毒理2011級(jí)(共19頁(yè))

1、毒理學(xué)名解：現(xiàn)代(xindi)毒理學(xué)：是研究(ynji)外源化學(xué)(huxu)物、物理和生物對(duì)生物機(jī)體和生態(tài)系統(tǒng)的損害效應(yīng)/有害效應(yīng)與機(jī)制，以及中毒的預(yù)防、診斷和救治的科學(xué)。外源化學(xué)物（xenobiotic）：在人類(lèi)生活的外界環(huán)境中存在、可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的化學(xué)物質(zhì)，又稱(chēng)為外源生物活性物質(zhì)。毒性（toxicity）：是指化學(xué)物引起有害作用的固有的能力，是物質(zhì)一種內(nèi)在的，不變的性質(zhì)，取決于物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。毒效應(yīng)：是化學(xué)物對(duì)生物體健康引起的有害作用。 毒作用：指化學(xué)物本身或代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定數(shù)量并與組織大分子互相作用，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不良或有害的生物學(xué)改變，也就是

2、毒性作用。毒物（Toxicant or Poison）：在較低的劑量下可導(dǎo)致生物體損傷的物質(zhì)。損害作用（adverse）：影響生物體行為的生物化學(xué)改變、功能紊亂或病理?yè)p害，或者降低生物體對(duì)外界環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)能力。7、毒效應(yīng)譜：是指機(jī)體接觸外源性化合物后，由于化學(xué)物的性質(zhì)和劑量不同，引起機(jī)體的多種變化。表現(xiàn)為：機(jī)體對(duì)外源性化學(xué)物負(fù)荷增加意義不明的生理生化變化亞臨床改變臨床中毒（三致作用）死亡隨著劑量增加表現(xiàn)（填） 外源性化學(xué)物在體內(nèi)負(fù)荷增加 意義不明的生理生化改變 亞臨床改變 臨床中毒 死亡8、速發(fā)型毒作用（immediate effect）：指某些外源化學(xué)毒物在一次暴露后的短時(shí)間內(nèi)所引起的毒作

3、用，如氰化物和硫化氫等引起的急性中毒9、遲發(fā)型毒作用（delayed effect）：指在一次或多次暴露某種外源化學(xué)物后，經(jīng)過(guò)一定時(shí)間間隔才出現(xiàn)的毒作用。如有機(jī)磷類(lèi)化合物、化學(xué)致癌物等。11、劑量-效應(yīng)關(guān)系（dose-effect relationgship）:表示外源化學(xué)物的劑量與個(gè)體中發(fā)生的量反應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系，即隨著化學(xué)物的劑量增加，對(duì)機(jī)體的毒效應(yīng)的程度增加。 劑量-反應(yīng)關(guān)系(dose-response relationgship):表示外源化學(xué)物的劑量與某個(gè)群體中質(zhì)反應(yīng)的發(fā)生率之間的關(guān)系，即隨著化學(xué)物的劑量增加，出現(xiàn)某種效應(yīng)的個(gè)體在群體中所占比例增加。12、效應(yīng)（effect）：是量反

4、應(yīng)（gradual response），表示暴露一定劑量外源化學(xué)物后造成的個(gè)體、器官或組織的生物學(xué)改變。用計(jì)量單位表示。 反應(yīng)（response）是質(zhì)反應(yīng)（quantal response），指暴露某一化學(xué)物的群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個(gè)體在群體中所占的比率，一般以百分率或比值表示。13、選擇性毒性（selective）：在一定條件下，毒物對(duì)機(jī)體毒作用具有一定選擇性。一種毒物對(duì)某一種生物或組織有損害，而對(duì)其它生物或組織器官無(wú)毒性作用，這種毒物對(duì)生物體的毒性作用稱(chēng)為選擇性毒性。14、靶器官（target organ）：化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后，對(duì)體內(nèi)各器官的毒作用并不一樣，往往(wngwng)有選擇性，外源化

5、學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官稱(chēng)為(chn wi)靶生物或靶器官。15、生物(shngw)標(biāo)志（biomarker）：指外源化學(xué)物通過(guò)生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液后，對(duì)該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測(cè)定指標(biāo)，可分為暴露標(biāo)志、效應(yīng)標(biāo)志、易感性標(biāo)志。（填空）16、絕對(duì)致死劑量或濃度（LD100或LC100）：引起一組受試動(dòng)物全部死亡的最低劑量或濃度。 半數(shù)致死劑量或濃度（LD50 或LC50）：引起一組受試動(dòng)物半數(shù)死亡所需要的劑量或濃度。 最小致死劑量或濃度（MLD,LD01或MLC，LC01）：指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，僅引起個(gè)別動(dòng)物死亡的最小劑量或濃度。17、觀察到有害作用的最低水平（LOAEL）：指在

6、規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體出現(xiàn)某種有害作用的最低劑量或濃度。 未觀察到有害作用的水平（NOAEL）：指在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，一種外源化學(xué)物不引起機(jī)體發(fā)生可檢測(cè)到的有害作用的最高劑量或濃度。18、急性毒作用帶Zac：為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：Zac= LD50Limac 。（Zac值小，說(shuō)明化學(xué)物從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險(xiǎn)性大；反之，則說(shuō)明引起急性中毒死亡的危險(xiǎn)性小。） 名解、選擇、填空 23慢性毒作用帶（Zch）：為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：ZchLimacLimch 。（Zch值大，說(shuō)明 Lima

7、c與 Limch之間的劑量范圍大，由輕微的慢性毒效應(yīng)到較為明顯的急性中毒之間的劑量范圍寬，發(fā)生發(fā)展過(guò)程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性大；反之，則說(shuō)明發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性小。） 名解、選擇、填空生物轉(zhuǎn)運(yùn)：在ADME過(guò)程中，吸收、分布和排泄具有共性，即都是化學(xué)毒物穿越生物膜的過(guò)程，其本身的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)不發(fā)生變化，故統(tǒng)稱(chēng) 生物轉(zhuǎn)化：（Biotransformation）：又稱(chēng)代謝轉(zhuǎn)化，代謝是化學(xué)毒物在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生一系列化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)改變而轉(zhuǎn)化為新的衍生物的過(guò)程。 后2620、脂水分配系數(shù)（lipid/water partition coefficient）:當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相的分配達(dá)

8、到平衡時(shí)，其在脂相和水相中溶解度的比值。21、首過(guò)效應(yīng)（first-pass effect）：經(jīng)胃腸道吸收的化學(xué)毒物可在胃腸道細(xì)胞內(nèi)代謝，或通過(guò)門(mén)靜脈系統(tǒng)到達(dá)肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化后，或不經(jīng)生物轉(zhuǎn)化直接排入膽汁。這種未進(jìn)入體循環(huán)之前即被消除的現(xiàn)象稱(chēng)為首過(guò)效應(yīng)或體循環(huán)前消除（presystemic elimination）。22、血/氣分配系數(shù)（bloodgas partition coefficient）：呼吸膜兩側(cè)的分壓達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，氣態(tài)物質(zhì)在血液內(nèi)的濃度（mg/L）與在肺泡氣中的濃度（mg/L）之比。是一個(gè)常數(shù)此系數(shù)愈大，氣體愈易被吸收入血液。23、再分布（redistribution）：化學(xué)

