和皮膚刺激性試驗(yàn)；（3）致突變活性初篩。第二水平，長(zhǎng)期毒性試驗(yàn) （第一階段）（1）兩種品系、35天染毒、毒性量效曲線，推薦臨床使用途徑；（2）器官毒性試驗(yàn)、死亡情況、體重變化、血液學(xué)、臨床生化學(xué)、組織學(xué)檢查；（3）致突變活性第二階段篩選；（4）生殖毒性試驗(yàn)；（5）受試動(dòng)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究；（6）行為試驗(yàn)；（

24、7）協(xié)同、增效、拮抗作用。 第三水平，長(zhǎng)期毒性試驗(yàn) （第二階段） （1）動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)（半年以上）；（2）哺乳類(lèi)動(dòng)物致突變?cè)囼?yàn)；（3）嚙齒類(lèi)動(dòng)物2年至癌試驗(yàn)；（4）人類(lèi)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)；（5）人類(lèi)臨床試驗(yàn)；（6）短期和長(zhǎng)期用藥的流行病學(xué)資料。（四）藥物毒理學(xué)研究在新藥臨床試驗(yàn)階段的任務(wù)第一期臨床研究第二期臨床研究第三期臨床研究不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)探索安全的人用劑量安全性 大范圍的社會(huì)考察提高療效，降低不良反應(yīng)療效（有效性）不良反應(yīng)（安全性）第一章 總論一、論述題1舉例說(shuō)明藥物毒性作用的類(lèi)別。2.試述新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的、意義及局限性和新藥上市后仍應(yīng)注意的問(wèn)題。3.試述修復(fù)不全導(dǎo)致藥物毒性的機(jī)制。

25、 非臨床實(shí)驗(yàn)研究工作質(zhì)量管理規(guī)范 Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies 要點(diǎn)有三：1、參加研究的人員必須訓(xùn)練有素；2、從始至終必須有嚴(yán)格的管理和監(jiān)督；3、實(shí)驗(yàn)的各環(huán)節(jié)都必須制定出標(biāo)準(zhǔn)操作的歸程。藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率據(jù)國(guó)外有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率如下：（1）住院病人：10%20%；（2）住院病人因藥物不良反應(yīng)死亡者：0.24%2.9%；（3）因藥物不良反應(yīng)而住院的病人：0.3%5.0%。藥物毒理學(xué)研究意義重大，任務(wù)艱巨中草藥的藥物不良反應(yīng)普遍認(rèn)為中草藥及其制劑比較安全，無(wú)不良反應(yīng)。但近年來(lái)，隨著中醫(yī)藥事業(yè)

26、的發(fā)展，中草藥及其制劑的應(yīng)用更加廣泛，有關(guān)其不良反應(yīng)的報(bào)道也逐年增多，中草藥及其制劑的安全性，特別是中草藥針劑的安全性，已引起醫(yī)藥界的關(guān)注。 中草藥及其制劑引致不良反應(yīng)的機(jī)理比較復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，可發(fā)生在人體各個(gè)系統(tǒng)，反應(yīng)程度輕重不一，其中以過(guò)敏反應(yīng)和毒性反應(yīng)為多見(jiàn)。WHO要求醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注、記錄和報(bào)告草藥的不良反應(yīng)，以利于保障公眾用藥安全。ADR監(jiān)測(cè)的主要方法 鑒于藥物不良反應(yīng)的危害性，WHO在60年代即制訂了國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃，針對(duì)藥物不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。目前，國(guó)際上已有多種監(jiān)測(cè)ADR的方法，這些方法各有其優(yōu)缺點(diǎn)，但其目的均在于及時(shí)、準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。ADR監(jiān)測(cè)的主要方法有以下幾種：自

27、發(fā)報(bào)告系統(tǒng)(spontaneous reporting system)；處方事件監(jiān)測(cè)(prescription event monitoring)；醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)(intensive hospital monitoring)；病例對(duì)照研究(case-control studies)；隊(duì)列研究(cohort studies)；醫(yī)學(xué)記錄鏈(record linkage)等。 ADR監(jiān)測(cè)方法中哪種最常用? 在多種ADR監(jiān)測(cè)方法中，以自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)最為常用。 自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)又稱(chēng)自愿報(bào)告系統(tǒng)(voluntary reporting system)，在英國(guó)由于該報(bào)告系統(tǒng)所用的報(bào)告卡為黃色，故稱(chēng)其為黃卡系統(tǒng)(ye

