化學結構和藥理活性

1、關于化學結構與藥理活性第一張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物的化學結構與藥效之間的關系，簡稱構效關系（structure-activity relationships SAR）。研究藥物的構效關系是藥物化學的中心內(nèi)容之一。第二張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月非特異性結構藥物（structurally no-nspecific drug）特異性結構藥物（structurally specific drug）。根據(jù)藥物化學結構對生物活性的影響程度或藥物在分子水平上的作用方式，宏觀上將藥物分為兩種類型：第三張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月其生物活性與化學結構關系

2、較少，而主要受藥物的理化性質的影響。如全身麻醉藥，從化學結構上看，有低分子量的烴、鹵烴、醇和醚等，其作用主要受藥物的脂水分配系數(shù)的影響。非特異性結構藥物第四張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月大多數(shù)藥物屬于特異性結構藥物，其生物活性除與藥物的理化性質相關外，主要受藥物的化學結構與受體相互作用關系的影響。這類藥物的化學結構稍加改變，就直接影響其藥效。特異性結構藥物第五張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月是一種具有立體結構的生物大分子，大部分為蛋白質，部分為糖蛋白或脂蛋白，有時也將酶、核酸和膜聚合體等包括在內(nèi)，統(tǒng)稱為受體。受體存在于細胞膜上或細胞膜內(nèi)，對特定的生物活性物質有識別能力

3、，并可選擇性與之結合成復合物。受體（receptor）第六張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月可使受體興奮，傳遞信息，激活有關生物大分子，產(chǎn)生一系列特定的生理生化反應。受體對藥物的識別主要表現(xiàn)在結構互補和立體化學的選擇性方面，因此與受體結合的藥物均為特異性結構藥物。藥物與受體的結合第七張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 藥物的基本結構與藥效的關系一、藥物產(chǎn)生藥效的決定因素藥物從吸收進入機體后，到產(chǎn)生作用要經(jīng)歷一系列的過程。藥物的體內(nèi)過程一般分為吸收、分布、代謝和排泄，吸收、分布和排泄統(tǒng)稱為藥物轉運，代謝變化則稱為生物轉化。第八張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月

4、第九張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月這中間的每一過程都影響藥物的藥效，在這些因素中，決定某種藥物藥效的主要因素有以下兩方面。（一）藥物在作用部位的濃度（二）藥物和受體的相互作用第十張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物必須以一定濃度到達作用部位，才能產(chǎn)生藥效。藥物在轉運過程中，必須通過生物膜，才能到達受體部位。藥物的轉運過程將影響藥物在受體部位的濃度，而轉運過程是以藥物理化性質和結構為基礎。在轉運過程中，藥物的代謝可使藥物的結構發(fā)生變化，使藥物活性增強或失活。（一）藥物在作用部位的濃度第十一張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月在作用部位，藥物和受體形成復合物，通過

5、復合物的作用，產(chǎn)生生理和生化變化，其過程如圖所示：（二）藥物和受體的相互作用第十二張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月主要依賴于藥物的化學結構，同時也受代謝和轉運的影響。藥物與受體的結合方式多樣，以共價鍵結合時形成不可逆復合物，但在大多數(shù)情況下，藥物與受體以離子鍵、氫鍵、離子偶極、范德華力和疏水力等結合，形成可逆復合物。藥物與受體的相互作用第十三張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物與受體大分子相互作用，二者在立體空間上互補，就像鑰匙和鎖的關系；在電荷分布上相互匹配，通過各種作用力，使二者有效地相互結合，進一步引起受體構象改變，產(chǎn)生與藥效有關的一系列藥理效應。藥物與受體的相互

6、作用第十四張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月在構效關系研究中，具有相同藥理作用的藥物，將其化學結構中相同的部分，稱為基本結構或藥效結構（phar-macophore）。許多類藥物都可以找出其基本結構，如局部麻醉藥（2-1）、磺胺類藥物（2-2）、擬腎上腺素藥物（2-3）、-受體阻斷藥（2-4）、青霉素類藥物（2-5）的基本結構可分別表示如下。二、藥物的基本結構對藥效的影響第十五張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月局部麻醉藥磺胺類藥物擬腎上腺素藥物-受體阻斷藥青霉素類藥物第十六張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié) 藥物的理化性質和藥效的關系藥物的理化性質包括溶解度

