GMP車間生產(chǎn)工藝管理和質(zhì)量控制課件(PPT 127頁)

1、GMP車間生產(chǎn)過程工藝管理和質(zhì)量控制陳才河第1頁，共127頁。 主要內(nèi)容： 一、空調(diào)凈化系統(tǒng)基礎(chǔ)知識。二、純化水系統(tǒng)基礎(chǔ)知識。三、生產(chǎn)過程工藝管理和質(zhì)量控制。四、質(zhì)量管理。第2頁，共127頁。一、空調(diào)凈化系統(tǒng)基礎(chǔ)知識工藝流程及各部分相關(guān)知識第3頁，共127頁。凈化空調(diào)器的一般結(jié)構(gòu)： 新風(fēng)初效一次表冷加熱加濕風(fēng)機二次表冷中效送風(fēng)冷凍水進(jìn)冷凍水出新風(fēng)蒸汽進(jìn)冷凝水冷凍水出冷凍水進(jìn)送風(fēng)高效潔凈室回風(fēng)臭氧第4頁，共127頁。新風(fēng)、回風(fēng)段： 新風(fēng)、回風(fēng)口配有風(fēng)量調(diào)節(jié)閥，新回風(fēng)要按一定比例混合，一方面是可節(jié)約能源，另一方面是對人舒適度的要求。新風(fēng)： 空調(diào)系統(tǒng)中的新風(fēng)占送風(fēng)量的百分?jǐn)?shù)不低于10%，在春秋過渡季

2、節(jié)中可以提高新風(fēng)比例，從而利用新風(fēng)所具有的冷量或熱量以節(jié)約系統(tǒng)的運行費用；回風(fēng)： 一次回風(fēng)：回風(fēng)與室外新風(fēng)在空氣冷卻器前混合稱一次回風(fēng)； 二次回風(fēng)：回風(fēng)與室外新風(fēng)在空氣冷卻器前混合并經(jīng)加熱或 冷卻處理后再次與回風(fēng)混合稱二次回風(fēng)；第5頁，共127頁。過濾器：按功效分：初效、中效、亞高效、高效、超高效；按過濾器的構(gòu)造分：浸油金屬、網(wǎng)絡(luò)過濾器、靜電過濾器、纖維過濾器 。第6頁，共127頁。過濾器：初效過濾器： 初效空氣過濾器主要以捕集5m以上顆?；覊m及各種空氣懸浮物，一般應(yīng)用于：空調(diào)系統(tǒng)的初效過濾、多級過濾系統(tǒng)的預(yù)過濾。其結(jié)構(gòu)形式有：板式、折疊式、袋式三種。中效過濾器 對大于1um的粒子能有效過濾，

3、 大多數(shù)情況下用于高效過濾器的前 級保護(hù)； 高效過濾器 高效分為亞高效、高效、超高效過濾器；一般濾料為超細(xì)玻璃纖維加工成紙狀；亞高效1um、高效0.5 m、超高效0.1 m 。初效袋式過濾器高效過濾器第7頁，共127頁。新風(fēng)過濾器： 根據(jù)新風(fēng)取風(fēng)環(huán)境，一般最低一周清洗一次；初效過濾器： 1、過濾器兩側(cè)壓差接近初始壓差的兩倍時要清洗； 2、初效過濾器清洗周期一般：3月/次。中效過濾器： 1、過濾器兩側(cè)壓差接近初始壓差的2倍時要清洗； 2、中效過濾器清洗周期一般： 6月/次。 更換； 1、當(dāng)新風(fēng)、初、中效壓差低于本次安裝時的初始壓差值時，則需更換，更換時為更換整套。2、當(dāng)新風(fēng)、初、中效過濾器清洗后

4、有發(fā)現(xiàn)破損或安裝后初始壓差低于上次安裝時初始壓差則需整套更換。3、當(dāng)初效過濾器清洗時有發(fā)現(xiàn)破損應(yīng)對中效過濾器清洗。4、當(dāng)中效過濾器清洗時有發(fā)現(xiàn)破損應(yīng)對潔凈區(qū)換氣次數(shù)進(jìn)行監(jiān)測。 過濾器更換清洗：第8頁，共127頁。高效檢漏： 周 期：每半年對高效過濾器檢漏一次； 檢漏方法：移動掃描法； 儀 器：塵埃粒子計數(shù)器 檢漏方法：被檢過濾器需已經(jīng)通過風(fēng)量檢測，在設(shè)計風(fēng)量 80%以上運行；檢漏時，將采樣器探頭放在距離被檢過濾 器下游側(cè)2-3cm處，以5cm/s的速度移動；對被檢過濾器整 個斷面，特別是安裝接縫處進(jìn)行移動掃描，當(dāng)微粒計數(shù)突 然增大時，應(yīng)停留作測量。當(dāng)發(fā)現(xiàn)高效有泄漏時及時進(jìn)行 密封條、高效過濾器

5、的更換。 第9頁，共127頁。高效更換注意點： 1、新的高效過濾器更換前須檢查高效過濾器的密封包裝 是否完好，如果發(fā)現(xiàn)包裝不密封不得使用； 2、更換高效過濾器時，新的高效過濾器自包裝盒中取出 后，到達(dá)潔凈區(qū)更換地點進(jìn)行安裝時方能打開高效過 濾器的密封包裝袋； 3、高效過濾器的保存周期不得超過三年，新的高效過濾 器更換前檢查高效過濾器的生產(chǎn)日期，如超過保存期 限不得使用； 4、高效過濾器使用期限一般為：1-3年。 第10頁，共127頁。表冷擋水段： 設(shè)有表冷器和擋水板，采用銅管串鋁箔的結(jié)構(gòu) ，供 空氣冷卻、干燥用。冬季通熱水也可以作加熱器用。另外 表冷分一次表冷和二次表冷，一次表冷主要起除濕作用

6、， 二次表冷一般在蒸汽加熱難以控制的情況下起冷卻作用。 第11頁，共127頁。加熱段： 內(nèi)置鋼管繞鋼片式或銅管串鋁箔式高效熱交換器，設(shè)有加熱器和旁路調(diào)節(jié)閥，供空氣加熱用，通過調(diào)節(jié)閥門開啟度可調(diào)節(jié)加熱量。 加濕段： 主要使用設(shè)備為干蒸汽加濕器，由干蒸汽噴管、分離室、干燥室、調(diào)節(jié)閥（電動、氣動）組成。第12頁，共127頁。風(fēng)機段： 設(shè)有一臺離心風(fēng)機和減振底座，主要為輸送的空氣提供動能。臭氧發(fā)生器 利用臭氧的強氧化性進(jìn)行殺菌滅活。對于空氣中的浮游菌與沉降菌臭氧消毒有效濃度為10ppm。 第13頁，共127頁。 1、進(jìn)入潔凈室(區(qū))的空氣必須凈化，并根據(jù)生產(chǎn)工藝要求劃分空氣潔凈級別：A、B、C、D級區(qū)

7、。潔凈室(區(qū))內(nèi)空氣的微生物數(shù)和塵粒數(shù)應(yīng)定期監(jiān)測。 2、潔凈室(區(qū)) 潔凈級別不同的相鄰房間之間的靜壓差應(yīng)大于10帕，并應(yīng)有指示壓差的裝置。 3、不同空氣潔凈級別的潔凈室(區(qū))之間的人員及物料出入，應(yīng)有防止交叉污染的措施。 4、潔凈室(區(qū))應(yīng)定期消毒。使用的消毒劑不得對設(shè)備、物料和成品產(chǎn)生污染。消毒劑品種應(yīng)定期更換，防止產(chǎn)生耐藥菌株。 5、潔凈室(區(qū))的氣流應(yīng)有組織。凈化空調(diào)基礎(chǔ)知識第14頁，共127頁。5.1用高度凈化的空氣把車間內(nèi)產(chǎn)生的粉塵稀釋，叫做非層流方式（亂流方式）。亂流方式由于換氣次數(shù)的變化潔凈度也隨之變化，如：潔凈度要求D級時換氣次數(shù)： 15次/小時。5.2用高度凈化的氣流作為載