28、llow card scheme)。自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)是一種自愿而有組織的報(bào)告系統(tǒng)，醫(yī)務(wù)工作人員發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)后填表報(bào)告監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)，后者將報(bào)表加工整理后反饋，以提高臨床安全、合理用藥水平。優(yōu)點(diǎn)：1監(jiān)測(cè)范圍廣，能監(jiān)測(cè)所有的患者(包括住院和門(mén)診患者，以及所有上市藥品，不受時(shí)間限制，可作長(zhǎng)期觀察)；2.最為經(jīng)濟(jì)，不需要昂貴設(shè)備，耗資少，便于推廣；3.可發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)的、新的不良反應(yīng)，以及特殊人群和藥物合用發(fā)生的ADR；4.可以及早發(fā)現(xiàn)潛在的ADR問(wèn)題的信號(hào)，從而形成假說(shuō)，提出早期警告。自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)的主要缺點(diǎn)是漏報(bào)和不報(bào)。迄今為止，自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)仍然是上市藥品安全性監(jiān)測(cè)的最主要方法，是WHO國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃大多

29、數(shù)成員國(guó)采用的基本方法。 藥物毒理學(xué)第三講中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥物毒理學(xué)教研室郝麗英第二節(jié) 藥物毒性作用及其機(jī)制中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥物毒理學(xué)教研室郝麗英藥物毒性作用發(fā)展的潛在階段到達(dá)與靶分子相互作用細(xì)胞功能紊亂，損傷修復(fù)紊亂毒物1234毒性作用步驟途徑一、從給藥部位到靶組織終毒物： 與內(nèi)源性靶分子起作用，并導(dǎo)致結(jié)構(gòu)或功能改變的毒性作用化學(xué)物質(zhì)； 原型藥物，藥物代謝產(chǎn)物或藥物在生物轉(zhuǎn)化中產(chǎn)生的活性氧。二、終毒物與靶分子的反應(yīng)靶分子靶分子屬性反應(yīng)性易感性關(guān)鍵功能反應(yīng)類(lèi)型非共價(jià)鍵結(jié)合去氫反映共價(jià)鍵結(jié)合 電子轉(zhuǎn)移酶反應(yīng)靶分子結(jié)果功能紊亂結(jié)構(gòu)破壞新抗原生成終毒物終毒物與靶分子的反應(yīng)（一）毒性反應(yīng)類(lèi)型1、非

30、共價(jià)鍵結(jié)合：氫鍵和離子鍵形成；終毒物和膜受體、細(xì)胞內(nèi)受體、離子通道和某些酶相互作用；士的寧與甘氨酸（抑制性）受體結(jié)合(阻斷），佛波酯與蛋白激酶C結(jié)合；因?yàn)殒I能相對(duì)低，通常是可逆的；2、共價(jià)鍵結(jié)合：從根本上改變生物大分子；具有不可逆性； 3、氫的吸引：R-SHR-S-S-R4、電子轉(zhuǎn)移：血紅蛋白Fe2+血紅蛋白Fe3+5、酶反應(yīng)：蛇毒：含有損毀生物分子的水解酶（二）靶分子屬性靶分子通常是 也可以是 一般不是大分子：核酸和蛋白質(zhì)小分子：膜脂質(zhì)高能化合物：ATP和輔酶A靶分子是： 酶：甲硫咪唑與甲狀腺過(guò)氧化物酶。 受體：?jiǎn)岱扰c阿片受體。 離子通道：河豚毒素與鈉離子通道。 DNA: 黃曲霉素與DNA。

31、（三）靶分子的毒物效應(yīng)1、靶分子功能障礙嗎啡：阿片受體 激活；佛波酯：蛋白激酶C 激活;阿托品：膽堿能M受體 阻斷；筒劍毒：膽堿能N受體 阻斷；士的寧：甘氨酸受體 阻斷；河豚毒素：鈉離子通道 阻斷；長(zhǎng)春堿：微管蛋白 防礙聚合；松胞菌素：肌動(dòng)蛋白 解聚；2、靶分子結(jié)構(gòu)破壞： 與DNA分子形成加成物 黃曲霉素與DNA:造成復(fù)制時(shí)核苷酸錯(cuò)配。 阿霉素與DNA：嵌入DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)。 通過(guò)交叉聯(lián)結(jié)等使靶分子結(jié)構(gòu)破壞：氮芥 3、新抗原形成氟烷：肝炎樣綜合征；藥物蛋白加成物：藥源性狼瘡、藥源性粒細(xì)胞缺乏；三、細(xì)胞功能失調(diào)導(dǎo)致的毒性細(xì)胞調(diào)節(jié)細(xì)胞維持基因表達(dá)失調(diào)細(xì)胞活動(dòng)失調(diào)內(nèi)部維持失調(diào)外部維持失調(diào)靶分子的作用