7、、分配系數(shù)、解離度、表面活性、熱力學性質和波譜性質等。藥物產(chǎn)生藥效的決定因素之一是到達作用部位的濃度，而藥物到達作用部位必須通過生物膜轉運，其通過能力由藥物的理化性質和分子結構決定。非特異性結構藥物的活性主要受理化性質的影響。第十七張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月 水是生物系統(tǒng)的基本溶劑。藥物要轉運擴散至血液或體液，需要有一定的水溶性（又稱親水性或疏脂性）。 藥物要通過脂質的生物膜（包括各種細胞膜、線粒體和細胞核的外膜等），則需要有一定的脂溶性（又稱親脂性或疏水性）。一、溶解度和分配系數(shù)對藥效的影響第十八張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月 其吸收和分布過程大致是：先在胃腸

8、介質水溶液內(nèi)溶解，然后在水和脂質兩相間分配，吸收進入血液，如圖2-3所示。藥物的水溶性和脂溶性過大或過小，都可影響到藥物的吸收過程。以口服劑型為例第十九張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物的脂溶性和水溶性的相對大小一般以脂水分配系數(shù)P表示，他是指藥物在生物相的濃度與水相中的濃度之比。由于藥物在生物相中的濃度不易測定，常用有機相和水相來模擬生物相和水相。脂水分配系數(shù)P第二十張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月為藥物在互不混溶的非水相（多采用正辛醇）和水相中分配平衡后，在非水相中的濃度Co和水相中的濃度Cw的比值。即： P值的大小表示化合物脂溶性的大小，P值越大，則脂溶性越高。

9、由于P的數(shù)值通常較大，常用其對數(shù)lgP表示。分配系數(shù)P第二十一張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物的水溶性大小與分子的極性、所含極性基團數(shù)量、形成氫鍵的能力、晶格能等有關。若分子結構中含有較大的烴基、鹵素原子、碳鍵和脂環(huán)等非極性基團時，則藥物的脂溶性增大。藥物的水溶性和脂溶性的大小取決于水溶性基團和脂溶性基團多少以及分子中原子間的相互影響。藥物的化學結構決定其水溶性和脂溶性第二十二張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月當藥物分子中引入-COOH、-NH2、-OH等極性基團時，將使水溶性增加。如在藥物分子中引入-OH，可使脂水分配系數(shù)下降，-O-替代-CH2-成醚鍵，脂水分配系

10、數(shù)下降。反之，在藥物分子中引入烴基、鹵素原子往往使脂溶性增高。藥物的化學結構決定其水溶性和脂溶性第二十三張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需通過血腦屏障，因此需要有較高的脂溶性和較大的lgP。全身麻醉藥和鎮(zhèn)靜催眠藥的活性與lgP值相關。藥物的藥理作用不同，對脂溶性的要求也不同第二十四張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月二、解離度對藥效的影響多數(shù)藥物為弱酸、弱堿或其鹽類，在體液中部分解離，以離子型和分子型同時存在。藥物常以分子型通過生物膜，在膜內(nèi)的水介質中解離成離子型而產(chǎn)生作用，因此藥物要有適宜的解離度。第二十五張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年

11、6月阿司匹林、維生素C等弱酸性藥物，在酸性的胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收?？纱颉⒙辄S堿、地西泮等弱堿性藥物在胃液中幾乎全部呈離子型，吸收很少，而在pH較高的腸內(nèi)易被吸收。完全離子化的季銨鹽類氯化琥珀膽堿，脂溶性小，消化道吸收少，更不容易通過血腦屏障到達腦部。例如：第二十六張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月 在5位有兩個烴基取代時，顯示出鎮(zhèn)靜催眠作用，巴比妥酸則沒有鎮(zhèn)靜催眠作用。 這是由于5位的活潑氫可互變異構為穩(wěn)定的芳環(huán)結構，在生理pH7.4時，呈離子型，不能透過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。當5位雙取代后就不能轉變?yōu)榉辑h(huán)結構，pKa（ pKa為藥物酸式解離常數(shù)的負對數(shù)，又