9、毒物吸收后。隨血液或淋巴液分散到全身組織細(xì)胞的過(guò)程，但隨著時(shí)間的推移，分布受到化學(xué)毒物經(jīng)膜擴(kuò)散速率及其與組織器官親和力的影響，發(fā)生再分布。24、貯存(zhcn)庫(kù)storage depot：凡是化學(xué)毒物(dw)蓄積的部位。進(jìn)入血液的化學(xué)毒物在某些器官組織蓄積而濃度(nngd)較高，如果化學(xué)毒物對(duì)這些器官組織未顯示明顯的毒作用，稱(chēng)為貯存庫(kù) 26、腸肝循環(huán)（enterohepatic circulation）：化學(xué)毒物及其代謝物由膽汁進(jìn)入腸道。一部分可隨糞便排出，一部分由于腸液或細(xì)菌的酶催化，增加其脂溶性而被腸道重吸收，重新返回肝臟，形成腸肝循環(huán)26、生物轉(zhuǎn)化（代謝轉(zhuǎn)化）是化學(xué)毒物在體內(nèi)經(jīng)歷酶促反

10、應(yīng)或非酶促反應(yīng)而形成代謝產(chǎn)物的過(guò)程。 代謝活化：有一些化學(xué)物質(zhì)經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化后，毒性非但沒(méi)有減弱，反而明顯增強(qiáng)，甚至產(chǎn)生致突變、致癌和致畸作用，這種現(xiàn)象稱(chēng)為，或生物活化27、共氧化：過(guò)氧化物催化的反應(yīng)包括氫過(guò)氧化物的還原和其他底物氧化為脂質(zhì)氫過(guò)氧化物，這一過(guò)程稱(chēng)為28、遺傳多態(tài)性：指在群體中出現(xiàn)了頻率大于1%的多種等位基因形式29、聯(lián)合作用（joint action）：兩種或兩種以上的化學(xué)物同時(shí)或先后作用于生物體所引起的毒性作用。 相加作用 (additional joint action)：兩種或兩種以上化學(xué)物，各自以相似的方式和機(jī)制，作用于相同的靶，但它們的毒性彼此不影響，其對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒效應(yīng)

11、等于各個(gè)化合物單獨(dú)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生效應(yīng)的算數(shù)總和，也稱(chēng)為簡(jiǎn)單的相似作用或劑量相加作用。 獨(dú)立作用 (independent joint action)：兩種或兩種以上化合物，由于其作用模式和作用部位等不同，所引發(fā)的生物學(xué)效應(yīng)也彼此互不影響，表現(xiàn)出各自毒性效應(yīng)，也稱(chēng)為簡(jiǎn)單的不通作用或反應(yīng)/效應(yīng)相加作用。 協(xié)同作用 (synergestic joint action)：兩種或兩種以上化學(xué)物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒效應(yīng)大于各個(gè)化合物單獨(dú)對(duì)機(jī)體的毒效應(yīng)總和。又稱(chēng)增強(qiáng)作用；增效作用；相乘作用 加強(qiáng)作用（potentiation joint action）：一種化學(xué)物對(duì)某器官或系統(tǒng)并無(wú)毒性，而與另一種化學(xué)物同時(shí)或先

12、后暴露時(shí)，可增強(qiáng)或降低另一種化學(xué)物的毒效應(yīng)。稱(chēng)為或抑制作用 拮抗作用 (antagonistic joint action)：兩種或兩種以上化學(xué)物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒效應(yīng)低于各個(gè)化合物單獨(dú)毒效應(yīng)的總和。30、一般毒性作用：也稱(chēng)基礎(chǔ)毒性作用，指外源性化學(xué)物在一定的劑量、一定的接觸時(shí)間和一定的接觸方式下對(duì)機(jī)體（實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人類(lèi)）產(chǎn)生綜合毒效應(yīng)的能力?？煞譃榧毙浴喖毙?、亞慢性和慢性毒性作用。31、急性毒性（acute toxicity）：指機(jī)體（實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人）一次接觸或24小時(shí)內(nèi)多次接觸一定劑量外源化學(xué)物后在短期（最長(zhǎng)到14天）所引起的機(jī)體的毒性效應(yīng)（包括一般行為、外觀改變、大體形態(tài)變化等），以及死

13、亡效應(yīng)。 “一次接觸”對(duì)于經(jīng)口染毒和經(jīng)注射途徑染毒而言，一般是指一次操作瞬間給予實(shí)驗(yàn)動(dòng)物一定劑量的受試物；對(duì)于經(jīng)呼吸道與經(jīng)皮膚染毒而言，一般是指在一段規(guī)定的時(shí)間內(nèi)使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物持續(xù)接觸化學(xué)物的過(guò)程?！?4小時(shí)(xiosh)內(nèi)多次”是當(dāng)外源化學(xué)物毒性很低或溶解度很低，即使一次給予實(shí)驗(yàn)動(dòng)物最大容積染毒仍不能觀察到明顯的毒性作用，且遠(yuǎn)未達(dá)到規(guī)定的劑量，便需要在24小時(shí)內(nèi)多次染毒，一般24小時(shí)內(nèi)不超過(guò)三次，且應(yīng)有一定的時(shí)間間隔(jin g)。如每次灌胃應(yīng)至少間隔4小時(shí)。32、蓄積作用（accumulation）：外源化學(xué)物連續(xù)的反復(fù)的進(jìn)入機(jī)體，而且進(jìn)入機(jī)體的吸收速度或總量超過(guò)(chogu)了其代謝轉(zhuǎn)化排出

14、的速度或總量時(shí)，化學(xué)物質(zhì)就可能在體內(nèi)逐漸的增加并貯留33、臟器系數(shù)：又稱(chēng)臟器相對(duì)重量，指臟器濕重與單位體重的比值，通常是每100g體重中某臟器所占質(zhì)量，表示為臟器質(zhì)量(g)/體重(100g)34、食物利用率：動(dòng)物每吃100g食物所增長(zhǎng)的體重克數(shù)，表示為體重（g）/飼料（100g）。35、堿基置換：指某一堿基配對(duì)性能改變或脫落所致的突變。 移碼突變：指發(fā)生一對(duì)或幾對(duì)（3對(duì)除外）堿基減少或增加，以致從受損點(diǎn)開(kāi)始?jí)A基序列完全改變，形成錯(cuò)誤的密碼，并轉(zhuǎn)譯成為不正常的氨基酸。36、基因庫(kù)：某一物種在特定時(shí)期中能將遺傳信息傳至下一代的處于生育年齡的群體所含有的基因總和。37、遺傳負(fù)荷：指一種物種的群體中每