8、體，把粉塵排出，叫做層流方式。后者有垂直層流和水平層流方式。從房頂方向吹入清潔空氣通過地平面排出叫垂直層流式，從側(cè)壁方向刮入清潔空氣，從對面?zhèn)缺谂懦鼋兴綄恿魇?，如A級區(qū)層流 ，通常規(guī)定了氣體流速應(yīng)為0.45米/秒20%。第15頁，共127頁。監(jiān)控項目：溫、濕度（監(jiān)測頻次：每班兩次）壓差（監(jiān)測頻次：每班兩次）空調(diào)運行工況（監(jiān)測頻次：兩小時/次）風(fēng)速、風(fēng)量（監(jiān)測頻次：每月/次） 塵埃粒子（監(jiān)測頻次：D級每季度/次）高效檢漏（監(jiān)測頻次：半年/次）臭氧消毒（消毒頻次：消毒每月/次）日常監(jiān)控第16頁，共127頁。溫、濕度控制干濕球溫濕度計： 干濕計是為了測量空氣中的相對濕度而設(shè)計的。使用前先將清水注入

9、盛水瓶內(nèi)，并將濕球紗布浸入瓶中，注意保持紗布和瓶水的清潔，不可任意抬高或降低盛水瓶的位置。 干濕計下方轉(zhuǎn)盤是空氣相對濕度的查詢裝置，用以查詢空氣相對濕度。查詢方法：轉(zhuǎn)動計算尺上的轉(zhuǎn)盤，使干球溫度刻線對準(zhǔn)濕球溫度刻線，下面箭頭方向所指的讀數(shù)即為相對濕度。 第17頁，共127頁。干濕球溫濕度計： 使用注意點：儀器的溫度計感溫質(zhì)是有機液體，倒置或震動會造成毛細(xì)管內(nèi)有機液的脫節(jié)，這是正?，F(xiàn)象。若有機液脫節(jié)時可將溫度計垂直，用力將脫節(jié)的液體甩下，或升溫，將脫節(jié)部分的液體接住，方可使用。 第18頁，共127頁。溫度控制： SOP規(guī)定正常情況下溫度控制標(biāo)準(zhǔn)為18-26。濕度控制： SOP規(guī)定正常情況下濕度控

10、制標(biāo)準(zhǔn)為45%-65% 。 當(dāng)檢查發(fā)現(xiàn)相對濕度接近65%,打開一次表冷進(jìn)行除濕，因為空氣與表冷器之間有一定的溫度差，所以空氣中所含水蒸汽一部分會在表冷器表面析出，通過排凝水管排出,再打開加熱閥在保證溫度符全GMP規(guī)定的情況下升高空氣溫度，使空氣的相對濕度降低。由于蒸汽加熱溫度一般比較難控制，所以通過二次表冷來調(diào)節(jié)溫度。 第19頁，共127頁。壓差控制概述： 壓差控制在凈化空調(diào)系統(tǒng)中是一個非常重要的環(huán)節(jié)。只有通過對凈化區(qū)域的壓差進(jìn)行控制，保證合理的氣流組織，才能達(dá)到凈化和工藝的要求。例如潔凈廠房必須保持一定的正壓使外界未經(jīng)凈化的空氣不會進(jìn)入凈化區(qū)域，保證潔凈級別；并且通過對各凈化區(qū)域的不同的壓差

11、控制，達(dá)到凈化分區(qū)的作用，在GMP中就要求空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間的靜壓差應(yīng)大于10帕，并應(yīng)有指示壓差的裝置。 第20頁，共127頁。潔凈級別相同的區(qū)域，產(chǎn)塵量大的區(qū)域保持相對負(fù)壓；潔凈級別相同的區(qū)域，關(guān)鍵區(qū)域保持相對正壓。潔凈室與周圍的空間必須維持一定的壓差，并應(yīng)按生產(chǎn)工藝要求決定維持正壓差或負(fù)壓差。 潔凈區(qū)內(nèi)有些房間（如固體制劑車間的粉碎間）在工作期間有粉塵產(chǎn)生，在頂送亂流氣流的作用下將使整個房間受到污染。為了不使粉塵污染其它房間使房間對其它房間保持相對負(fù)壓。壓差控制第21頁，共127頁。壓差表 據(jù)國家GMP藥品生產(chǎn)驗證指南對潔凈廠房的要求，一般對潔凈區(qū)（室）壓差的測量選用用2000

12、-60Pa微壓差計，對初、中效空氣過濾器的過濾段壓差檢查選用2000-125、250、500Pa微壓差計。 壓差控制零位調(diào)節(jié)第22頁，共127頁。當(dāng)壓差顯示低于標(biāo)準(zhǔn)時，首先確認(rèn)壓差表是否完好，然后在保證潔凈室換氣次數(shù)的條件下適當(dāng)關(guān)閉回風(fēng)口閥門。如無效則適量開大高效送風(fēng)閥。如仍達(dá)不到要求，則檢查高效是否堵塞，方法是測量風(fēng)量，如高效堵塞則進(jìn)行更換。當(dāng)壓差顯示過高時,在保證潔凈室換氣次數(shù)的條件下適當(dāng)關(guān)小進(jìn)風(fēng)閥,開大回風(fēng)閥。如壓差顯示遠(yuǎn)大于正常值，必須用移動掃描法對高效進(jìn)行檢漏。 注意點：在壓差調(diào)節(jié)時須隨時關(guān)注其他潔凈室（區(qū)）的壓差情況，因為個別風(fēng)口進(jìn)行局部調(diào)整時，會對整個系統(tǒng)的風(fēng)量分配發(fā)生影響，從而

13、影響其他區(qū)域（房間）壓差。 壓差控制第23頁，共127頁。化驗室檢測：兩個概念： 靜態(tài)測試 ：潔凈室（區(qū)）凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)已處于正常 運行狀態(tài)，工藝設(shè)備已安裝，潔凈室（區(qū)） 內(nèi)沒有生產(chǎn)人員的情況下進(jìn)行的測試。 動態(tài)測試 ：潔凈室（區(qū)）已處于正常生產(chǎn)狀態(tài)下進(jìn)行的 測試。 日常監(jiān)控第24頁，共127頁?；炇覚z測：名詞解釋： 粒子 ：一般尺寸為0.0011000m的固態(tài)和液態(tài)物質(zhì)。 浮游菌 ：用專用的空氣取樣器收集到的懸浮在空氣中的活性微生物粒子，通過專門的培養(yǎng)基，能在適宜生長條件下繁殖到可見的菌落數(shù)，濃度表示方法是：個/m3或個/L。 沉降菌 :用一定規(guī)格的培養(yǎng)皿靜置于潔凈室（區(qū)）中一定時間收集

14、到的活微生物粒子，通過專用的培養(yǎng)基，在適宜的生產(chǎn)條件下，繁殖到可見的菌落數(shù)。其濃度表示方法是：個（直徑90mm，0.5h）。 日常監(jiān)控第25頁，共127頁。懸浮粒子檢測頻次(正常生產(chǎn)情況下)：靜態(tài)測試 ：如：D級的潔凈室（區(qū)），每季度測試一次。動態(tài)測試 ：除另有規(guī)定外，D級的潔凈室 (區(qū))，每半年測試一次。 日常監(jiān)控第26頁，共127頁。凈化空調(diào)驗證第27頁，共127頁?？諝鈨艋到y(tǒng)設(shè)計要點設(shè)計能力與生產(chǎn)區(qū)域相匹配空調(diào)凈化系統(tǒng)的設(shè)置是否與產(chǎn)品特性相適宜？（凈化級別、凈化能力、送回排風(fēng)等）系統(tǒng)回風(fēng)是否適宜？再循環(huán)的空氣必須要經(jīng)過過濾，以避免交叉污染。對系統(tǒng)會造成潛在污染的，回風(fēng)是被限制或禁止的。