12、稱解離指數(shù)。）在7.08.5之間，在生理pH下只有部分解離，如苯巴比妥部分以分子型存在，可進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。巴比妥類藥物第二十七張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十八張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月第三節(jié) 電子密度分布和藥效的關系一、電子密度分布對藥效的影響不同元素的原子核對其核外電子的引力不同而顯示出電負性的差異。由電負性不同的原子組成的化合物分子就存在著電子密度分布不均勻的狀態(tài)。第二十九張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月受體大多數(shù)是蛋白質，而蛋白質由各種氨基酸經(jīng)肽鍵結合而成，除了肽鍵外，氨基酸上有各種極性基團，其電子云密度的分布是不均勻的。蛋白

13、質上有些區(qū)域電子云密度較高，即帶有負電荷或部分負電荷；有些區(qū)域電子云密度較低，即帶有正電荷或部分正電荷。受體電子密度分布第三十張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月如果藥物分子的電子云密度分布能與受體的電子云密度分布呈互補狀態(tài)，則有利于產(chǎn)生靜電引力，使藥物與受體相互接近，再經(jīng)氫鍵、電荷轉移復合物、疏水結合和范德華力等相互結合形成受體復合物。受體復合物第三十一張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月有些藥物分子結構中存在一個與多個電負性原子或吸電子基團相連的原子，使其電子云密度降低較多，該原子帶有較強的正電荷，在分子中形成一個正電中心，可與受體的負電荷區(qū)域相互吸引，形成較穩(wěn)定的復合物，

14、從而產(chǎn)生藥理效應。如美沙酮（2-6）、苯海拉明（2-7）和異煙肼（2-8）等都存在有正電中心。形成正電中心的藥物第三十二張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十三張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月其基本結構是對氨基苯甲酸酯類（2-9），分子中的苯環(huán)與酯基中的羰基共軛，通過共軛效應使羰基進一步極化。羰基氧原子由于電負性大，帶有部分負電荷，羰基碳原子帶有部分正電荷，局部麻醉藥就可通過偶極偶極相互作用與受體結合。局部麻醉藥普魯卡因（2-10）硝基苯甲酸酯（2-11）第三十四張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物的藥理作用主要依賴于其化學結構的整體性，但某些特定官能團的變

15、化可使整個分子結構發(fā)生變化，從而改變理化性質，進一步影響藥物與受體的結合以及藥物在體內(nèi)的轉運、代謝，最終使藥物的生物活性改變。第四節(jié) 官能團對藥效的影響第三十五張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）烴基藥物分子中引入烴基，可改變?nèi)芙舛?、解離度，還可增加空間位阻，從而增加穩(wěn)定性。如睪酮（2-12）、雌二醇（2-13）的C17位羥基在體內(nèi)易被代謝氧化，口服無效，若在C17位引入-甲基或-乙炔基，分別制得甲睪酮（2-14）和炔雌醇（2-15），因位阻增加，不易代謝而口服有效。一、不同官能團對藥效的影響第三十六張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十七張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作

16、于2022年6月（二）鹵素鹵素是一強吸電子基團，可影響分子間的電荷分布、脂溶性及藥物作用時間。藥物分子中引入鹵素多增大脂溶性，但氟原子較特殊，將氟原子引入芳香族化合物中，增大脂溶性，引入脂肪族化合物中，卻降低脂溶性。第三十八張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月氟原子的高電負性和碳氟鍵在代謝中的高穩(wěn)定性使氟原子的引入，多能使作用增強。如第三代喹諾酮類抗菌藥物諾氟沙星（2-16）由于6位引入氟原子比氫原子的類似物抗菌活性增強。第三十九張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月引入羥基可增加與受體的結合力；或可形成氫鍵，增加水溶性，改變生物活性。羥基取代在脂肪鏈上，常使活性和毒性下降；取代