15、一個(gè)攜帶的可遺傳給下一代的有害基因的平均水平。38、助致癌物：有些化合物，本身既不具有引發(fā)作用，也不具有促長(zhǎng)作用，但可以促進(jìn)引發(fā)作用和增強(qiáng)促長(zhǎng)作用，即能促進(jìn)或增強(qiáng)全部致癌過(guò)程，稱(chēng)為助致癌物。39、表觀遺傳毒性致癌物：指不作用于機(jī)體遺傳物質(zhì)的化學(xué)致癌物。40、突變 (mutation)：生物體遺傳物質(zhì)發(fā)生的突然的、根本的、可遺傳的變化 畸形：指發(fā)育生物體解剖學(xué)上形態(tài)結(jié)構(gòu)的缺陷 變異：是由遺傳和遺傳外因素控制的外觀變化，或由于分化改變而引起的差異。（一般認(rèn)為變異不影響正常生理功能，更不危及生命。但在動(dòng)物致畸試驗(yàn)中，如果某種變異異常增多，并呈一定劑量-效應(yīng)關(guān)系，應(yīng)引起注意）。41、發(fā)育毒性：指出生前

16、后接觸有害因素，子代個(gè)體發(fā)育為成體之前誘發(fā)的任何有害影響。簡(jiǎn)答、問(wèn)答毒效應(yīng)譜：是指機(jī)體接觸外源性化合物后，由于化學(xué)物的性質(zhì)和劑量不同，引起機(jī)體的多種變化。 表現(xiàn)為：機(jī)體對(duì)外源性化學(xué)物負(fù)荷增加意義不明的生理生化變化亞臨床改變臨床中毒（三致作用）死亡隨著劑量增加表現(xiàn)（填空） 生物體對(duì)外源性化學(xué)物在負(fù)荷增加 意義不明的生理生化改變 亞臨床改變 臨床中毒 死亡選擇毒性產(chǎn)生的原因 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 物種和細(xì)胞學(xué)差異 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 不同生物或組織器官生物轉(zhuǎn)化過(guò)程的差異 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 不同組織器官(qgun)對(duì)

17、化學(xué)物親和力的差異 = 4 * GB3 * MERGEFORMAT 不同組織器官對(duì)化學(xué)(huxu)物所致?lián)p害的修復(fù)能力的差異3、毒作用(zuyng)的分類(lèi)： = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 速發(fā)型或遲發(fā)型作用 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 局部或全身作用 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 可逆或不可逆作用 = 4 * GB3 * MERGEFORMAT 超敏反應(yīng)hypersensitivity = 5 * GB3 * MERGEFORMAT 特異質(zhì)反應(yīng)IR4、影響外源化學(xué)物毒作用的因素：（簡(jiǎn)答、問(wèn)答、選擇） 選擇P111-123 = 1 * GB

18、2 * MERGEFORMAT 化學(xué)物因素 化學(xué)結(jié)構(gòu)； 理化性質(zhì)； 不純物或雜志 = 2 * GB2 * MERGEFORMAT 機(jī)體因素物種、品系差異； 個(gè)體間的遺傳學(xué)差異；機(jī)體其他因素對(duì)毒作用的影響； 營(yíng)養(yǎng)狀況與生活方式 = 3 * GB2 * MERGEFORMAT 暴露因素暴露劑量與內(nèi)劑量； 暴露途徑； 暴露持續(xù)時(shí)間； 暴露頻率； 溶劑和助溶劑 = 4 * GB2 * MERGEFORMAT 環(huán)境因素氣象因素； 噪聲、振動(dòng)與紫外線； 晝夜與季節(jié)節(jié)律； 動(dòng)物飼養(yǎng)條件； = 5 * GB2 * MERGEFORMAT 化學(xué)物的聯(lián)合作用非交互作用； 交互作用5、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇的一般原則： =

19、1 * GB3 * MERGEFORMAT 毒性反應(yīng)與人相近； = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 操作方便，易飼養(yǎng)和管理； = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 品系純，價(jià)格低，易獲??； = 4 * GB3 * MERGEFORMAT 選擇兩種（嚙齒類(lèi)，非嚙齒類(lèi)）以上動(dòng)物分別求其毒作用參數(shù)。6、急性毒性試驗(yàn)程序與急性毒性評(píng)價(jià) 大題 = 1 * GB2 * MERGEFORMAT 受試物資料的采集：化學(xué)結(jié)構(gòu)式、理化性質(zhì)、純度等，或查閱文獻(xiàn)，搜集與之相近的化學(xué)物毒性資料。 = 2 * GB2 * MERGEFORMAT 實(shí)驗(yàn)室的要求：成熟的實(shí)驗(yàn)人員梯隊(duì)，精確的儀器設(shè)備，GL

20、P（good laboratory practice）。 = 3 * GB2 * MERGEFORMAT 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇原則，物種、品系、年齡和體重等。 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇的一般原則： 毒性反應(yīng)與人相近； 操作方便，易飼養(yǎng)和管理； 品系純，價(jià)格低，易獲?。?選擇兩種（嚙齒類(lèi)，非嚙齒類(lèi)）以上動(dòng)物分別求其毒作用參數(shù)。 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 物種：嚙齒類(lèi)：常用大小鼠 非嚙齒類(lèi)：常用犬 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 品系(pn x)：近交系 雜交(zjio)系 封閉群 遠(yuǎn)交系 = 4 * GB3 * MERGEFOR

21、MAT 年齡(ninlng)和體重的選擇： 急性試驗(yàn)：剛成年的健康動(dòng)物 亞慢性試驗(yàn)：幼年動(dòng)物 慢性試驗(yàn)：初斷乳動(dòng)物 = 5 * GB3 * MERGEFORMAT 生理與健康狀況： 性別：一般要求雌雄各半，選擇敏感的性別；避免激素影響，雌性動(dòng)物選擇未產(chǎn)未孕者。 保證健康，環(huán)境衛(wèi)生，選擇清潔級(jí)以上動(dòng)物 = 4 * GB2 * MERGEFORMAT 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組的隨機(jī)性與均衡性。 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 均衡性：要求每組動(dòng)物的平均體重和體重的離散度盡可能一致，具體來(lái)說(shuō)： = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 隨機(jī)性：每只動(dòng)物分散到各組中去的機(jī)會(huì)是均等的，以避免成

22、見(jiàn)和系統(tǒng)誤差。每組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物之間的平均體重相差不應(yīng)超過(guò)10控制均衡性；每組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的體重不應(yīng)超過(guò)全體實(shí)驗(yàn)動(dòng)物平均體重的20控制離散度； = 5 * GB2 * MERGEFORMAT 受試物劑量分組確定。受試物及處理 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 受試物的接受、分樣、保管、秤重、配制，以及在這些過(guò)程中嚴(yán)格的質(zhì)量保證，會(huì)影響毒性實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 受試物劑型：水溶液、混懸液、油溶液。 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 給藥容積的大小，根據(jù)染毒途徑和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物物種來(lái)確定。劑量分組與設(shè)計(jì)：（至少設(shè)3個(gè)不同的劑量組，一般為5-7個(gè)劑

23、量組） = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 初設(shè)劑量組以了解的LD50值為中間劑量組的劑量，按一定的比值，再向上或下各推1-2 個(gè)劑量組，開(kāi)始時(shí)，組距要稍大些。 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 如果估計(jì)受試物致死劑量范圍較窄，也可將組距縮小 = 6 * GB2 * MERGEFORMAT 選定染毒途徑，符合人類(lèi)實(shí)際接觸情況。 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 經(jīng)呼吸道染毒 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 經(jīng)消化道染毒 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 經(jīng)皮染毒 = 4 * GB3 * MERGEFORMAT 注射染毒 =

