臨床生物化學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)：第8章 血漿脂蛋白代謝紊亂的生物化學(xué)檢驗(yàn)

1、第八章 血漿脂蛋白代謝紊亂的生物化學(xué)檢驗(yàn)主要內(nèi)容 一、血漿脂蛋白 二、載脂蛋白 三、脂蛋白受體 四、脂蛋白代謝 五、神經(jīng)鞘脂代謝 第一節(jié) 概述 六、脂蛋白代謝紊亂 七、脂蛋白代謝紊亂與AS 八、高脂蛋白血癥的預(yù)防和治療 九、脂蛋白和脂質(zhì)測(cè)定方法學(xué)評(píng)價(jià) 第一節(jié) 概述 主要內(nèi)容 脂蛋白屬于一類微溶于水 的脂類復(fù)合有多種存在形式共同的形態(tài)特征核心，不溶于水的TG和CE表面，覆蓋有少量蛋白質(zhì)和極性的PL、FFA，親水基因暴露在表面突入周圍水相，使脂蛋白顆粒能穩(wěn)定地分散在水相血漿中血漿脂蛋白 血漿脂蛋白 血漿脂蛋白 一、血漿脂蛋白分類 二、血漿脂蛋白特征 血漿脂蛋白 總膽固醇酯（TC） 游離膽固醇（FC

2、）膽固醇酯（EC）磷脂（PL）甘油三酯（TG）游離脂肪酸（FFA） 糖酯等血漿脂類簡(jiǎn)稱血脂血漿脂類包括 血漿脂蛋白 血漿脂蛋白 外源性 食物脂類內(nèi)源性 肝合成的脂類及脂肪組織血漿脂質(zhì)總量 4.07.0g/L血漿脂類包括 血漿脂蛋白 血漿脂蛋白 血漿脂蛋白 HDL LDL VLDL Lp（a） IDL 脂蛋白結(jié)構(gòu) 臨床通常測(cè)定血清脂蛋白膽固醇、甘油三酯或載脂蛋白來(lái)反映整個(gè)脂蛋白情況 游離膽固醇血漿脂蛋白 高密度脂蛋白極低密度脂蛋白低密度脂蛋白磷脂血漿脂蛋白分類 超速離心法 CM VLDL IDL LDL HDL血漿脂蛋白分類 血漿脂蛋白分類 電泳法CMpre-LP-LP -LP血漿脂蛋白分類 血

3、漿脂蛋白都具有類似的基本結(jié)構(gòu)，呈球狀在顆粒表面是極性分子蛋白質(zhì)，磷脂故具有親水性甘油三酯、膽固醇酯藏于其內(nèi)部, 非極性分子磷脂的極性部分可與蛋白質(zhì)結(jié)合，非極性部分可與其他脂類結(jié)合，作為連接蛋白質(zhì)和脂類的橋梁，使非水溶性的脂類固系在脂蛋白中血漿脂蛋白特征 血漿脂蛋白特征 人血漿脂蛋白主要特征 CMVLDLIDLLDLHDLLp(a)電泳位置原點(diǎn)前-和前之間-前-主要脂質(zhì)外源性TG內(nèi)源性TG內(nèi)源性TG、CECEPLCE、PL主要載脂蛋白AI，B100B100，B100AI，(a)，B100合成部位小腸粘膜細(xì)胞肝細(xì)胞血漿血漿肝、腸、血漿肝細(xì)胞功 能轉(zhuǎn)運(yùn)外源性TG轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性TG轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性TG、CE轉(zhuǎn)運(yùn)

4、內(nèi)源性CE逆向轉(zhuǎn)運(yùn)CE血漿脂蛋白特征 一、載脂蛋白的蛋白組成與特征 二、載脂蛋白基因結(jié)構(gòu)與染色體基因定位 載脂蛋白 載脂蛋白 載脂蛋白的蛋白組成與特征 ApoEApoBApo（a）除ApoA，B、(a)外，Apo的共同特點(diǎn)是含有三個(gè)內(nèi)含子和四個(gè)外顯子,內(nèi)含子插入外顯子的位置大致相同，基本上按照生理 功能的不同，將其加以分隔載脂蛋白基因結(jié)構(gòu)與染色體基因定位 載脂蛋白基因結(jié)構(gòu)類同特點(diǎn) 基因的第一、二、三外顯于的核苷酸數(shù)量也相差無(wú)幾, 因?yàn)榈谒膫€(gè)外顯子核苷酸數(shù)量不同而導(dǎo)致各種載脂蛋白基因長(zhǎng)度不同 上述載脂蛋白基因結(jié)構(gòu)相似性，提示可能來(lái)源于一個(gè)共同的祖先，即ApoCI基因。ApoA與其他載脂蛋白基因結(jié)