17、在芳環(huán)上時，有利于和受體的堿性基團結合，使活性和毒性均增強。當羥基酰化成酯或烴化成醚時，多能使活性降低。（三）羥基和巰基第四十張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月引入巰基時，巰基形成氫鍵的能力比羥基低，形成的硫醇脂溶性比相應的醇高，更易于吸收。巰基還有較強的親核性，可與、不飽和酮加成，也易與金屬離子生成硫醇鹽，故可作為解毒藥，如二巰丁二鈉。巰基還可與一些酶的吡啶環(huán)生成復合物，可顯著影響代謝。巰基第四十一張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月（四）醚和硫醚醚類化合物的氧原子上有孤對電子，能吸引質子，具有親水性，烴基則具有親脂性，因此，醚類化合物能定向排列于脂-水兩相之間，易于通過生

18、物膜。第四十二張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月易被氧化為亞砜或砜，產(chǎn)物極性改變，與受體的結合能力以及作用強度則發(fā)生變化。如質子泵抑制劑奧美拉唑（2-17）結構中的亞砜基（亞磺酰基）是重要的藥效基團，還原成硫醚或氧化成砜都將失去活性。硫醚類第四十三張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月（五）磺酸、羧酸、酯引入磺酸基，可使化合物的水溶性和解離度增加，不易通過生物膜，使生物活性減弱，毒性降低。僅有磺酸基的化合物一般無生物活性。第四十四張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月羧酸水溶性及解離度均比磺酸小，羧酸成鹽后可增加水溶性。解離度小的羧基可與受體的堿性基團結合，因而可增加生物

19、活性。羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。酯基易與受體的正電部分結合，其生物活性也增強。有些羧酸成酯后的生物活性與羧酸有很大區(qū)別。羧酸、酯第四十五張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月肽為酰胺結構，酰胺能與生物大分子形成氫鍵，易與受體結合，常顯示結構特異性。如-內(nèi)酰胺類抗生素和多肽類的胰島素等均顯示獨特的生物活性。（六）酰胺第四十六張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月酰胺和酯都存在共軛體系，立體形狀近似于平面結構，互為電子等排體。用酰胺代替酯，生物活性一般無多大改變，如普魯卡因和普魯卡因胺都有局部麻醉作用和抗心律失常作用。第四十七張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月胺是堿性基

20、團，易與蛋白質或核酸的酸性基團發(fā)生作用，其氮原子上的未共用電子對又可形成氫鍵，能與多種受體結合，表現(xiàn)出多樣的生物活性。一般伯胺的活性較高，仲胺次之，叔胺最低，季銨易電離成穩(wěn)定的銨離子，作用較強，但水溶性大，不易通過生物膜和血腦屏障，因此口服吸收不好，也無中樞作用。內(nèi)源性的去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質和外源性的嗎啡、長春新堿、麻黃堿、山莨菪堿等是具有重要生物活性的胺類。（七）胺類第四十八張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月 由蛋白質組成的受體，具有嚴格的空間結構要求。藥物要與受體結合形成復合物，除電子密度分布要互補外，在立體結構上也必須與之相互適應，即必須在立體結構上具有互補

21、性。藥物的結構特異性越高，和受體的互補性越好，形成的復合物也越牢固，生物活性也越高。 因此，藥物中官能團之間的距離、手性中心及取代基空間排列的改變，都能影響藥物與受體的互補性，從而影響藥物與受體的結合。二、官能團之間的距離對藥效的影響第四十九張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月第五十張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)現(xiàn)雌二醇的兩個含氧官能團及氧原子間的距離對生理作用是必需的，而甾體母核并不是必需部分。人工合成的己烯雌酚是非甾體激素，在反式己烯雌酚（2-18）中，兩個羥基的距離是1.45nm，這與雌二醇（2-19）兩個羥基的距離近似，表現(xiàn)出較強的雌激素活性。而順式己烯雌酚（2

22、-20）兩個羥基之間的距離為0.72nm，藥理活性則很低。因此，藥用品為反式己烯雌酚。雌激素的構效關系研究第五十一張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月三、立體異構對藥效的影響（一）幾何異構藥物分子中的幾何異構是由雙鍵或脂環(huán)等剛性或半剛性結構部分使分子內(nèi)旋轉受到限制而產(chǎn)生的。幾何異構體的理化性質和生物活性也都有較大差別。如反式己烯雌酚的雌激素活性比其順式異構體強。第五十二張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月它的氨甲環(huán)酸的反式異構體（2-21）的止血作用比順式異構體（2-22）強，其分子中氨基與羧基的距離是0.7nm，而順式異構體的距離小于0.7nm，與受體的互補性差，故藥效較弱。