15、初/中效安裝壓差指示器，若缺少這種監(jiān)控方法，系統(tǒng)會失去控制、導(dǎo)致污染問題。系統(tǒng)清潔消毒方法和措施第28頁，共127頁?？照{(diào)系統(tǒng)驗證空調(diào)系統(tǒng)驗證：一般包括四個階段，分別為預(yù)確認(rèn)（或設(shè)計確認(rèn)DQ）、安裝確認(rèn)IQ、運行確認(rèn)OQ和性能確認(rèn)PQ。預(yù)確認(rèn)，即設(shè)計確認(rèn)，通常指對待訂購設(shè)備技術(shù)指標(biāo)適用性的審查及對供應(yīng)廠商的選定；安裝確認(rèn)，主要指機器設(shè)備安裝進(jìn)行的各種系統(tǒng)檢查及技術(shù)資料的文件化工作；運行確認(rèn)，為證明設(shè)備達(dá)到設(shè)定要求進(jìn)行的運行試驗；性能確認(rèn)，指模擬試生產(chǎn)，證實設(shè)備的穩(wěn)定性。第29頁，共127頁?？照{(diào)系統(tǒng)驗證預(yù)確認(rèn)（設(shè)計確認(rèn)DQ） 預(yù)確認(rèn)，即是檢查空調(diào)的的論證選型報告、購置合同。通過設(shè)備的論證選型，

16、確認(rèn)空調(diào)的性能及技術(shù)參數(shù)是否符合GMP要求，是否適合車間產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝要求、另外還要考慮設(shè)備廠家的的資質(zhì)。同樣，通過設(shè)備預(yù)確認(rèn)，完善設(shè)備前期管理工作，包括論證選型報告齊全（設(shè)備選型依據(jù)、原則等）、購置合同完整并整理歸檔保管等。相關(guān)文件設(shè)備選型報告購置合同第30頁，共127頁?？照{(diào)系統(tǒng)驗證預(yù)確認(rèn)（設(shè)計確認(rèn)DQ）1、概述（如：*車間的凈化空調(diào)系統(tǒng)控制的區(qū)域為*，凈化區(qū)域面積為*，系統(tǒng)風(fēng)量為*，該區(qū)域主要用途是*）2、要求（主要是指對設(shè)計單位、施工單位、空調(diào)生產(chǎn)廠家及空調(diào)型號的要求）3、依據(jù)（一般以1、2兩項為依據(jù)）4、結(jié)果（確定為所選定的設(shè)計單位、施工單位及空調(diào)機組 ）5、附件（論證選型資料、報告

17、、標(biāo)書、合同等）第31頁，共127頁?？照{(diào)系統(tǒng)驗證安裝確認(rèn)（IQ） 安裝確認(rèn)的目的是證明設(shè)備是按照設(shè)計和規(guī)定進(jìn)行安裝的。文件系統(tǒng)檢查 包括設(shè)備安裝圖、說明書、各類證書、各種手冊、空調(diào)系統(tǒng)圖、空調(diào)處理單元結(jié)構(gòu)示意圖、分區(qū)平面圖、空調(diào)參數(shù)等。儀表校準(zhǔn)檢查：所有的工藝控制儀表都要校驗，保證其準(zhǔn)確度和精度的誤差在允許的范圍內(nèi)（壓差表、 溫濕度表和壓力表）如有超限儀表及時調(diào)整更換，建立好儀表校正檔案。第32頁，共127頁?？照{(diào)系統(tǒng)驗證安裝確認(rèn)（IQ） 凈化空調(diào)系統(tǒng)的安裝確認(rèn)主要包括以下方面的內(nèi)容：竣工資料檢查、空調(diào)機組資料檢查、現(xiàn)場外觀檢查、儀器儀表的檢查。第33頁，共127頁?？照{(diào)系統(tǒng)驗證1、竣工資料

18、檢查凈化空調(diào)系統(tǒng)的竣工資料主要包括以下方面的內(nèi)容：A、圖紙會審記錄、設(shè)計變更通知書和竣工圖；B、主要材料、設(shè)備、成品、半成品和儀表的出廠合格證明及進(jìn)場檢（試）驗報告；C、隱蔽工程檢查驗收記錄；D、工程設(shè)備、風(fēng)管系統(tǒng)、管道系統(tǒng)安裝及檢驗記錄；E、管道試驗記錄；F、設(shè)備單機試運轉(zhuǎn)記錄；G、系統(tǒng)無生產(chǎn)負(fù)荷試運轉(zhuǎn)與調(diào)試記錄；H、工程質(zhì)量驗收記錄；I、觀感質(zhì)量綜合檢查記錄；J、安全和功能檢驗資料的核查記錄。 以上的竣工資料，根據(jù)國家最新關(guān)于通風(fēng)與空調(diào)工程施工質(zhì)量驗收規(guī)范進(jìn)行檢查。第34頁，共127頁?？照{(diào)系統(tǒng)驗證2、空調(diào)機組的材料檢查 A、合同，設(shè)備的合同應(yīng)齊全；B、開箱資料：C、備品配件：D、設(shè)備編號

19、：按照設(shè)備編號管理規(guī)程，對設(shè)備編號；E、設(shè)備安裝：設(shè)備安裝驗收記錄。第35頁，共127頁?？照{(diào)系統(tǒng)驗證3、現(xiàn)場檢查 A、機組外觀，應(yīng)清潔完好，機組內(nèi)部清潔；B、風(fēng)管，應(yīng)與竣工圖紙一致，保溫情況良好，風(fēng)管固定良好；C、送風(fēng)口，應(yīng)完好、清潔；D、新風(fēng)口應(yīng)與機組有聯(lián)鎖裝置。4、儀器儀表 儀器儀表的要求：檢查與設(shè)備有關(guān)的所有儀器儀表，應(yīng)在有效期內(nèi)。包括非安裝在設(shè)備上而在確認(rèn)中使用的儀器。 第36頁，共127頁?？照{(diào)系統(tǒng)驗證運行確認(rèn)（OQ） 運行確認(rèn)的目的是確保空調(diào)系統(tǒng)各項技術(shù)參數(shù)到設(shè)定要求。 凈化空調(diào)系統(tǒng)的運行確認(rèn)主要包括以下幾個方面：機組運行情況檢查；系統(tǒng)新、回、送風(fēng)量檢查；高效過濾器的撿漏；房間風(fēng)

20、量、換氣次數(shù)檢查；靜壓差調(diào)整。 第37頁，共127頁?？照{(diào)系統(tǒng)驗證1、機組運行情況檢查檢查設(shè)備的開關(guān)機功能，應(yīng)便于操作，功能完善。檢查機組的溫度顯示、過濾器壓差顯示，應(yīng)正常。機組運行平穩(wěn)、基本無漏風(fēng)。能夠在遠(yuǎn)程電腦手動開啟或關(guān)閉風(fēng)機、閥門；能夠根據(jù)總送風(fēng)的溫度、濕度自動調(diào)整空調(diào)加濕閥、表冷閥、加熱閥的開度，從而控制整個潔凈室的溫、濕度。2、高效過濾器的安裝檢漏 撿漏方法：按照SOP4-00239執(zhí)行。第38頁，共127頁?？照{(diào)系統(tǒng)驗證3、風(fēng)量測試 A、機組風(fēng)量測試 測試機組的新風(fēng)量、總送風(fēng)量、回風(fēng)量。測試方法：將風(fēng)速儀插入空調(diào)送回風(fēng)管道檢查口中。B、房間風(fēng)量分配（測試） 測試系統(tǒng)內(nèi)各房間的風(fēng)量

21、，并調(diào)整房間的壓差。測試方法：按照SOP進(jìn)行測試。 C、對房間自凈性能進(jìn)行測試 在關(guān)閉空調(diào)系統(tǒng)約1小時后重新開啟，對重要的房間進(jìn)行自凈（即塵埃粒子數(shù)達(dá)到要求）時間測試，以得到空調(diào)停機后房間的自凈時間。 第39頁，共127頁?？照{(diào)系統(tǒng)驗證性能確認(rèn)（PQ） 空調(diào)系統(tǒng)的性能確認(rèn)是為了證明在正常情況下空調(diào)系統(tǒng)的可靠性提供文件支持。驗證項目：溫濕度、塵埃粒子、沉降菌、浮游菌等第40頁，共127頁?？照{(diào)系統(tǒng)驗證1、溫濕度測試測試各房間的溫濕度，對集中監(jiān)控房間，同時檢查。測試位置：在工藝有溫濕度要求的房間。測點布置：工作區(qū)域；測點一般應(yīng)布置在距外墻表面大于0.5m，離地面0.8m的高度。2、潔凈度測試根據(jù)S