24、7 * GB2 * MERGEFORMAT 中毒表現(xiàn)的觀察，相關(guān)參數(shù)LD50的計(jì)算。LD50的計(jì)算方法 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 曲線擬合法：概率單位法（Bliss法）；加權(quán)近似法 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 插值法：改良寇氏法；霍恩法觀察 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 一般要求的觀察時(shí)間為14天 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 癥狀觀察，中毒的發(fā)生、發(fā)展、規(guī)律；體重改變；死亡前癥狀、特點(diǎn)，死亡時(shí)間等。 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 病理和其它指標(biāo)觀察 = 8 * GB2 * MERGEFORMAT

25、毒性分析 （名解） 7、LD50的局限性、缺陷性及如何彌補(bǔ)？ = 1 * GB2 * MERGEFORMAT LD50 （LC50）的波動(dòng)性 = 2 * GB2 * MERGEFORMAT LD50 （LC50）的局限性 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT LD50雖然是一個(gè)重要的急性毒性參數(shù)， 但它只能表示一種外源化學(xué)物引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡一半的劑量，即一半死亡、一半存活的劑量界限，所以它是一個(gè)質(zhì)反應(yīng)。另外，死亡僅僅是評(píng)價(jià)急性毒性的許多觀察終點(diǎn)之一，所得的LD50值實(shí)際上并不等同于急性毒性。 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT LD50給予的有效信息(xnx)較少，實(shí)用性

26、有限，有其局限性，表現(xiàn)在它不能反映急性毒性作用的特征，也不能反映其毒作用帶的寬或窄。彌補(bǔ)：實(shí)驗(yàn)中還要詳細(xì)描述實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的中毒特征(tzhng)，并選擇其它的參數(shù)，如急性毒作用帶。8、DNA損傷-修復(fù)-突變(tbin)模式后果：（突變的后果） 突變的后果，取決于化學(xué)物所作用的靶細(xì)胞 = 1 * GB2 生殖細(xì)胞突變的后果 = 1 * GB3 致死性突變（影響后代數(shù)量）顯性致死：突變配子與正常配子結(jié)合后，使精子不能受精，或合子在著床前丟失或著床后早期胚胎死亡；隱性致死：需要純合子或半合子才能出現(xiàn)死亡，雜合子則不出現(xiàn)死亡，可造成生育功能障礙。 = 2 * GB3 非致死性突變（影響后代質(zhì)量）顯性遺傳：

27、造成下一代遺傳疾病發(fā)生率增加或新病種出現(xiàn)，如舞蹈癥；隱性遺傳：使得遺傳易感性改變，增加下一代基因庫(kù)的遺傳負(fù)荷，如紅綠色盲。 = 2 * GB2 體細(xì)胞突變的后果 = 1 * GB3 腫瘤：體細(xì)胞突變是細(xì)胞癌變的重要基礎(chǔ)，許多腫瘤細(xì)胞中都可觀察到癌基因的活化和抑癌基因的失活，并存在缺失、重復(fù)、易位、倒位等染色體畸變。 = 2 * GB3 致畸胎：致突變物可透過(guò)胎盤(pán)作用于胚胎體細(xì)胞引起畸胎，所以致畸作用不完全是親代生殖細(xì)胞突變的后果。 = 3 * GB3 其他不良后果：動(dòng)脈粥樣硬化、衰老等。9、遺傳毒理學(xué)成套觀察項(xiàng)目中哪些試驗(yàn)可入選的原則：（致突變實(shí)驗(yàn)組合原則） = 1 * GB3 一組可靠的試驗(yàn)

28、系統(tǒng)應(yīng)包括每一類(lèi)型的遺傳學(xué)終點(diǎn) = 2 * GB3 配套實(shí)驗(yàn)應(yīng)包括多種進(jìn)化程度不同的物種 = 3 * GB3 體內(nèi)試驗(yàn)與體外試驗(yàn)配合10、常用的致突變?cè)囼?yàn)原理 P162-163 小題 = 1 * GB2 * MERGEFORMAT 細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（Ames 試驗(yàn)） = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 利用突變體的測(cè)試菌株，觀察受試物能否糾正或補(bǔ)償突變體所攜帶的突變改變，從而判斷其致突變性，其遺傳學(xué)終點(diǎn)是基因突變。 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 常用的菌株有鼠傷寒沙門(mén)氏菌(Salmonella typhimmIm)和大腸桿菌(E Coli)。 = 2 * GB2

29、* MERGEFORMAT 微核試驗(yàn) = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 是用于染色體損傷和干擾細(xì)胞有絲分裂的化學(xué)物的快速檢測(cè)方法。 微核試驗(yàn)的靈敏度與細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)基本相同，檢測(cè)理化因素誘導(dǎo)產(chǎn)生的染色體完整性改變和染色體分離改變這兩種遺傳學(xué)終點(diǎn)。 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 常用嚙齒類(lèi)動(dòng)物骨髓嗜多染紅細(xì)胞（PCE）做微核試驗(yàn)。 = 3 * GB2 * MERGEFORMAT 染色體畸變分析 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 染色體畸變只能在細(xì)胞分裂的中期相進(jìn)行觀察和分析?？捎^察到裂隙、斷裂(dun li)、斷片、染色體環(huán)、雙或多著絲粒染色體和染色

30、體粉碎 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 向細(xì)胞注射秋水仙堿，以阻斷微管蛋白(dnbi)的聚合11、致突變(tbin)試驗(yàn)與致癌試驗(yàn)的關(guān)系： = 1 * GB3 化學(xué)物按遺傳毒性和致癌性分類(lèi)：遺傳毒性致癌物，非遺傳毒性致癌物，遺傳毒性非致癌物和非遺傳毒性非致癌物四類(lèi)。 = 2 * GB3 致突變?cè)囼?yàn)僅可檢出遺傳毒性致癌物和非遺傳毒性非致癌物，有可能出現(xiàn)假陽(yáng)性如遺傳毒性非致癌物和假陰性如非遺傳毒性致癌物。 = 3 * GB3 人類(lèi)致癌物檢測(cè)方法有三大類(lèi)：短期試驗(yàn)，哺乳動(dòng)物誘癌試驗(yàn)和人類(lèi)流行病學(xué)觀察。 = 4 * GB3 致突變?cè)囼?yàn)是短期致癌物檢測(cè)試驗(yàn)中的一大類(lèi)，它需與其他試驗(yàn)結(jié)合，

31、互為補(bǔ)充，以獲得可靠的結(jié)論。12、化學(xué)致癌過(guò)程三個(gè)階段的特征： = 1 * GB2 * MERGEFORMAT 引發(fā)階段： = 1 * GB3 不可逆 = 2 * GB3 需要通過(guò)細(xì)胞分裂加以固定 = 3 * GB3 引發(fā)作用必須發(fā)生在促長(zhǎng)作用之前 = 4 * GB3 存在自發(fā)的引發(fā)作用 = 5 * GB3 對(duì)外源性化學(xué)物質(zhì)和其他化學(xué)因素敏感 = 2 * GB2 * MERGEFORMAT 促長(zhǎng)階段： = 1 * GB3 可逆性 = 2 * GB3 促長(zhǎng)劑的有效性僅出現(xiàn)在引發(fā)作用之后 = 3 * GB3 促長(zhǎng)細(xì)胞群的存在取決于促長(zhǎng)劑的持續(xù)存在和反復(fù)暴露 = 4 * GB3 內(nèi)源性促長(zhǎng)劑可起自發(fā)