23、纖維蛋白溶解酶原激活因子抑制劑第五十三張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）光學異構具有手性中心的藥物存在光學異構體，光學異構體分子除旋光性外，具有相同的物理性質和化學性質，但其生物活性則有不同的情況，表現(xiàn)為作用相同但強度（有無或大小）不同、作用完全不同、作用方式不同等幾種類型。第五十四張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月 氯霉素的四個光學異構體，只有D（-）蘇阿糖型（2-23）具有抗菌活性，氧氟沙星的左旋體左氟沙星（2-24）具有抗菌活性，右旋體無效，左氟沙星的抗菌活性是外消旋體氧氟沙星的2倍。光學異構第五十五張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月 普萘洛爾（2-2

24、5）的兩個異構體均有-受體阻滯作用，但S（-）體作用比R（+）體強100倍；維生素C的L（+）異構體（2-26）的活性為D（-）異構體的20倍。普萘洛爾（2-25）和維生素C （2-26）第五十六張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月 如異丙嗪（2-27），兩個異構體有相同的抗組胺活性和毒性。氯喹（2-28）的兩個異構體具有相同的抗瘧活性。光學異構體顯示相同的生物活性第五十七張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月如索他洛爾（2-29）其R（-）體為-受體阻滯劑，S（+）體顯示類抗心律失常作用。左旋體和右旋體具有不同的生物活性類型第五十八張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月（

25、三）構象異構分子內(nèi)各原子和基團的空間排列因單鍵旋轉而發(fā)生動態(tài)立體異構現(xiàn)象，稱為構象異構。第五十九張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月柔性分子的構象變化處于快速動態(tài)平衡狀態(tài)，有多種異構體。自由能低的構象，由于穩(wěn)定，出現(xiàn)幾率高，為優(yōu)勢構象。只有能被受體識別并與受體結構互補的構象，才能產(chǎn)生特定的藥理效應，稱為藥效構象。和受體結合的藥物構象，有時為能量最低的優(yōu)勢構象，有時需由優(yōu)勢構象轉變?yōu)樗幮嬒笤倥c受體結合。藥效構象第六十張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月 不同構象異構體的生物活性也有差異，如治療震顫麻痹的藥物多巴胺作用于多巴胺受體，其優(yōu)勢構象根據(jù)計算和核磁共振測定證明為反式.反式

26、（對位交叉式 2-30）為藥效構象，而順式（鄰位交叉式 2-31）是無效的。第六十一張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月 反式 -偏轉體 順式 -偏轉體第六十二張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月第五節(jié) 鍵合特性對藥效的影響 藥物和受體的相互作用一般是通過氫鍵、范德華力、疏水結合、電荷轉移復合物、靜電相互作用（包括離子鍵、離子偶極之間、偶極偶極之間作用）和共價鍵等形式結合。第六十三張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月一、氫鍵對藥效的影響氫鍵是指藥物分子中具有孤對電子的O、N、S、F、Cl等原子和C、N、O、F等共價結合的H原子間形成的化學鍵。氫鍵的鍵能較弱，為共價鍵的十

27、分之一，但藥物分子和生物大分子中常存在數(shù)量眾多的氫鍵，對于藥物的理化性質以及藥物與受體相互間的結合能產(chǎn)生較大的影響。第六十四張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月若藥物分子內(nèi)或分子間形成氫鍵，則在極性溶劑中的溶解度減少，而在非極性溶劑中的溶解度增大。鄰位羥基和羧基間的氫鍵，可使酸性增加，如水楊酸（2-32）的酸性比對羥基苯甲酸和間羥基苯甲酸強。藥物和水分子的氫鍵締合可促進酯在中性介質中水解。如藥物分子與溶劑分子形成氫鍵，可增加溶解度第六十五張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月在生物大分子脫氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）的雙螺旋結構中，由于嘌呤和嘧啶堿基對之間形成氫鍵，而