22、OP潔凈度測試，測量各房間的潔凈度。第41頁，共127頁?？照{(diào)系統(tǒng)驗證3、微生物測試根據(jù)SOP沉降菌測試，測量各房間的沉降菌根據(jù)SOP浮游菌測試，測量各房間的浮游菌4、泄漏測試對有孔洞的區(qū)域，測試風(fēng)速。高低潔凈間的風(fēng)速：大于0.2m/s。第42頁，共127頁?？照{(diào)系統(tǒng)驗證驗證附錄圖紙包括: 平面圖、送風(fēng)圖、回風(fēng)圖、排風(fēng)圖、溫濕度、壓差監(jiān)測點分布圖第43頁，共127頁。二、純化水系統(tǒng)基礎(chǔ)知識第44頁，共127頁。純化水系統(tǒng)圖第45頁，共127頁。 純化水系統(tǒng)常見配置方法1 一級反滲透系統(tǒng)出水電阻率一般在20s/cm（25），原水電導(dǎo)率600以下 飲料、制酒用水、精細(xì)化工2 二級反滲透系統(tǒng)一般地說

23、該純水電阻率將低于0.5Mcm(25C)，即電導(dǎo)率高于2uS/cm。3 雙級反滲透+加堿以除去一級反滲透純水中二氧化碳的方法，能確保雙級反滲透純水的電阻率2s/cm 制藥企業(yè)第46頁，共127頁。1、水質(zhì)要求：原水符合飲用水標(biāo)準(zhǔn)。 2 、主要設(shè)備原水箱、原水泵、機械過濾器（多介質(zhì)過濾器）、活性炭過濾器、軟水器（如：離子交換柱）、阻垢加藥系統(tǒng)、保安過濾器、換熱器 預(yù) 處 理 單元第47頁，共127頁。預(yù) 處 理 單元3 主要設(shè)備功能1）多介質(zhì)過濾器工作原理：多介質(zhì)過濾器（機械過濾器）是以成層狀的無煙煤、石英砂、多孔陶瓷、錳砂或其他材料為床層，床的頂層由最輕和最粗品級的材料組成，而最重和最精的材料

24、放在床的低部。其原理為按深度過濾-水中較大的顆粒在頂層被去除，較小的顆粒在過濾器介質(zhì)的較深處被去除。常用：二層濾料+墊層或三層濾料+墊層 無煙煤+石英砂+錳砂石英砂過濾器（下-上）10mm以上 5-10mm 2-5mm 0.5-1.5mm 性能特點：多介質(zhì)過濾器能夠有效去除原水中懸浮物、機械雜質(zhì)、有機物、菌藻類，降低水的濁度，保證其出水SDI（污染指數(shù)）小于等于4。第48頁，共127頁。預(yù)處理單元2）活性炭過濾器 活性炭過濾器是一種內(nèi)裝填粗石英砂墊層及優(yōu)質(zhì)活性炭的壓力容器。性能特點： 能夠吸附前級過濾中無法去除的余氯以防止后級反滲透膜受其氧化降解，同時還吸附從前級泄漏過來的小分子有機物等污染性

25、物質(zhì)，對膠體及色素、重金屬離子、水中異味、COD等有較明顯的去除吸附作用。可以進(jìn)一步降低RO進(jìn)水的SDI值，TOC2.Oppm。余氯 0.05 mg/L 活性碳過濾器為有機物集中地，為防污染除要求能反沖外，還需定期 用蒸汽消毒。 第49頁，共127頁。過濾器示意圖： 第50頁，共127頁。預(yù)處理單元4）保安過濾器 保安過濾器用來截留預(yù)處理系統(tǒng)漏過的少量機械雜質(zhì)，防止這些顆粒經(jīng)高壓泵加速后可能擊穿反滲膜組件，造成大量漏鹽的情況。 1）采用新型聚丙烯為濾材，根據(jù)不同精度過濾孔徑，截留不同粒徑的微粒，從而達(dá)到過濾的目的。 2）濾材可分為線繞濾芯、熔噴濾芯、燒結(jié)濾管等，濾材不同，過濾孔徑也各不相同，是

26、介于砂濾與超濾之間的一種過濾，孔徑一般在0.01-120m范圍。 第51頁，共127頁。保安過濾器第52頁，共127頁。預(yù) 處 理 單元3）換熱器 （板式、列管） 對活性炭過濾器進(jìn)行巴氏消毒。 活性炭過濾器是有機物、微生物、熱原物質(zhì)集中的地方，活性炭吸附了有機物、懸浮粒子，不僅富集了微生物，而且造成了微生物生長的有利條件。巴氏消毒的程序一般為80下2小時，由熱交換器將水加熱至80以上，然后用泵進(jìn)行局部循環(huán)，在80以上熱水作用下微生物被殺菌，已吸附有機物及細(xì)菌內(nèi)毒素被解吸附。在消毒程序結(jié)束時再進(jìn)行反沖，不僅有效地消除了微生物的污染，而且起到了將活性炭再生的作用。 第53頁，共127頁。反滲透系統(tǒng)

27、Reverse Osmosis（RO）定義： 用足夠壓力使溶液中溶劑通過反滲透膜分離出來。和自然滲透方向相反，故稱反滲透。作用原理是擴散和篩分，是純化水系統(tǒng)核心設(shè)備。性能特點： 它主要負(fù)責(zé)脫除水中的可溶性鹽份、膠體、有機物及微生物等，它可以去除水中的97%以上的離子，還能有效去除TOC及內(nèi)毒素，TOC去除率達(dá)到90%。 反滲透膜組件采用芳香族聚酰胺復(fù)合膜，孔徑很小，大都 10 10 10 （ 10埃），它具有極高的脫鹽能力。反滲透系統(tǒng)包括高壓泵、反滲透膜組、清洗系統(tǒng)及控制儀表第54頁，共127頁。反滲透系統(tǒng)膜材質(zhì)：目前市場上，膜材料主要為醋酸纖維CA和芳香聚酰胺PA類 醋酸纖維膜：主要是因為其

28、耐氯，所以還是經(jīng)久不衰。但是其適合的pH范圍小，易水解 芳香聚酰胺膜：進(jìn)水幾乎不能有氯，只能通過各種預(yù)處理除氯。 第55頁，共127頁。反滲透系統(tǒng)膜規(guī)格型號：4040 4英寸 40英寸 單膜回收率15% 產(chǎn)水0.25T8040 8英寸 40英寸 單膜回收率15% 產(chǎn)水1T系統(tǒng)配置：一級多段流程：如果一次過濾達(dá)不到回收率要求（一級65-75% 二級75-85%），可采用多段串聯(lián)過濾。每段的有效橫截面積遞減。 2段：2：1 3：2 三段：4：2：1多級流程：當(dāng)一級流程不能達(dá)到出水水質(zhì)要求（一級一般在20s/cm ），將一級流程的產(chǎn)品水再送入另一個反滲透單元。 膜組件的排列形式可分為串聯(lián)式和并聯(lián)式。

29、 第56頁，共127頁。EDI系統(tǒng)定義： EDI即連續(xù)電除鹽（Electro deionization），是利用混和離子交換樹脂吸附給水中的陰陽離子，同時這些被吸附的離子又在直流電壓的作用下，分別透過陰陽離子交換膜而被去除的過程。 性能特點： 把傳統(tǒng)的電滲析技術(shù)ED和離子交換技術(shù)IE有機地結(jié)合起來，是一種無需使用酸堿、利用直流電源從原水中連續(xù)去除離子，連續(xù)制取高品質(zhì)純水的過程。EDI技術(shù)主要用于反滲透（RO）產(chǎn)水的深度除鹽，目前已廣泛地應(yīng)用在電子、電力、生物、制藥、化工等諸多領(lǐng)域，是傳統(tǒng)混床工藝的最佳取代技術(shù)，它的出現(xiàn)是水處理技術(shù)的一次革命性的進(jìn)步，標(biāo)志著水處理工業(yè)最終全面跨入綠色產(chǎn)業(yè)的行列。