32、促長(zhǎng)作用 = 5 * GB3 對(duì)飲食和激素等因素敏感 = 3 * GB2 * MERGEFORMAT 進(jìn)展階段： = 1 * GB3 不可逆 = 2 * GB3 伴隨細(xì)胞生長(zhǎng)速率和侵襲性的增加出現(xiàn)核型異常 = 3 * GB3 出現(xiàn)形態(tài)學(xué)可描述的細(xì)胞基因組結(jié)構(gòu)的改變 = 4 * GB3 進(jìn)展劑可使已促長(zhǎng)的細(xì)胞進(jìn)入該階段 = 5 * GB3 可以發(fā)生自發(fā)的進(jìn)展作用 = 6 * GB3 進(jìn)展的早期階段對(duì)環(huán)境因素敏感13、致癌物分類(lèi)組1：對(duì)人是致癌物。對(duì)人類(lèi)致癌證據(jù)充分者屬本組。組2：對(duì)人類(lèi)很可能或可能是致癌物。 組2A：對(duì)人很可能是致癌物，指對(duì)人類(lèi)致癌性證據(jù)有限，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分。 組2B：

33、對(duì)人可能是致癌物，指對(duì)人類(lèi)致癌性證據(jù)有限，對(duì)實(shí)驗(yàn)(shyn)動(dòng)物致癌性證據(jù)并不充分；或?qū)θ祟?lèi)致癌性證據(jù)不足，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分。組3：現(xiàn)有證據(jù)不能對(duì)人類(lèi)(rnli)致癌性進(jìn)行分類(lèi)。指缺乏人類(lèi)的資料，動(dòng)物致癌性資料也有限。組4：對(duì)人類(lèi)(rnli)可能是非致癌物。14、化學(xué)致癌物的評(píng)價(jià)程序：（1）短期試驗(yàn)：遺傳毒性試驗(yàn)、細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)等（2）動(dòng)物試驗(yàn) （3）人群流行病學(xué)調(diào)查 = 1 * GB2 * MERGEFORMAT 哺乳動(dòng)物短期致癌試驗(yàn)：小鼠肺腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)、大鼠肝轉(zhuǎn)變?cè)钫T發(fā)試驗(yàn)、小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)、雌性大鼠乳腺癌誘發(fā)試驗(yàn) = 2 * GB2 * MERGEFORMAT 哺乳動(dòng)物長(zhǎng)期

34、致癌試驗(yàn)（論述） = 1 * GB3 動(dòng)物選擇種屬 ：對(duì)腫瘤的感受性，特別是對(duì)受檢物有特定的靶器官尤為重要。 品系：已知對(duì)相似化學(xué)結(jié)構(gòu)的物質(zhì)敏感；腫瘤自發(fā)率低；代謝轉(zhuǎn)化速率和方式與人相似。性別：一般是雌雄各半，特殊情況用單性。 年齡：一般用剛斷乳或斷乳不久的幼年動(dòng)物，因?yàn)榇藭r(shí)動(dòng)物的感受性高，同時(shí)也可以使試驗(yàn)接觸時(shí)間更長(zhǎng)。 動(dòng)物數(shù)量：每劑量組不少于雌雄各50只，希望在出現(xiàn)第一個(gè)腫瘤時(shí)，每組還有不少于25只動(dòng)物。當(dāng)對(duì)照組腫瘤自發(fā)率較高，而染毒組腫瘤發(fā)生率較低時(shí)，所需動(dòng)物數(shù)增加。 = 2 * GB3 劑量設(shè)計(jì)低劑量組無(wú)作用劑量組，不產(chǎn)生任何毒性效應(yīng)中劑量組閾劑量組高劑量組發(fā)生腫瘤劑量組對(duì)照組（必要時(shí)

35、另設(shè)一個(gè)溶劑對(duì)照組） = 3 * GB3 染毒途徑經(jīng)胃腸道、呼吸道、皮膚、注射等途徑染毒，前提是盡量按人類(lèi)實(shí)際接觸情況選用適宜的染毒途徑。 = 4 * GB3 試驗(yàn)期限與染毒時(shí)間染毒時(shí)間一般要求染毒至實(shí)驗(yàn)結(jié)束甚至終身染毒。觀察期限要長(zhǎng)，原則上要求長(zhǎng)期甚至終生觀察，一般小鼠1.5年，大鼠2年，可能時(shí)分別延長(zhǎng)至2年和2.5年。 = 5 * GB3 結(jié)果觀察陽(yáng)性結(jié)果的確定：任何一項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照組相比出現(xiàn)差異并存在劑量-效應(yīng)（反應(yīng)）關(guān)系，即使沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是超出歷史性對(duì)照范圍，均視為陽(yáng)性。陰性結(jié)果的確定（應(yīng)滿足試驗(yàn)設(shè)計(jì)的最低要求）：二種種屬、二種性別、至少三個(gè)劑量水平、其中(qzhng)一個(gè)接近最大

36、耐受量、每組動(dòng)物至少雌雄各50只、腫瘤發(fā)生率與對(duì)照組比較無(wú)差異 = 6 * GB3 * MERGEFORMAT 結(jié)果(ji gu)評(píng)定腫瘤發(fā)生率：實(shí)驗(yàn)(shyn)結(jié)束時(shí)患腫瘤動(dòng)物的總數(shù)/有效動(dòng)物總數(shù)100%多發(fā)性：一個(gè)器官出現(xiàn)多個(gè)腫瘤或多個(gè)器官出現(xiàn)腫瘤潛伏期：動(dòng)物從接觸受試物起至出現(xiàn)第一個(gè)腫瘤的時(shí)間致癌指數(shù)腫瘤發(fā)生率（）/ 潛伏期（天）100% = 7 * GB3 * MERGEFORMAT 陽(yáng)性結(jié)果的確定 任何一項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照組相比出現(xiàn)差異并存在劑量-效應(yīng)（反應(yīng)）關(guān)系，即使沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是超出歷史性對(duì)照范圍，均視為陽(yáng)性。 = 8 * GB3 * MERGEFORMAT 陰性結(jié)果的確定實(shí)驗(yàn)設(shè)

37、計(jì)的最低要求:二種種屬； 二種性別； 至少三個(gè)劑量水平，其中一個(gè)接近最大耐受量每組動(dòng)物至少雌雄各50只； 腫瘤發(fā)生率與對(duì)照組比較無(wú)差異15、發(fā)育各階段發(fā)育毒性作用的特點(diǎn)： = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 著床前期：此期受損的是早期胚胎的相對(duì)未分化細(xì)胞，可通過(guò)代償性的細(xì)胞增生加以修補(bǔ)，不會(huì)產(chǎn)生局部缺陷，最多出現(xiàn)發(fā)育遲緩，若受損的細(xì)胞較多，可造成胚胎死亡，稱(chēng)為著床前丟失。除極少數(shù)個(gè)別例外，一般不會(huì)產(chǎn)生畸形結(jié)果。 = 2 * GB3 器官形成期：此期細(xì)胞增殖分裂速度很快，組織器官生長(zhǎng)旺盛，胚胎對(duì)致畸物特別敏感，細(xì)胞受損的突出表現(xiàn)為導(dǎo)致結(jié)構(gòu)畸形，也可以有生長(zhǎng)遲緩或胚胎死亡。 = 3 *