28、增加其穩(wěn)定性。蛋白質-螺旋的三級結構也是通過氫鍵使其穩(wěn)定。第六十六張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月 雌二醇和反式己烯雌酚的兩個羥基通過與雌激素受體以氫鍵結合而產(chǎn)生雌性作用。 烷化劑類和抗代謝類抗腫瘤藥破壞DNA和RNA螺環(huán)核堿基對之間的氫鍵，也是其發(fā)揮抗腫瘤作用的一個因素。在藥物與生物大分子的結合中，氫鍵也起重要作用第六十七張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月二、電荷轉移復合物對藥效的影響電荷轉移復合物（charge transfer complex-es CTC）是在電子相對豐富的分子與電子相對缺乏的分子之間通過電荷轉移發(fā)生鍵合形成的復合物。第六十八張，PPT共一百零八頁

29、，創(chuàng)作于2022年6月其分子間相距較遠（0.30.34nm），鍵能比離子鍵低，一般為4.181641.816kJ/mol，與氫鍵鍵能近似，僅高于范德華力，是一種分子鍵化合物。其穩(wěn)定性一般比原化合物高，溶解度也有改變。小分子和小分子之間或小分子和大分子之間，只要電子密度相互能供受，相應互補，即可形成電荷轉移復合物。電荷轉移復合物第六十九張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月形成電荷轉移復合物時，電子相對豐富的分子為電子供體，一般為含有供電子取代基的芳環(huán)化合物、多雜環(huán)化合物及含孤電子對基團的化合物。電子相對缺乏的分子為電子受體，一般為含有較多吸電子基團使大部分分子缺電子的化合物。電荷轉移復合

30、物第七十張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月某些雜環(huán)化合物分子中的電子云密度分布不均勻，有些原子附近的電子云密度較高，有些較低，這些分子既是電子給予體，又是電子接受體。如嘌呤類化合物咖啡因（2-33），N9和兩個羰基氧為電子供體，N1、N3、N7為電子受體。苯甲酸、水楊酸等的鈉鹽具有羧基負離子，再加上芳環(huán)的大鍵，是良好的電子供體。故苯甲酸鈉與咖啡因可形成電荷轉移復合物。既是電子給予體，又是電子接受體第七十一張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月第七十二張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月 如易水解的苯佐卡因（2-34）與咖啡因形成電荷轉移復合物（2-35）提高了藥物的穩(wěn)定

31、性，不易水解。這是因為苯佐卡因分子酯基上的羰基碳和氧分別與咖啡因分子中N7和N9上的電荷發(fā)生了轉移，且前者的氨基氮與后者的羰基氧也發(fā)生電荷轉移，由于羰基碳的正電性降低，不易受OH-的攻擊，增加了穩(wěn)定性。電荷轉移復合物的形成可增加藥物的穩(wěn)定性第七十三張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月如咖啡因與苯甲酸鈉、氨茶堿與阿托品、苯巴比妥與奎寧均可形成易溶于水的電荷轉移復合物。微溶于水的維生素B2與5-羥色氨酸或煙酰胺可形成易溶于水的電荷轉移復合物。 電荷轉移復合物的形成可增加藥物溶解度第七十四張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月一些藥物能與體內(nèi)活性小分子、有害代謝物或生物大分子形成電荷轉

32、移復合物，有助于發(fā)揮藥效。如氯丙嗪能與乙酰膽堿、5-羥色胺等神經(jīng)遞質形成電荷轉移復合物，其具有安定作用與此有關?？汞懰幝揉泥h(huán)呈平面形，可嵌入瘧原蟲的DNA雙螺旋的一部分堿基對之間，形成電荷轉移復合物而起作用。電荷轉移復合物形成，有助于發(fā)揮藥效第七十五張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月配位化合物由金屬離子（有不完全價電子層）和配位體（供電子的分子或離子）組成。螯合物（chelate）是由兩個或兩個以上配位體和一個金屬離子通過離子鍵、共價鍵和配位鍵等形成的環(huán)狀化合物，通常為四、五、六元環(huán)，其中五元環(huán)最穩(wěn)定。三、金屬螯合作用對藥效的影響第七十六張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年