30、 第57頁，共127頁。EDI系統(tǒng)EDI系統(tǒng)組成：EDI水泵 EDI模塊 控制系統(tǒng) 監(jiān)控、計量系統(tǒng) 純水罐EDI模塊組成：模塊 正負(fù)電極 陽離子交換膜 陰離子交換膜 陰陽離子交換樹脂 第58頁，共127頁。EDI系統(tǒng)工作原理：陰離子交換膜只允許陰離子透過，不允許陽離子透過；而陽離子交換膜只允許陽離子透過，不允許陰離子透過。在一對陰陽離子交換膜之間充填混合離子交換樹脂就形成了一個EDI單元。陰陽離子交換膜之間由混合離子交換樹脂占據(jù)的空間被稱為淡水室。將一定數(shù)量的EDI單元羅列在一起，使陰離子交換膜和陽離子交換膜交替排列，并使用網(wǎng)狀物將每個EDI單元隔開，形成濃水室。在給定的直流電壓的推動下，在淡

31、水室中，離子交換樹脂中的陰陽離子分別在電場作用下向正負(fù)極遷移，并透過陰陽離子交換膜進(jìn)入濃水室，同時給水中的離子被離子交換樹脂吸附而占據(jù)由于離子電遷移而留下的空位。事實上離子的遷移和吸附是同時并連續(xù)發(fā)生的。通過這樣的過程，給水中的離子穿過離子交換膜進(jìn)入到濃水室被去除而成為除鹽水。 第59頁，共127頁。后處理單元主要設(shè)備：紫外線殺菌器 微孔過濾器 列管式換熱器（雙管板）第60頁，共127頁。后處理單元主要設(shè)備功能1.紫外線殺菌器 波長在200-300nm紫外線具有滅菌作用，其中波長為254-257nm波段滅菌效果最好，可殺滅純化水中可能余留的細(xì)菌特點：紫外殺菌速度快、效率高、效果好，一般經(jīng)3kW

32、 的紫外線照射10s 后，對水中大腸桿 菌的去除率達(dá)98左右； 紫外線照射不會改變水的物理、化學(xué)性質(zhì)，對純水不會帶人附加物所引入的污染； 能適用于各種水的流量下使用，操作簡單，使用方便，只需定期地清洗石英玻璃套管 即可； 體積小，輕便，耗電低，壽命長。 第61頁，共127頁。后處理單元主要設(shè)備功能1.紫外線殺菌器 組成部分： 紫外線殺菌裝置由外筒、殺菌燈、石英套管及電氣設(shè)施等組成。外筒由鋁、鎂合金或不 銹鋼等材料制成。其圓筒內(nèi)壁要求有很高的光潔度，要求其對紫外線的反射率達(dá)85左右。 殺菌燈為高強度低壓汞燈，可放射出波長為253.7nm 的紫外線，這種波長紫外線的輻射 能量占燈管總輻射能量的80

33、以上。為保證殺菌效果，要求其紫外線照射量大于3000 W s/ cm ， 燈管壽命一般不短于7000h。 紫外線的燈管是石英套管。這是由于石英的污染系數(shù)小，耐高溫，且石英套管對 253.7nm的透過率高達(dá)90以上。價格高，易碎 紫外線殺菌裝置的電氣設(shè)施包括電源顯示、電壓指示、燈管顯示、事故報警、石英計時 器及開關(guān)等。 對紫外殺菌器的質(zhì)量要求有兩點，即：一定要保證99.9的殺菌率；當(dāng)純化水通過 該裝置后，電阻率降低值不得超過0.5M cm(25)；第62頁，共127頁。后處理單元第63頁，共127頁。后處理單元主要設(shè)備功能2.微孔過濾器0.22m微孔過濾器,目的是過濾被紫外線殺滅的細(xì)菌尸體及顆粒

34、。第64頁，共127頁。后處理單元主要設(shè)備功能3.列管式換熱器工作原理：用80以上的熱水循環(huán)12小時，采用這一消毒手段的純化水系統(tǒng)，其微生物污染水平通常能有效地控制在低于50CFU/mL的水平。巴氏消毒能有效地控制系統(tǒng)的內(nèi)源性微生物污染。設(shè)備和管道 列管式換熱器（雙管板）其為雙管板結(jié)構(gòu)，雙管板換熱器管子的兩端分別連接在兩塊管板上，兩塊管板之間留有一定的空間，并裝設(shè)開孔接管。當(dāng)管子與一側(cè)管板的連接處發(fā)生泄漏時，漏入的流體在此空間內(nèi)收集起來，通過接管引出，因此可保證殼程流體和管程流體不致相互串漏引起交叉污染。雙管板換熱器主要用于嚴(yán)格要求參與換熱的兩流體不互相串漏的場合。第65頁，共127頁。后處理

35、單元其他消毒方式臭氧消毒1原理利用臭氧發(fā)生器產(chǎn)生的臭氧直接對水系統(tǒng)進(jìn)行消毒，具有極強氧化能力，對微生物如病毒，芽孢有很強殺傷力；臭氧滲入細(xì)胞壁破壞細(xì)菌有鏈狀結(jié)構(gòu)致細(xì)胞死亡。2臭氧制取方法空氣電離 水電解 紫外線3缺點臭氧需要消除，否則可能影響產(chǎn)品品質(zhì)；需要去除臭氧，很難通過FDA 化學(xué)消毒：如雙氧水，甲醛，次氯酸鈉，多用于前處理階段第66頁，共127頁。系統(tǒng)設(shè)備管道1.設(shè)備管道的材料 無毒、耐腐蝕、易于消毒材質(zhì) 宜采用內(nèi)拋光不銹鋼管道(304、316L、321 等型號)2.管道的系統(tǒng)設(shè)計要求管道的設(shè)計和安裝應(yīng)避免死角、盲管：不循環(huán)的支管長度應(yīng)盡量短，其長度不大于 2倍管徑。保持循環(huán)：循環(huán)附加水

36、量為使用水量的 30%100%。干管流速為 1.53m/s。 管路上有一定的傾斜度，便于排放存水 0.1-0.3%儲罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期進(jìn)入儲罐的空氣經(jīng)過過濾：貯罐須安裝0.2疏水性呼吸器3.閥門形式要求因隔膜閥便于去除閥體內(nèi)的溶解雜質(zhì)，微生物不易繁殖，應(yīng)采用隔膜閥、T型閥。蓋米 第67頁，共127頁。系統(tǒng)設(shè)備管道零死水段使用點死段第68頁，共127頁。純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 純化水是制藥生產(chǎn)及其重要的原料。在制藥工業(yè)中制備純化 水與其他工業(yè)制備純化水的不同點就是增加了對微生物、 內(nèi)毒素地控制。制藥純化水的質(zhì)量指標(biāo)如下：1、總有機碳、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度、PH、電導(dǎo)、易氧化物、重金屬、硝酸鹽

37、、亞硝酸鹽、氨等。2、其中微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素二個指標(biāo)在設(shè)計制水工藝流程時就要給予考慮，通過每一道過濾流程得以減持和抑制，最后在供水循環(huán)管道中完全得以控制。第69頁，共127頁。純化水水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)序號參數(shù)名稱中國藥典(2010年版）歐洲藥典(EP6.0)美國藥典(USP32)1來源為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。由符合法定標(biāo)準(zhǔn)的飲用水經(jīng)蒸餾、離子交換或其他適宜方法制得為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。2性狀無色澄清液，無臭、無味清澈無色的液體3酸堿度符合規(guī)定4硝酸鹽0.000006%0.2ppm5亞硝酸鹽0.0

38、00002%6氨0.00003%7易氧化物符合規(guī)定符合規(guī)定8不揮發(fā)物0.1mg/l9 重金屬0.00001%0.1ppm10 微生物限度100個/ml100個/ml100個/ml11 鋁鹽10ppb(用于生產(chǎn)滲析液時需控制此項目)10ppb(用于生產(chǎn)滲析液時需控制此項目)12 總有機碳0.5mg/l0.5mg/l0.5mg/l13 電導(dǎo)率5.1s/cm(25)5.1s/cm(25)1.3s/cm(25)14 細(xì)菌內(nèi)毒素0.25I.U./ml（生產(chǎn)滲析液時需控制此項）0.25I.U./ml第70頁，共127頁。新版GMP對純化水的要求2010版GMP (第5章，第六節(jié)制藥用水）第九十六條制藥用水