32、不適當(dāng)?shù)模?細(xì)胞分裂腫瘤形成，致癌 凋亡組織退化，致畸如，不適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)肌肉活動(dòng)： 震顫、驚厥、痙攣、心律失常損傷： ATP合成、鈣調(diào)節(jié)、蛋白合成、微觀功能、膜功能集成系統(tǒng)功能損傷 如：止血出血毒性發(fā)展第三步：細(xì)胞的調(diào)節(jié)或維持功能改變（一）毒物源性細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂1、基因表達(dá)失調(diào)：（1）轉(zhuǎn)錄失調(diào)：轉(zhuǎn)錄: DNAmRNA轉(zhuǎn)錄因子外源藥物/毒物配基活化在極量或發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期引起配基活化轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的毒性。P15 表1-1（2）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)：干擾細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)例：藥物毒性作用引起的凋亡： 烷化劑引起胸腺細(xì)胞凋亡 肝毒物引起肝細(xì)胞凋亡 （3）信號(hào)產(chǎn)生失調(diào)：垂體：促甲狀腺激素 TSH下丘腦：促甲狀腺激素釋

33、放激素 TRH甲狀腺：甲狀腺激素負(fù)反饋負(fù)反饋氨基連三唑、乙烯硫脲、苯巴比妥降低刺激刺激甲狀腺腫、甲狀腺腫瘤刺激負(fù)反饋負(fù)反饋2、細(xì)胞活動(dòng)失調(diào)： 藥物在中毒劑量時(shí)，能通過(guò)干擾信號(hào)傳導(dǎo)的任何步驟影響細(xì)胞活動(dòng)。（1）電興奮細(xì)胞活動(dòng)失調(diào)：神經(jīng)細(xì)胞、骨骼肌、心肌、平滑肌 酰肼：降低GABA合成引起驚厥； 利血平：去甲腎上腺素、5-羥色胺和 多巴胺遞質(zhì)耗竭； 有機(jī)磷：乙酰膽堿酶抑制乙酰膽堿堆積激活膽堿受體；神經(jīng)遞質(zhì)水平改變 可卡因和三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥的外周毒性嚴(yán)重的粘膜潰瘍和心肌梗死抑制去甲腎上腺素?cái)z取血管a受體過(guò)度興奮 苯丙胺的毒性反應(yīng)：心肌梗死抑制去甲腎上腺素?cái)z取、增強(qiáng)去甲腎上腺素釋放血管a受體過(guò)度興奮三環(huán)

34、類(lèi)抗抑郁藥的藥物合用高壓危象合用：?jiǎn)伟费趸敢种苿?增強(qiáng)去甲腎上腺素釋放藥物血管a受體過(guò)度興奮藥物-神經(jīng)遞質(zhì)受體相互作用GABA受體激動(dòng)巴比妥類(lèi)鎮(zhèn)靜、麻醉、中樞抑制藥物-信號(hào)傳導(dǎo)相互作用電壓門(mén)控Na通道 利多卡因/普魯卡因 局部麻醉 抑制 心動(dòng)過(guò)緩藥物-信號(hào)終端相互作用鈉-鉀ATP酶洋地黃細(xì)胞內(nèi)鈉離子鈉-鈣共轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣離子（2）非電興奮細(xì)胞活動(dòng)失調(diào)：腺體細(xì)胞外分泌細(xì)胞： 有機(jī)磷農(nóng)藥中毒M受體流淚、多汗、支氣管分泌增加。 阿托品：阻斷上述癥狀，出現(xiàn)相反作用，如高溫。內(nèi)分泌細(xì)胞：b胰島細(xì)胞磺酰脲類(lèi)b胰島細(xì)胞膜鉀離子通道二氮嗪抑制激活細(xì)胞膜去極化/超極化鈣離子通道激活/激活受阻胰島素分泌/低血糖胰島素分泌減