33、6月配位體的配基一般含有O、N或S原子。不同金屬離子與相同配位體形成的螯合物的穩(wěn)定性順序為： Fe3+，Hg2+Cu2+，Al3+Ni2+，Pb2+Co2+，Zn2+Fe2+，Cd2+Mn2+Mg2+Ca2+在生物系統(tǒng)中存在較多發(fā)揮重要作用的螯合物。如含鈷的維生素B12，含銅的細胞色素氧化酶，含鐵的血紅蛋白等。第七十七張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月金屬離子對機體存在特殊生物效應，使用時要注意可能產(chǎn)生的不良反應。一些金屬離子對生命是必需的，但如果過量即成為毒物。許多酶的活性中心的巰基，易與重金屬離子形成牢固的配合物，因而發(fā)生中毒。二巰基丙醇可與汞、銻、砷生成重金屬螯合物，可作為這些

34、化合物中毒時的解毒劑。第七十八張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月如與細菌膜上的Mg2+螯合后，使其核糖體失去合成蛋白質的作用而起到抑菌作用，同時螯合物的脂溶性增加，有利于轉運；與Ca2+易形成黃褐色四環(huán)素鈣螯合物，當骨牙生長旺盛，需鈣量多的幼兒服用四環(huán)素類藥物時，則有色的鈣螯合物易隨鈣被攝入至骨牙等組織，使色素沉積，造成四環(huán)素牙。因此，四環(huán)素類藥物不能與含Ca2+、Mg2+、Al3+等的食物或藥物同服，以免形成不溶于水的螯合物，影響藥物的吸收和治療效果。 含多羥基和氨基的四環(huán)素類藥物易與Ca2+、Mg2+、Al3+等形成穩(wěn)定的螯合物第七十九張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月

35、第六節(jié) 結構改造與藥效的關系為提高藥物的治療效果，降低毒副作用，改善藥物的藥代動力學性質，可將現(xiàn)有藥物或先導化合物進行結構優(yōu)化，主要包括化學結構改造和化學結構修飾?；瘜W結構改造是利用各種化學原理改造藥物的基本結構和基團，提高化合物的活性，增強療效。化學結構修飾是保持藥物的基本結構，僅在某些官能團上作一定的化學結構改變，以改進藥物的某些缺點。第八十張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月在結構優(yōu)化研究中，生物電子等排原理（bio-isosterism）是應用較多的一種方法，即在基本結構的可變部分，以電子等排體（isostere）相互置換，對藥物進行結構改造。經(jīng)典的電子等排體是指具有相同外層電

36、子的原子或原子團。一、生物電子等排原理第八十一張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月凡具有相似的物理和化學性質，又能產(chǎn)生相似生物活性的基團或分子都稱為生物電子等排體。以后擴大范圍，又將體積、電負性和立體化學等相近似的原子和原子團也包括在內(nèi)，稱為非經(jīng)典的電子等排體。第八十二張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月1如-F、-Cl、-OH、-NH2、-CH3等為一價生物電子等排體。2如-O-、-S-、-NH-、-CH2-等為二價生物電子等排體。3如-CH=、-N=等為三價生物電子等排體。（一）經(jīng)典的生物電子等排體第八十三張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月這些電子等排體常以等價交

37、換形式相互置換。如普魯卡因的-O-以-NH-置換即成普魯卡因胺，二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用強弱和穩(wěn)定性方面有差異。第八十四張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月環(huán)與非環(huán)結構的替代 如利多卡因（2-36）分子中的二乙氨基用吡咯環(huán)替換，成為吡咯卡因（2-37），其局部麻醉作用與利多卡因相似，可用于牙科。（二）非經(jīng)典的生物電子等排體第八十五張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月 藥物經(jīng)過結構修飾后得到的化合物，體外無活性或活性很低，在體內(nèi)經(jīng)酶促或非酶化學反應又轉變?yōu)樵瓉淼乃幬锒l(fā)揮藥理作用，則稱原來的藥物為原藥或母藥（parent drug），修飾后得到的化合物為藥物

38、前體，又稱前體藥物，簡稱前藥（prodrug）。二、前藥原理第八十六張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月可分為載體聯(lián)結前藥（carrier linked prodrug）和生物前體藥物（bioprecursor）兩類。載體聯(lián)結前藥是指由一個活性藥物（原藥）和一個可被酶除去的載體部分聯(lián)結的前藥。載體聯(lián)結前藥可在體內(nèi)經(jīng)酶水解釋放出原藥。前藥第八十七張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月在體內(nèi)可被水解的化學結構不多，一般從其化學結構上很容易識別出是否是載體聯(lián)結前藥。如酯類藥物維生素A醋酸酯在體內(nèi)水解后，成為有活性的維生素A。第八十八張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月在體內(nèi)經(jīng)酶