39、應(yīng)當(dāng)適合其用途，并符合中華人民共和國藥典的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 及相關(guān)要求。制藥用水至少應(yīng)當(dāng)采用飲用水。第九十七條水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計、安裝、運行和維護(hù)應(yīng)當(dāng)確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水處理設(shè)備的運行不得超出其設(shè)計能力。第九十八條純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)當(dāng)無毒、耐腐蝕；儲罐的 通氣口應(yīng)當(dāng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設(shè)計和安裝應(yīng)當(dāng)避免死角、盲管。第九十九條純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。純 化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70C以上保溫循環(huán)。第一百條應(yīng)當(dāng)對制藥用水及原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測，并有相應(yīng)的記錄第一百零一條應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對純化水、注射

40、用水管道進(jìn)行清洗消毒，并有相關(guān) 記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達(dá)到警戒限度、糾偏限度時應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程處 理。第71頁，共127頁。GMP認(rèn)證檢查要求-GMP認(rèn)證檢杳102條款*3401純化水的制備、 儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和繁殖。-由“一般項”改為“關(guān)鍵項”，可以看出 在符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的同時，更強調(diào)了對微生 物的控制。 2010新版藥典采用更科學(xué)的分析方法來檢測水 質(zhì)質(zhì)量，引入電導(dǎo)和TOC等檢測指標(biāo)。 2010新版GMP引入“質(zhì)量源于設(shè)計”理念。 2010新版GMP強調(diào)純化水的制備、儲存和分配的 核心是防止微生物的滋生。 2010新版GMP強調(diào)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程在系統(tǒng)清洗消毒 和微生物污染達(dá)到

41、警戒限度、糾偏限度時的重 要性。 第72頁，共127頁。生產(chǎn)管理衛(wèi)生管理物料管理設(shè)備管理安全生產(chǎn)三、生產(chǎn)過程工藝管理和質(zhì)量控制第73頁，共127頁。生產(chǎn)管理第74頁，共127頁。（一）、生產(chǎn)的相關(guān)一些要領(lǐng)1、潔凈區(qū)分為：A、B、C、D四個級別。2、進(jìn)入潔凈區(qū)的更衣室不同級別要分開，并且更衣室氣鎖間兩側(cè)的門采用連鎖裝置，兩側(cè)的門不能同時打開。3、潔凈區(qū)使用的工具、清具應(yīng)選擇：無脫落、易清潔、易消毒、清潔力強、不生銹、不長霉 。4、潔凈區(qū)不得使用固態(tài)清潔劑和消毒劑（如洗衣粉等），必須使用液態(tài)的如（洗衣液、洗潔精等）。5、潔凈區(qū)內(nèi)生產(chǎn)狀態(tài)下不得將潔具放在生產(chǎn)崗位上。6、地漏：在生產(chǎn)狀態(tài)下不得打開地漏

42、罩，潔凈區(qū)須每天用純化水液封 每周用0.1%新潔爾滅等消毒劑液封（消毒劑要每月更換防止耐藥菌株產(chǎn)生）。7、傳遞窗（傳遞間）：必須互鎖，不得兩扇門同時開啟。第75頁，共127頁。（一）、生產(chǎn)的相關(guān)一些要領(lǐng)8、進(jìn)入生產(chǎn)崗位后，先查看本崗位的“生產(chǎn)”狀態(tài)牌，再按照交接班記錄和生產(chǎn)記錄規(guī)定的生產(chǎn)任務(wù)實施生產(chǎn)操作。9、操作工在生產(chǎn)時，應(yīng)堅守崗位，精心操作，不得隨意離崗，不得串崗，不得隨意換崗，不得做與生產(chǎn)無關(guān)的事情。 10、進(jìn)入生產(chǎn)操作時，應(yīng)嚴(yán)格遵循操作程序進(jìn)行操作，不得隨意更改操作程序，遺漏操作步驟。11、不得觸動與本崗位無關(guān)的其他設(shè)備，開關(guān)等，不得使用與本人工作無關(guān)的計量儀器、生產(chǎn)用具。 12、第7

43、6頁，共127頁。（二）、操作人員的污染及減少污染的方法和措施1、人是潔凈區(qū)內(nèi)最大的污染源，嚴(yán)格控制潔凈區(qū)人數(shù)是控制污染的有效手段之一，故根據(jù)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范要求對潔凈區(qū)面積進(jìn)行計算，按照人員密度不大于規(guī)定值的原則設(shè)計。外來人員進(jìn)入車間，憑QA簽發(fā)的“非生產(chǎn)人員進(jìn)入潔凈區(qū)審批表”在車間值班室取參觀服裝，按人員進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)SOP進(jìn)入車間，在相關(guān)人員的陪同下，按已批準(zhǔn)的允許人數(shù)進(jìn)入潔凈區(qū)（為減少污染應(yīng)該盡可能的讓參觀人員通過走廊和玻璃墻參觀）。2、進(jìn)入潔凈區(qū)的人員，不化妝、不佩戴飾物（手表、項鏈、戒指等），有傳染病及體表有傷口等人員不得進(jìn)入潔凈區(qū)。3、人員有身體不適合生產(chǎn)的狀況要主動報告。第77頁，

44、共127頁。（二）、操作人員的污染及減少污染的方法和措施第78頁，共127頁。1、每個月需對潔凈區(qū)空間進(jìn)行臭氧消毒，每年甲醛熏蒸2、溫濕度要求：文件規(guī)定根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定適宜的溫濕度。3、壓差要求：潔凈級別要求高的區(qū)域?qū)ο噜彽臐崈艏墑e要求低的區(qū)域呈相對正壓；相鄰不同級別空間的靜壓差絕對值、潔凈室與非潔凈區(qū)的壓差應(yīng)10Pa，必要時相同潔凈級別的不同功能間還應(yīng)有適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取?、應(yīng)對潔凈區(qū)懸浮粒子、浮游菌、沉降菌進(jìn)行監(jiān)控。根據(jù)不同級別制定不同監(jiān)測頻次。（三）潔凈區(qū)日常監(jiān)控管理第79頁，共127頁。四、生產(chǎn)前確認(rèn)（一）生產(chǎn)前確認(rèn)：關(guān)鍵在于確認(rèn)無上批遺留物和無與本批生產(chǎn)無關(guān)的物品，它可以分為以

45、下六個方面的確認(rèn)：1、文件確認(rèn)2、物料、中間產(chǎn)品、成品確認(rèn)3、清場衛(wèi)生確認(rèn)4、設(shè)備、儀器、儀表確認(rèn)5、狀態(tài)標(biāo)志確認(rèn) 6、生產(chǎn)環(huán)境確認(rèn)第80頁，共127頁。四、生產(chǎn)前確認(rèn)文件確認(rèn)： 批生產(chǎn)指令已收到 工藝規(guī)程已收到 崗位SOP已收到 品種操作卡已收到 批生產(chǎn)記錄已收到第81頁，共127頁。四、生產(chǎn)前確認(rèn)設(shè)備、儀器、儀表確認(rèn)：設(shè)備完好、運行正常閥門處于正常位置管道無跑冒滴漏計量器具在有效期范圍內(nèi)容器具已準(zhǔn)備好第82頁，共127頁。四、生產(chǎn)前確認(rèn)狀態(tài)標(biāo)識的確認(rèn)：生產(chǎn)品種狀態(tài)標(biāo)志已換上批清場副本已入批記錄設(shè)備狀態(tài)標(biāo)志已換容器具掛簽已準(zhǔn)備好第83頁，共127頁。四、生產(chǎn)前確認(rèn)物料、中間產(chǎn)品、成品確認(rèn)品名

46、、規(guī)格與生產(chǎn)指令一致原輔料內(nèi)包裝應(yīng)無污染，外觀性狀應(yīng)合格，無異味、結(jié)塊、發(fā)霉，色澤應(yīng)符合規(guī)定、液體應(yīng)無混濁，有霉斑或異物的應(yīng)作為不合格品退回倉庫，不得投料；應(yīng)有蓋同意使用章的合格檢驗報告并在有效期內(nèi)數(shù)量能滿足本批生產(chǎn)需要第84頁，共127頁。四、生產(chǎn)前確認(rèn)清場確認(rèn)：工作區(qū)、容器具及設(shè)備處于清潔狀態(tài)無上批遺留物無任何與本批生產(chǎn)無關(guān)的物品或文件第85頁，共127頁。四、生產(chǎn)前確認(rèn)生產(chǎn)環(huán)境確認(rèn)：確認(rèn)生產(chǎn)區(qū)溫度符合要求確認(rèn)生產(chǎn)區(qū)相對濕度符合要求確認(rèn)生產(chǎn)區(qū)壓差符合要求確認(rèn)生產(chǎn)區(qū)懸浮粒子、沉降菌、浮游菌符合要求第86頁，共127頁。五、生產(chǎn)管理要點 1、狀態(tài)標(biāo)志管理2、時效管理3、不合格品管理4、填寫生產(chǎn)