38、 GB3 胎兒期：胚胎的器官、系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)形成后，致畸物難以使之發(fā)生結(jié)構(gòu)缺陷，通常是變形或異常而非畸形。胎兒期接觸外源性理化因素，很可能對(duì)生長(zhǎng)和功能成熟產(chǎn)生影響，如免疫系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和生殖器官的功能異常等。 = 4 * GB3 圍生期和出生后的發(fā)育期：圍生期接觸外源化學(xué)物，會(huì)嚴(yán)重影響胎兒T細(xì)胞、B細(xì)胞和吞噬細(xì)胞的發(fā)育、遷移、歸巢及功能，可能暫時(shí)甚至永久性的損傷機(jī)體的免疫系統(tǒng)。許多化學(xué)也可以影響感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶等功能，表現(xiàn)出對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性。圍生期是一生中對(duì)致癌物最敏感的時(shí)期。因?yàn)榇似诩?xì)胞增殖快，藥物代謝酶?jìng)€(gè)體發(fā)生不全，免疫監(jiān)視功能低。16、三段生殖毒性試驗(yàn)： = 1 * RO

39、MAN I段：生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)（一般生殖毒性試驗(yàn)） = 2 * ROMAN II段：胚體-胎體毒性試驗(yàn)(致畸試驗(yàn)) = 3 * ROMAN III段：出生前后發(fā)育毒性試驗(yàn)(圍生期毒性試驗(yàn))17、安全性評(píng)價(jià)(pngji)的試驗(yàn)程序： = 1 * GB2 * MERGEFORMAT 毒理學(xué)試驗(yàn)(shyn)前的準(zhǔn)備工作 = 2 * GB2 * MERGEFORMAT 不同(b tn)階段的毒理學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目第一階段-急性毒性試驗(yàn)和局部毒性試驗(yàn)第二階段-重復(fù)劑量毒性實(shí)驗(yàn)、遺傳毒性實(shí)驗(yàn)和代謝毒動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)第三階段-亞慢性毒性試驗(yàn)、生殖和發(fā)育毒性試驗(yàn)第四階段-慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn) = 3 * GB2

40、 * MERGEFORMAT 人群暴露資料填空、選擇現(xiàn)代毒理學(xué)：主要包括描述毒理學(xué)、機(jī)制毒理學(xué)和管理毒理學(xué)三個(gè)研究領(lǐng)域。毒理學(xué)研究方法：包括整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或體內(nèi)試驗(yàn)、體外試驗(yàn)、人體觀察、流行病學(xué)研究危險(xiǎn)度評(píng)定四個(gè)步驟：危害識(shí)別、危害表征（劑量-反應(yīng)評(píng)定）、暴露評(píng)定/接觸評(píng)估和危險(xiǎn)表征（包括定量的和定性的危險(xiǎn)度和不確定性）。3R理論（選填）： = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 替代試驗(yàn)(Replacement) = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 減少動(dòng)物的使用數(shù)量（reduction） = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 精化和改良技術(shù)(Refinement

41、) = 4 * GB3 * MERGEFORMAT 4R：責(zé)任(Responsibility)倫理觀念的增強(qiáng)哪些是損害作用？哪些是非損害作用？6、毒效應(yīng)譜隨著劑量增加表現(xiàn) 生物體對(duì)外源性化學(xué)物在負(fù)荷增加 意義不明的生理生化改變 亞臨床改變 臨床中毒 死亡劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線的基本(jbn)類(lèi)型是S形曲線(qxin) 最常見(jiàn)(chn jin)的劑量-反應(yīng)曲線：非對(duì)稱(chēng)S形曲線 毒物興奮性的劑量-反應(yīng)關(guān)系：反U形或J形8、劑量決定外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體損害作用的重要因素。 暴露特征：暴露途徑 暴露期限 暴露頻率9、靶器官不一定是效應(yīng)器官。10、ADME（機(jī)體對(duì)于外源化學(xué)物的處置）包括吸收、分布、代謝、和排泄

42、、的四個(gè)過(guò)程。11、生物轉(zhuǎn)運(yùn) （選擇） P4212、影響氣態(tài)物質(zhì)吸收的因素： = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 血?dú)夥峙湎禂?shù) = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 水溶性 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 肺通氣量 = 4 * GB3 * MERGEFORMAT 血流量13、貯存庫(kù)毒理學(xué)意義：對(duì)急性中毒有保護(hù)作用，是慢性毒性發(fā)作的物質(zhì)基礎(chǔ)。 常見(jiàn)貯存庫(kù)有：血漿蛋白；肝臟、腎臟；脂肪組織；骨骼。14、最重要最有效的排泄途徑：經(jīng)腎臟排泄15、I相反應(yīng)的類(lèi)型： = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 氧化反應(yīng) = 2 * GB3 * MERGEFORMA

43、T 還原反應(yīng) = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 水解反應(yīng)。 氧化反應(yīng)的細(xì)胞色素P450酶系（反應(yīng)部位是肝臟）。 相反應(yīng)類(lèi)型：葡糖醛酸結(jié)合 硫酸結(jié)合 谷胱甘肽結(jié)合 甲基化反應(yīng) 乙?；饔?氨基酸結(jié)合結(jié)合基團(tuán)：羥基、氨基、羧基、巰（qiu）基、羰（tang）基、環(huán)氧基17、影響外源化學(xué)物毒作用的因素：（填空、簡(jiǎn)答）P111 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 化學(xué)物因素 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 機(jī)體因素 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 暴露因素 = 4 * GB3 * MERGEFORMAT 環(huán)境因素 = 5 * GB3 * MER

44、GEFORMAT 化學(xué)物的聯(lián)合作用18、經(jīng)典染毒方法 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 經(jīng)呼吸道染毒 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 經(jīng)消化道染毒 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 經(jīng)皮染毒 = 4 * GB3 * MERGEFORMAT 注射染毒19、特殊毒性作用：包括致突變、致癌、致畸作用，簡(jiǎn)稱(chēng)為“三致”。20、外源化學(xué)物在體內(nèi)的蓄積作用是發(fā)生慢性中毒的基礎(chǔ)。21、外源化學(xué)物致突變的類(lèi)型：基因突變、染色體畸變、染色體數(shù)目改變 基因突變可分為：堿基置換、移碼突變。 染色體結(jié)構(gòu)異常的類(lèi)型：缺失、重復(fù)、倒位、易位。染色體數(shù)目改變分為：非整倍體、多倍體。