39、催化的，除水解反應以外的氧化、還原、磷酸化和脫羧反應等方式活化的前藥則稱為生物前體藥物，簡稱生物前體。生物前體可有不同的結構類型，結構變化較大，不能通過水解反應除去載體得到其前藥，其原藥和前藥的關系不容易識別。如生物前體為伯胺化合物，在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝成醛，進一步代謝成羧酸化合物發(fā)揮藥理作用。生物前體第八十九張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月主要是在不改變藥效學的前提下，運用體內(nèi)藥物代謝動力學方面的知識，改變藥物的特性，從而改善藥物在體內(nèi)的轉運和代謝過程。目前，應用前藥原理進行結構修飾已廣泛應用于現(xiàn)有藥物的改進和新藥研究，且獲得了較多成就。前藥原理（principle of prodr

40、ug）第九十張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）藥物化學結構修飾的目的1提高藥物的組織選擇性三、藥物的結構修飾第九十一張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月但在藥物的分布沒有選擇性的情況下，提高作用部位的血藥濃度會使其他組織中的藥物濃度也同時提高，因此，毒副作用也可能增加。如果將藥物進行適當?shù)慕Y構修飾，制成無活性或活性很低的前藥，使該前藥只在轉運到達作用部位時才轉化為母藥發(fā)揮藥效，而在其他組織中不會釋放出原藥。這樣，就能選擇性地提高作用部位的血藥濃度，達到增強藥效，降低毒副作用的目的。 為提高藥物的作用強度，必須提高其在作用部位的血藥濃度第九十二張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作

41、于2022年6月這種結構修飾特別適用于抗腫瘤藥物。腫瘤組織的一個特點是堿性磷酸酯酶、酰胺酶的含量或活性比正常細胞高，pH值較低。利用這些特點，將抗腫瘤藥物設計成酯或酰胺類前藥，在腫瘤組織中經(jīng)特異性酯酶或酰胺酶的水解釋放出原藥，而在其他組織中不被水解或水解較少。如己烯雌酚二磷酸酯（2-38）是治療前列腺癌的有效藥物，藥物吸收到達癌細胞組織后，被磷酸酯酶水解為原藥己烯雌酚，使癌細胞組織中的藥物濃度高于正常細胞組織，既有利于治療，又對正常細胞影響較少?？鼓[瘤藥物第九十三張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月2提高藥物的穩(wěn)定性有些藥物的還原性較強，貯存過程中很不穩(wěn)定，易氧化分解失效，可將這些基團

42、進行化學修飾以提高穩(wěn)定性。如維生素A和維生素E均易被氧化，制成醋酸酯后，穩(wěn)定性增加。第九十四張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月延長藥物作用時間主要是減慢原藥的代謝失活和排泄速率，延長半衰期，增加藥物在組織內(nèi)的停留時間。如抗精神失常藥物氟奮乃靜鹽酸鹽肌內(nèi)注射給藥，吸收代謝快，藥效只能維持一天，但氟奮乃靜（2-40）的羥基經(jīng)?；磻甚ヮ惽八?，如氟奮乃靜癸酸酯（2-41）肌內(nèi)注射給藥后，緩慢吸收，并分解為氟奮乃靜而發(fā)揮藥效，作用時間延長，藥效可保持24周。3延長藥物作用時間第九十五張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物被機體吸收必須具有合適的脂水分配系數(shù)。若藥物的脂水分配系數(shù)不適宜，可通過制成適當?shù)那八?，調(diào)整其脂水分配系數(shù)，從而改善吸收。如腎上腺皮質激素制劑的口服吸收差，可把其中羥基酯化，作成乙酸酯形式的前藥，其吸收性將得到明顯的改善。4改善藥物的吸收第九十六張，PPT共一百零八頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物發(fā)揮藥效首先必須溶解，而許多有機酸或堿類藥物在水中溶解度較低，溶解速度也較慢。