47、記錄的八大要求5、物料平衡6、生產(chǎn)過程中可能發(fā)生的異常情況或偏差及處理原則第87頁，共127頁。五、生產(chǎn)管理要點(一)狀態(tài)標(biāo)志管理車間內(nèi)狀態(tài)標(biāo)志主要有以下幾種：(1).消防安全狀態(tài)標(biāo)志:滅火器狀態(tài)標(biāo)識、安全門標(biāo)識、消防栓狀態(tài)標(biāo)識(2).區(qū)域狀態(tài)標(biāo)志：房間和局部區(qū)域狀態(tài)標(biāo)志兩種，局部區(qū)域狀態(tài)標(biāo)志如潔具的已清潔區(qū)與待清潔區(qū)、倉庫的合格品區(qū)和不合格品區(qū)，滅菌崗位的已滅菌區(qū)和未滅菌區(qū)，燈檢崗位的已燈檢區(qū)和未燈檢區(qū)。(3).設(shè)備狀態(tài)標(biāo)志：設(shè)備狀態(tài)標(biāo)志有以下三類：設(shè)備銘牌、設(shè)備管理卡、運行牌（運行牌分5種：運行中、清潔待用、停用、待維修、消毒）。(4).容器狀態(tài)標(biāo)志。(5).儀器儀表、計量器具狀態(tài)標(biāo)志、(

48、6). 管道狀態(tài)標(biāo)志：與設(shè)備連接的主要固定管道應(yīng)有能標(biāo)明物料名稱、流向的狀態(tài)標(biāo)志第88頁，共127頁。五、生產(chǎn)管理要點(7).物料狀態(tài)標(biāo)志：物料、中間產(chǎn)品、成品狀態(tài)標(biāo)志a、物料狀態(tài)標(biāo)志有：原料、輔料貨位卡；包材貨位卡等b 、中間產(chǎn)品狀態(tài)標(biāo)志有：已滅菌、未滅菌狀態(tài)牌；已燈檢、未燈檢狀態(tài)牌等c 、成品狀態(tài)標(biāo)志有：成品貨位卡有合格、待檢、不合格三種合格狀態(tài)用綠牌；待檢狀態(tài)用黃牌；不合格狀態(tài)用紅牌。(8).生產(chǎn)品種狀態(tài)標(biāo)志：品名、規(guī)格、產(chǎn)品批號、計劃產(chǎn)量、生產(chǎn)日期 內(nèi)容應(yīng)隨生產(chǎn)改變而及時更換(9).清潔狀態(tài)標(biāo)志：設(shè)備上已有外，其他容器具、工具、潔具也應(yīng)有清潔狀態(tài)標(biāo)志，（清潔待用、未清潔、待清潔等）(1

49、0).清場狀態(tài)標(biāo)志：清場合格后在該功能間內(nèi)掛上本批清場副本。(11)廢棄物狀態(tài)標(biāo)志：可回收廢棄物、不可回收廢棄物、危險廢棄物第89頁，共127頁。五、生產(chǎn)管理要點（二）、時效管理（1）純化水：純化水(從制備到使用靜止)保存時間不超過48小時，超時則廢棄，純化水系統(tǒng)在線清洗到使用，不宜超過24小時（2）藥液從配制開始到滅菌間隔時間整個過程的每個工序應(yīng)制定適宜的生產(chǎn)時效，并經(jīng)過驗證。第90頁，共127頁。五、生產(chǎn)管理要點（三）、不合格品管理：1、不合格原輔料不準(zhǔn)投入生產(chǎn)2、不合格半成品不得流入工序3、不合格成品不準(zhǔn)出廠4、發(fā)現(xiàn)不合格原料、輔料包裝材料：立即將不合格品隔離于規(guī)定的存放區(qū)，掛上明顯的不

50、合格牌，通知生產(chǎn)管理人員會同現(xiàn)場QA進(jìn)行根據(jù)具體情況進(jìn)行相應(yīng)的處理，必要時通知生產(chǎn)部及質(zhì)管部決定處理程序。第91頁，共127頁。五、生產(chǎn)管理要點（四）填寫生產(chǎn)記錄的八大要求：1）內(nèi)容真實，數(shù)據(jù)完整，記錄及時，不得作假。2）字跡清晰，不得用鉛筆填寫。3）不得撕毀或任意涂改，需要更改時不得使用涂改液，應(yīng)劃去在旁邊重寫，并在更改處簽名，并使原數(shù)據(jù)仍可辯認(rèn)。并使記錄保持整潔。4）按表格內(nèi)容填寫齊全，不得留有空格。如無內(nèi)容填寫時要用“-”表示，內(nèi)容與上項相同時應(yīng)重復(fù)抄寫，不得用“”或“同上”表示。5）品名、規(guī)格不得簡寫。6）與其他崗位有關(guān)操作記錄應(yīng)做到一致性、連貫性。7）操作者、復(fù)核者姓名應(yīng)填全，不得只

51、寫姓或名，應(yīng)由本人簽名，不得代寫。8）填寫日期一律橫寫，并不得簡寫。應(yīng)寫成XXXX年XX月XX日。9）自動記錄的文件應(yīng)歸檔。第92頁，共127頁。五、物料平衡1 產(chǎn)品物料平衡管理制度，在藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（GMP）中一項極為重要的管理制度，是GMP認(rèn)證必須具有的管理制度。2 產(chǎn)品物料平衡管理制度執(zhí)行好壞直接影響產(chǎn)品質(zhì)量。3產(chǎn)品物料平衡管理制度是生產(chǎn)部門、質(zhì)量部門經(jīng)常性實際具體做的職責(zé)。第93頁，共127頁。4物料平衡檢查程序4.1每批產(chǎn)品在各工序完畢后，由車間管理人員根據(jù)理論投料及實際產(chǎn)量計算各工序產(chǎn)品收率，按產(chǎn)品的產(chǎn)品收率要求進(jìn)行物料平衡檢查。4.2產(chǎn)品收率達(dá)到規(guī)定要求時，車間管理人員在各工序

52、批生產(chǎn)記錄上審核簽字。4.3產(chǎn)品收率不在規(guī)定范圍時，車間管理人員必須查明該工序影響因素，再得出合理解釋，確認(rèn)無潛在質(zhì)量事故后，按正常產(chǎn)品處理。若存在質(zhì)量事故，則應(yīng)向車間主任反映，書面提出處理申請，報送質(zhì)量部將最終處理意見及處理記錄歸入批生產(chǎn)記錄。第94頁，共127頁。五、生產(chǎn)管理要點六、生產(chǎn)過程中可能發(fā)生的異常情況或偏差包括：1 、物料泄漏或物料平衡超出規(guī)定范圍（包括中間體、成品及包裝材料）。2、 生產(chǎn)過程工藝條件（時間、溫度、壓力等）控制發(fā)生偏移、變化。3、 生產(chǎn)過程中出現(xiàn)不能滿足工藝要求的水、電等的供給或設(shè)備出現(xiàn)異常情況（如停電、停水等），可能影響產(chǎn)品質(zhì)量。第95頁，共127頁。五、生產(chǎn)管

53、理要點4、 產(chǎn)品質(zhì)量（含量、外觀、工序加工）發(fā)生偏移；5、 中間體或成品與規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)要求有偏差。6、標(biāo)簽實用數(shù)、剩余數(shù)、殘損數(shù)之和與領(lǐng)用數(shù)發(fā)生差額7 、超出生產(chǎn)時效。8 、其它偏差或異常情況。第96頁，共127頁。五、生產(chǎn)管理要點偏差及異常情況處理原則：1、 確認(rèn)偏差不影響產(chǎn)品最終質(zhì)量時，無潛在質(zhì)量事故、混淆或污染可繼續(xù)生產(chǎn)或采取補救措施后繼續(xù)生產(chǎn)。2、確認(rèn)偏差可能影響產(chǎn)品質(zhì)量時，應(yīng)采取防護(hù)措施并對產(chǎn)品逐個檢查，確認(rèn)產(chǎn)品質(zhì)量不合格的應(yīng)做報廢或銷毀處理。3、確認(rèn)偏差可能影響本批次前后生產(chǎn)批次的產(chǎn)品，則必須立即通知QA主管，采取措施停止相關(guān)批次的放行，直至調(diào)查確認(rèn)與之無關(guān)方可放行。4、偏差處理審批：