45、化學(xué)致突變作用的模式：DNA損傷-修復(fù)-突變模式22、致癌的過(guò)程大致分為引發(fā)、促長(zhǎng)、進(jìn)展三個(gè)階段。 化學(xué)致癌是多因素、多基因參與的多階段過(guò)程。 直接致癌物不需要代謝活化，間接致癌物需要代謝活化。23、人類(lèi)致癌物的確定：能夠重復(fù)的腫瘤流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果；動(dòng)物致癌試驗(yàn)（具體說(shuō)明+結(jié)果判斷）結(jié)果陽(yáng)性，良好的劑量反應(yīng)關(guān)系，結(jié)果具有重現(xiàn)性。24、在決定畸形類(lèi)型方面，作用時(shí)間比損傷性質(zhì)更重要25、發(fā)育毒性的主要表現(xiàn)：發(fā)育生物體死亡、生長(zhǎng)改變、結(jié)構(gòu)異常、功能缺陷。 發(fā)育毒性動(dòng)物試驗(yàn)首選大鼠和家兔1、暴露生物標(biāo)志(biozh)、效應(yīng)生物標(biāo)志、易感生物標(biāo)志 P29-302、安全限值（safety limit）是指

46、為保護(hù)人類(lèi)健康，對(duì)生產(chǎn)和生活環(huán)境中與健康相關(guān)的各種因素所規(guī)定的暴露濃度(nngd)和暴露時(shí)間的限制性量值。3、引起(ynq)突變的DNA變化 = 1 * GB2 * MERGEFORMAT 堿基損傷：堿基錯(cuò)配； 平面大分子嵌入DNA鏈 堿基類(lèi)似物取代； 堿基的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變或破壞 = 2 * GB2 * MERGEFORMAT DNA鏈?zhǔn)軗p：二聚體的形成； DNA加合物形成； DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)物4、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇： = 1 * GB2 * MERGEFORMAT 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇的一般原則： 后面大題其他條件選擇：級(jí)別：II級(jí)（清潔級(jí)）或以上動(dòng)物；性別：雌、雄各半；雌、雄分籠喂養(yǎng)；年齡和體重：適合毒

47、性試驗(yàn)需要； 生理與健康狀況：健康、適應(yīng)、驅(qū)蟲(chóng)等；分組：隨機(jī)分組； = 2 * GB2 * MERGEFORMAT 為什么要選大、小鼠呢？因?yàn)樗亩拘苑磻?yīng)與人較為一致，而且繁殖快、易飼養(yǎng)、價(jià)格便宜且易獲取。 = 3 * GB2 * MERGEFORMAT 由于不同種屬動(dòng)物其生理狀況不一，在做實(shí)驗(yàn)時(shí)要根據(jù)實(shí)驗(yàn)需要注意： = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 嚙齒類(lèi)動(dòng)物：無(wú)嘔吐反應(yīng)； = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 貓、狗：嘔吐反射靈敏，可用于研究引發(fā)嘔吐的實(shí)驗(yàn)； = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 兔、豚鼠：多用于經(jīng)皮膚接觸的毒作用研究，包括皮膚刺激試驗(yàn)和致

48、敏試驗(yàn)； = 4 * GB3 * MERGEFORMAT 猴：用于一些特殊的實(shí)驗(yàn)。 = 4 * GB2 * MERGEFORMAT 嚙齒類(lèi)：大小鼠 非嚙齒類(lèi)：犬 豚鼠：皮膚刺激試驗(yàn)、致敏試驗(yàn) 兔：皮膚刺激試驗(yàn)、眼刺激試驗(yàn) 平均體重：20%25、染毒方式優(yōu)缺點(diǎn) 小題 = 1 * GB2 * MERGEFORMAT 經(jīng)呼吸道染毒染毒方式：吸入染毒（靜式吸入和動(dòng)式吸入）、氣管注入 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 吸入接觸優(yōu)點(diǎn)：與實(shí)際情況較相符；缺點(diǎn)：吸入成分復(fù)雜。 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 靜式吸入優(yōu)點(diǎn)：設(shè)備簡(jiǎn)單、操作方便、消耗動(dòng)物少，目前仍較常用。缺點(diǎn)：接觸環(huán)

49、境密閉；O2分壓下降，CO2分壓升高，溫度升高，濕度升高；受試物濃度逐漸降低（皮毛、桶壁等的吸附）；存在交叉接觸（胃腸道、呼吸道、皮膚）；接觸時(shí)間、放置動(dòng)物數(shù)和染毒柜容積均有一定限制。 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 動(dòng)式吸入動(dòng)式接觸(jich)形式：動(dòng)式吸入接觸：有皮膚接觸。 面罩吸入接觸(jich)：無(wú)皮膚接觸動(dòng)式接觸(jich)的優(yōu)、缺點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：染毒時(shí)間可不受限，染毒濃度相對(duì)穩(wěn)定；缺點(diǎn)：消耗受試物多，設(shè)備復(fù)雜。 = 4 * GB3 * MERGEFORMAT 氣管注入 = 2 * GB2 * MERGEFORMAT 經(jīng)消化道染毒染毒方式：灌胃法、喂飼法、膠囊法經(jīng)口染毒的重

50、要注意事項(xiàng)：“禁食”灌胃法：優(yōu)點(diǎn)：直接入胃，不與口腔、食管粘膜接觸而致吸收；劑量準(zhǔn)確；如空腹給予，尚能消除胃內(nèi)容的影響；急性毒性試驗(yàn)多用。缺點(diǎn)：工作量大；長(zhǎng)期、多次應(yīng)用易致食道粘膜損傷。方式：等體積給藥：即單位體重所給予的藥物（重量或體積mg/kg；ml/kg）應(yīng)一致。喂飼法：優(yōu)點(diǎn)：符合人類(lèi)接觸毒物的實(shí)際情況。缺點(diǎn)：受試物如有異味，動(dòng)物拒食，也存在口腔粘膜吸收的可能性；受試物如有揮發(fā)性，可使劑量下降，并存在呼吸道吸入等交叉吸收；受試物如易水解或與飼料中某些成分發(fā)生反應(yīng)，易影響毒效應(yīng)；為準(zhǔn)確掌握每個(gè)動(dòng)物的實(shí)際攝入量則需分籠喂養(yǎng)，還需折算實(shí)際攝入量，比較繁瑣。一般急性毒性試驗(yàn)不用喂飼法。膠囊法：優(yōu)

51、點(diǎn)：劑量準(zhǔn)確，尤其適用于易揮發(fā)、易水解、有異味的化學(xué)物；兔、貓、狗等大動(dòng)物常用此法。缺點(diǎn)：大鼠、小鼠無(wú)吞咽反射，不適用該法。 = 3 * GB2 * MERGEFORMAT 經(jīng)皮染毒由于皮膚局部刺激損傷往往發(fā)展過(guò)程緩慢，一般評(píng)價(jià)24小時(shí)反應(yīng)或72小時(shí)反應(yīng)，取其平均值，稱(chēng)為“原發(fā)性刺激指數(shù)”。 = 4 * GB2 * MERGEFORMAT 注射染毒靜脈注射腹腔注射肌肉注射皮下注射皮內(nèi)注射6、A眼刺激試驗(yàn)： = 1 * GB2 * MERGEFORMAT 觀察終點(diǎn)眼刺激性（eye irritation）：眼睛前表面接觸(jich)受試物后產(chǎn)生的眼睛可逆性炎癥變化。眼腐蝕性（eye corrosi