5、構(gòu)不同，它只含有三個(gè)外顯子 生物進(jìn)化角度考慮載脂蛋白基因結(jié)構(gòu)與染色體基因定位 載脂蛋白基因結(jié)構(gòu)類同特點(diǎn) 基因定位染色體染色體區(qū)段*基因座符號(hào)A 11q23-q末端ApoAA1 q23-q23ApoAA11ApoA(a)6Apo(a)B2q24-q23ApoBC19q13.2ApoCC19ApoCC11ApoCD 3ApoDE19q13.2ApoEH 17q23-q末端ApoHJ8p21CL人類幾種載脂蛋白基因座 ApoEApoC ApoCII同位于19q3形成一個(gè)基因簇同位于11q2 形成一個(gè)基因簇載脂蛋白基因結(jié)構(gòu)的以基因簇形式存在基因中以緊密連鎖方式有序地進(jìn)行排列而成的一組結(jié)構(gòu)基因,或?qū)儆谕?/p>

6、 一 個(gè)操縱子, 或 不屬于同一個(gè)操縱子,稱為基因簇載脂蛋白基因簇的分布 ApoCApoAApoAApoA脂類在血液中以脂蛋白形式進(jìn)行運(yùn)送，并可與細(xì)胞膜上存在的特異受體相結(jié)合，被攝取進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行代謝迄今為止報(bào)道的受體已有很多種，主要有LDL受體、清道夫受體、VLDL受體脂蛋白受體 脂蛋白受體 脂蛋白受體 一、低密度脂蛋白受體 二、極低密度脂蛋白受體 三、清道夫受體 脂蛋白受體 LDL受體(LDLR)是一種多功能蛋白，由836個(gè)氨基 酸殘基組成36面體結(jié)構(gòu)蛋白， 分子量約115kU, LDLR由五種不同結(jié)構(gòu)域組成 LDL受體對(duì)含ApoB100的LDL，含ApoE 的VLDL、 -VLDL、VL

7、DL殘粒均有高親和性 低密度脂蛋白受體 LDL受體結(jié)構(gòu) 低密度脂蛋白受體第l步第2步第3步第4步第5步第6步第7步 LDL受體途徑示意圖 LDLR途徑依賴于LDLR介導(dǎo)的細(xì)胞膜吞飲作用完成 LDL與有被小泡與溶酶體融合后，LDL經(jīng)溶酶體酶作用 CECh+FFA TGFFA ApoBAALDL被溶酶體水解形成的游離膽固醇再進(jìn)入胞質(zhì)的代謝庫(kù)，供細(xì)胞膜等膜結(jié)構(gòu)利用 LDLR途徑依賴于LDLR介導(dǎo)的細(xì)胞膜吞飲作用完成 細(xì)胞內(nèi)膽固醇代謝調(diào)節(jié)的重要作用若胞內(nèi)濃度升高，可能出現(xiàn)抑制HMGCoA還原酶，以減少自身的膽固醇合成抑制LDLR基因表達(dá)，減少LDLR 的合成，從而減少LDL的攝取，這種LDLR減少的調(diào)

8、節(jié)過程稱為下調(diào)激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)ACAT， ChCE ，供細(xì)胞的需要，經(jīng)上述的變化，用以控制細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量處于正常動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài) LDL6570是依賴肝細(xì)胞的LDLR清除 LDLR途徑依賴于LDLR介導(dǎo)的細(xì)胞膜吞飲作用完成 VLDLR結(jié)構(gòu)與LDLR類似，并非完全相同，與LDLR的比較，分別有55、52、19、32、46的相同性VLDLR僅對(duì)含ApoE的脂蛋白:VLDL、-VLDL和VLDL殘粒有高親和性結(jié)合，對(duì)LDL低親和性，廣泛分布在代謝活躍心肌，骨骼肌、脂肪組織等細(xì)胞極低密度脂蛋白受體 結(jié)構(gòu)特點(diǎn) LDLR細(xì)胞內(nèi)膽固醇受負(fù)反饋抑制VLDLR則不受其負(fù)反饋抑制，因?yàn)閂LDL的配體關(guān)系，使-VLDL的攝

9、取不受限制 VLDL小于50的部分轉(zhuǎn)變?yōu)長(zhǎng)DL，大部分是以VLDL或VLDL殘粒的形式被肝攝取VLDL殘粒與肝受體的親和力比VLDL大很多，被肝清除的速率比VLDL快 VLDLR在脂肪細(xì)胞中多見，與肥胖成因有關(guān)生理功能 極低密度脂蛋白受體 清道夫方受體(SR)分布于胎盤、肝、脾單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)SR在單核細(xì)胞分化由來(lái)的巨噬細(xì)胞受體SR是一個(gè)大家族，按分子結(jié)構(gòu)分為六大類SR-A、-B、-C、-D、-E 、-F 目前研究最多的是兩大類，即SR-A和SR-BSR-BI型, C-末端為半胱氨酸的為，有短肽結(jié)構(gòu)的為型 清道夫受體 極低密度脂蛋白受體 SR-A類清道夫受體(SR-A）有6個(gè)結(jié)構(gòu)功能區(qū)組成。該