54、由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)確認(rèn)。5、偏差處理記錄:所有有關(guān)處理的記錄均應(yīng)歸檔備查。 第97頁，共127頁。衛(wèi)生管理第98頁，共127頁。衛(wèi)生管理-清場管理 一、清場管理1 應(yīng)清場情況1.1每個生產(chǎn)階段結(jié)束后；1.2中途停產(chǎn) 一 個工作日；1.3每個批號的產(chǎn)品生產(chǎn)完成后；1.4 更換產(chǎn)品時 第99頁，共127頁。衛(wèi)生管理-清場管理2清場的內(nèi)容及要求：2.1 工作間內(nèi)無前次產(chǎn)品遺留物；2.2 地面、門窗、風(fēng)管、墻面、開關(guān)箱外殼無積灰、污垢；2.3 使用過的工具、容器、衡器無異物，無前次產(chǎn)品的遺留物；2.4包裝工序多余的標(biāo)簽及包裝材料應(yīng)全部按規(guī)定處理；2.5作業(yè)區(qū)不得存放與生產(chǎn)無關(guān)的雜物，各工序的生產(chǎn)不合格

55、品、廢棄物應(yīng)按規(guī)定處理好，填寫、整理好生產(chǎn)記錄；第100頁，共127頁。衛(wèi)生管理-清場管理3設(shè)備的清潔：清洗前必須首先切斷電源；然后按各設(shè)備清潔操作規(guī)程操作。4 崗位作業(yè)區(qū)的清潔：按照各崗位清潔操作規(guī)程操作。5工具、容器的清潔：一律在指定清潔區(qū)域進(jìn)行，用飲用水清洗干凈。6 門窗、墻壁、風(fēng)管、地面、燈具等的清洗：一律先用干抹布擦掉其表面灰塵，再用飲用水浸濕抹布擦抹直到干凈，擦抹燈具時應(yīng)先關(guān)閉電源第101頁，共127頁。衛(wèi)生管理-清場管理7清潔記錄納入批批生產(chǎn)記錄。8檢查方法：根據(jù)各工序清場工作記錄的內(nèi)容、崗位清潔規(guī)程、設(shè)備清潔規(guī)程規(guī)定的內(nèi)容進(jìn)行檢查、驗收。9 清場結(jié)束后，清場者及時填寫崗位清潔記

56、錄，并通知指定車間管理員復(fù)查、QA監(jiān)督員進(jìn)行清場檢查，合格后發(fā)放“已清潔”狀態(tài)標(biāo)志，清場人員將狀態(tài)標(biāo)志插在工作區(qū)的指定位置。如檢查不合格，不得掛“已清潔”標(biāo)志，要重新清場直到合格為止。10凡清場合格的工作區(qū)，必須掛上“已清潔”標(biāo)志，沒有清潔合格的崗位不得進(jìn)行下一批產(chǎn)品生產(chǎn)。 第102頁，共127頁。衛(wèi)生管理-工藝衛(wèi)生 二、工藝衛(wèi)生 1原輔料的衛(wèi)生 1.1原輔料包裝要求完好，各種標(biāo)記齊全，符合標(biāo)準(zhǔn)，有檢驗合格證方可進(jìn)入車間。 、1.2 原輔料存放在規(guī)定區(qū)域，按照品種、規(guī)格、批號、碼放整齊，有狀態(tài)標(biāo)記。1.3 原輔料進(jìn)入操作間，應(yīng)碼放在操作人員使用的規(guī)定位置，不能隨處堆放。 1.4 工作結(jié)束后，應(yīng)

57、將剩余原輔料整理、包裝好（封口），要及時結(jié)料、退料。工作區(qū)域不允許存放多余的物料，避免交叉污染。 第103頁，共127頁。衛(wèi)生管理-工藝衛(wèi)生2 生產(chǎn)過程的衛(wèi)生 2.1 各藥品生產(chǎn)車間、工序、崗位應(yīng)根據(jù)品種及生產(chǎn)要求建立相應(yīng)的清潔規(guī)程。主要內(nèi)容包括：清潔范圍，清潔實施的條件，清潔所用的設(shè)備，清潔設(shè)備的清洗，清潔設(shè)備的存放等內(nèi)容，以保證藥品生產(chǎn)過程衛(wèi)生狀態(tài)良好。2.2 不得存放與藥品生產(chǎn)無關(guān)的物料或雜物。2.4 生產(chǎn)中使用的各種器具，容器應(yīng)清潔，表面不得有異物、遺留物。第104頁，共127頁。衛(wèi)生管理-設(shè)備衛(wèi)生3設(shè)備衛(wèi)生 3.1 機器、設(shè)備、管道應(yīng)按照規(guī)定的設(shè)備操作、維護(hù)、保養(yǎng)規(guī)程定期檢查、維修、

58、清洗、保養(yǎng)。3.2 設(shè)備主體要清潔、整齊，無跑、冒、滴、漏，做到軸見光，溝見底，設(shè)備見本色。設(shè)備周圍要做到無油垢、無污水、無油污及雜物。3.3設(shè)備表面與加工的物料接觸后不得發(fā)生反應(yīng)。第105頁，共127頁。衛(wèi)生管理-設(shè)備衛(wèi)生3.4要求所有的管道要表明輸送的介質(zhì)內(nèi)容和流向。 3.5不用的工具不得散放在生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)，應(yīng)存放在指定的工具柜內(nèi)，整齊碼放，專人保管。 3.6 管道安裝要充分考慮到清潔、消毒的方便，不得有盲端、死角。3.7管道要留有消毒、清潔口，并且有一定的傾斜度以保證排空。最好是選用卡箍式快裝管道，要求材質(zhì)光滑，無異物脫落，不與介質(zhì)發(fā)生反應(yīng)。第106頁，共127頁。物料管理第107頁，共1

59、27頁。物料管理-稱量管理稱量管理1稱量前：1.1仔細(xì)檢查稱量所用的計量器具是否清潔，是否擺放平整，計量范圍是否與稱的量相符；每個計量器具上有無年檢合格證，是否在規(guī)定的年檢有效期內(nèi)。1.2稱量人員在稱重前應(yīng)對使用的天平和秤等計量器具進(jìn)行校正，并做好校正記錄。1.3稱量所用的盛裝容器，取料器具應(yīng)清潔，容器外應(yīng)無原有的任何標(biāo)記，應(yīng)符合要求。1.4稱量人仔細(xì)核對原輔料的品名、規(guī)格、批號、原輔料的物理外觀等內(nèi)容，確定無誤后，方可進(jìn)行稱量。第108頁，共127頁。物料管理-稱量管理2稱量：2.1車間稱量操作必須嚴(yán)格執(zhí)行雙人復(fù)核制度，即一人稱量，一人復(fù)核。2.2稱量方法用遞加法，先稱皮重即空容器的重量，接

60、著加入原輔料后，再稱毛重，最后是計算出原輔料的凈重。亦可使用遞減法2.3稱量過程中所用稱量器具要每種物料一個，不得混用，以避免造成交叉污染。2.4稱好的原輔料放入規(guī)定的容器中，并及時做好各種相關(guān)記錄、臺帳。3稱量后：3.1稱量完成后,稱量人員應(yīng)將剩余的原輔料退回原輔料原位置。3.2物料退回到物料原位后應(yīng)填寫物料貨位卡,確保物料帳貨卡相符。第109頁，共127頁。物料管理-領(lǐng)料、退庫領(lǐng)料、退庫4 發(fā)放4.1按車間領(lǐng)料單進(jìn)行發(fā)放物料，所發(fā)放的物料必須保證外包裝整潔。4.2 發(fā)放時應(yīng)由發(fā)放人與領(lǐng)料人互相核對，雙方簽字，并及時登記貨位卡。5領(lǐng)用5.1 物料使用車間憑領(lǐng)料單領(lǐng)料，領(lǐng)用人填寫車間物料臺帳。