52、on）：眼睛前表面接觸受試物后產(chǎn)生(chnshng)的眼睛不可逆性組織損傷。 = 2 * GB2 * MERGEFORMAT Draize試驗(yàn)：家兔(ji t)4只，觀察7天，必要時(shí)可延長(zhǎng)至21天，以對(duì)側(cè)眼為對(duì)照 = 3 * GB2 * MERGEFORMAT 觀察指標(biāo) 結(jié)膜：發(fā)紅，球結(jié)膜水腫和分泌物 角膜：渾濁程度和范圍 虹膜：充血、腫脹和角膜周?chē)溲?= 4 * GB2 * MERGEFORMAT 一般情況，家兔出現(xiàn)的刺激反應(yīng)大于人的反應(yīng)。 如果是強(qiáng)酸強(qiáng)堿等腐蝕性物質(zhì)，一般不需要做眼刺激試驗(yàn)。 pH接近中性的大部分化學(xué)物質(zhì)，對(duì)皮膚和眼的刺激性反應(yīng)結(jié)果不一定有關(guān)系，必需獨(dú)立進(jìn)行眼刺激實(shí)驗(yàn)。局

53、部眼刺激替代試驗(yàn)仍在進(jìn)一步研究完善中。B皮膚刺激試驗(yàn) = 1 * GB2 * MERGEFORMAT 觀察終點(diǎn)皮膚刺激（dermal irritation）：皮膚接觸化學(xué)物后產(chǎn)生的局部可逆性炎癥變化。皮膚腐蝕（dermal corrosion）：皮膚接觸化學(xué)物后產(chǎn)生的局部不可逆性。 = 2 * GB2 * MERGEFORMAT Draize試驗(yàn)：（觀察要點(diǎn)）家兔或豚鼠，觀察時(shí)間應(yīng)足以觀察到可逆或不可逆刺激作用，一般14天。 = 3 * GB2 * MERGEFORMAT 觀察指標(biāo)：紅斑、水腫 = 4 * GB2 * MERGEFORMAT 三種情況不適宜做皮膚刺激試驗(yàn)根據(jù)結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系及理化

54、特性推測(cè)可能有腐蝕性的物質(zhì)（如pH11.5）；急性經(jīng)皮試驗(yàn)顯示有很強(qiáng)系統(tǒng)毒性的物質(zhì)，經(jīng)皮LD50豚鼠人豬 = 8 * GB3 * MERGEFORMAT 個(gè)人主觀判斷C皮膚致敏試驗(yàn)（皮膚變態(tài)反應(yīng)試驗(yàn)）7、短期重復(fù)劑量毒性：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人連續(xù)接觸外源化學(xué)物14-28天所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。 亞慢性毒性（subchronic toxicity）：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人連續(xù)較長(zhǎng)期接觸外源化學(xué)物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。接觸時(shí)間相當(dāng)于生命周期的1/10，經(jīng)典亞慢性毒性試驗(yàn)嚙齒類(lèi)動(dòng)物為90天，犬、貓為1年。 慢性毒性（chronic toxicity）：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人長(zhǎng)期（甚至終生）反復(fù)接觸(jich)外源化學(xué)物所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)

55、。長(zhǎng)期一般是指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的一生或一生中的大部分時(shí)間，至少12個(gè)月以上，亦可終身染毒。8、短期重復(fù)劑量毒性(d xn)、亞慢性毒性、慢性毒性的實(shí)驗(yàn)?zāi)康?= 1 * GB3 * MERGEFORMAT 觀察長(zhǎng)期接觸(jich)受試物的毒效應(yīng)譜、毒作用特點(diǎn)和毒作用靶器官。 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 探索受試物的毒作用機(jī)制。 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 觀察長(zhǎng)期接觸受試物毒性作用的可逆性。 = 4 * GB3 * MERGEFORMAT 研究重復(fù)接觸受試物毒性作用的劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系，獲取毒性作用參數(shù)，如NOAEL和LOAEL，為制定人類(lèi)接觸的安全限值提供依

56、據(jù)。 = 5 * GB3 * MERGEFORMAT 確定不同動(dòng)物對(duì)受試物的毒效應(yīng)的差異，為將研究結(jié)果外推到人提供依據(jù)。9、亞慢性毒性試驗(yàn)方法的要點(diǎn) = 1 * GB2 * MERGEFORMAT 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 物種(wzhng)和品系一種(y zhn)用嚙齒類(lèi)：大鼠、小鼠；另一種(y zhn)用非嚙齒類(lèi)：兔、犬、猴等。選用動(dòng)物的種屬和品系，應(yīng)該是急性毒性試驗(yàn)已證明是對(duì)受試物敏感，或用對(duì)受試物的吸收、分布、排泄及其它生物反應(yīng)與人類(lèi)相近者。 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 年齡、性別和動(dòng)物數(shù)年齡：健康、年幼者，6-8周齡的大鼠、小

57、鼠，4-6月的幼犬。小鼠15-18g，大鼠50-100g，家兔約2kg，狗約8kg ，同組之間平均體重相差不超過(guò)10%，單組動(dòng)物體重不應(yīng)超過(guò)全體平均體重的20%。性別：雌雄各半，特殊情況也可用單性。動(dòng)物數(shù)量：大、小鼠每組大于20只，犬、猴等大動(dòng)物每組大于6只。分組：至少四組：三個(gè)劑量水平染毒（高、中、低），一個(gè)組作為對(duì)照（陰性對(duì)照）。 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 微生物學(xué)寄生蟲(chóng)學(xué)等級(jí)和飼養(yǎng)環(huán)境實(shí)驗(yàn)動(dòng)物級(jí)別：至少清潔級(jí)及其以上。普通動(dòng)物（conventional animal，CV）清潔動(dòng)物（clean animal， CL）無(wú)特定病原體動(dòng)物（specific pathoge

58、n-free，SPF）無(wú)菌動(dòng)物（germ free animal，GF） = 2 * GB2 * MERGEFORMAT 劑量設(shè)計(jì)與分組高劑量組：出現(xiàn)明顯的典型的中毒癥狀和效應(yīng)，一般不出現(xiàn)動(dòng)物死亡。中劑量組：出現(xiàn)輕微的可見(jiàn)的中毒癥狀，相當(dāng)于觀察到有害作用的最低劑量（LOAEL）。低劑量組：無(wú)中毒反應(yīng)，相當(dāng)于未觀察到有害作用劑量（NOAEL），一般高于人類(lèi)實(shí)際接觸水平。對(duì)照組：往往用溶劑對(duì)照，其目的是為了排除動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)期間隨年齡的增加而發(fā)生的某些生理生化的變化，以及與受試物無(wú)關(guān)的疾病或死亡對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響，同時(shí)也可觀察溶劑對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的影響。衛(wèi)星組：又稱(chēng)附加組，至少在對(duì)照組和最高劑量組增加設(shè)置，主要幫助觀察毒性作用的可逆性、持續(xù)性或延遲作用 = 3 * GB2 * MERGEFORMAT 染毒途徑與時(shí)限 = 1 *