10、受體的I、型均由六個(gè)區(qū)域部分組成，包括SR-A類清道夫受體 極低密度脂蛋白受體 清道夫受體配體譜廣泛，有乙?；蜓趸疞DL多聚次黃嘌呤核昔酸，多聚鳥嘌呤核苷酸多糖如硫酸右旋糖酐、細(xì)菌脂多糖(內(nèi)毒素)某些磷脂，如絲氨酸磷脂(卵磷脂不是配體) 配體譜的共同特點(diǎn)均為多陰離子化合物清道夫受體配體 極低密度脂蛋白受體 清道夫受體功能 可能有以下方面 使細(xì)胞泡沫化，促進(jìn)粥樣斑抉的形成清除細(xì)胞外液修飾LDL，有防御功能具有清除血管過多脂質(zhì)和病菌毒素等功能極低密度脂蛋白受體 脂及脂蛋白蛋白代謝 參與脂蛋白代謝主要關(guān)鍵酶有LPL 、HL(HTGL)、LCAT 、 HMGCoAase特殊蛋白質(zhì)有CETP、LRP、

11、MTTP 、SREBPs均參與脂類代謝的多個(gè)環(huán)節(jié) LCAT HMGCoAaseHL(HTGL)LPL脂及脂蛋白蛋白代謝 脂及脂蛋白蛋白代謝 一、外源性脂質(zhì)代謝二、內(nèi)源性脂質(zhì)代謝脂及脂蛋白蛋白代謝 從食物中攝取的外源性脂質(zhì)(主要是TG)，在腸內(nèi) 脂酶水解 FFA、MG 腸吸收進(jìn)入 細(xì)胞內(nèi)，再重組成TG及PL新產(chǎn)生的TG、TC、PL、ApoB48、ApoAI構(gòu)成巨大分子CM，經(jīng)淋巴管至胸導(dǎo)管進(jìn)入血液循環(huán)外源性脂質(zhì)代謝 外源性脂質(zhì)代謝 HDL (ApoC,E) CM(血液) 成熟型CM (TG) LPL TM+FFA 被細(xì)胞攝取利用或貯存外源性脂質(zhì)代謝 外源性脂質(zhì)代謝 CM經(jīng)LPL作用后，剩下的殘留

12、物被稱為CM殘粒(CM remnant)，隨血液進(jìn)入肝臟迅速被代謝CM是食物由來(lái)的外源性脂質(zhì)進(jìn)入末梢組織的載體外源性脂質(zhì)代謝 外源性脂質(zhì)代謝 肝臟是脂質(zhì)代謝的主要器官，由內(nèi)源性TG、ApoB100、C、E在肝臟合成VLDL釋放入血液VLDL是內(nèi)源性脂質(zhì)進(jìn)入組織的運(yùn)輸載體內(nèi)源性脂質(zhì)代謝 VLDL和LDL代謝 HDL在肝臟和小腸合成屬于未成形的HDLn, 經(jīng)LPL作用分解內(nèi)部TG過程中,獲取PL和ApoA產(chǎn)生新生HDL，再變成園盤狀HDL從末梢組織細(xì)胞膜獲得FC,經(jīng)LCAT作用生成CE進(jìn)入HDL內(nèi)部形成成熟型HDL3，爾后接受細(xì)胞膜FC生成的CE進(jìn)入內(nèi)部，變成富含CE的球型 HDL2，一部分經(jīng)肝受

13、體攝取 HDL逆向轉(zhuǎn)運(yùn)代謝 HDL2在CETP介導(dǎo)下，與VLDL、LDL進(jìn)行CE交換，同時(shí)也轉(zhuǎn)運(yùn)TG，以VLDL、LDL形式經(jīng)肝臟攝取最終使末梢組織的 FC輸送到肝臟 (膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)) HDL代謝 HDL逆向轉(zhuǎn)運(yùn)代謝 神經(jīng)鞘脂代謝 一、磷脂概述 二、神經(jīng)鞘脂代謝 神經(jīng)鞘脂代謝 磷脂是含有磷酸的脂類按組分不同分為以甘油為骨架的磷酸甘油脂以鞘氨醇為骨架的鞘脂鞘脂又稱為神經(jīng)鞘脂，包括鞘磷脂和鞘糖脂均不含甘油FA鞘氨醇 鞘 脂F(xiàn)A PiX鞘氨醇 鞘磷脂F(xiàn)A 糖 鞘氨醇 鞘糖脂鞘磷脂磷脂概述 磷脂概述 鞘氨醇脂酰CoA神經(jīng)酰胺神經(jīng)節(jié)苷脂CDP膽堿絲氨酸軟脂酰CoAUDP-半乳糖 CMP腦苷脂神經(jīng)鞘磷脂U

14、DP神經(jīng)鞘脂代謝 神經(jīng)鞘磷脂代謝示意圖神經(jīng)鞘磷脂的代謝神經(jīng)鞘磷脂是人體內(nèi)含量最多的鞘脂，包括含有神經(jīng)鞘氨類化合物的脂質(zhì)，主要存在于腦及神經(jīng)組織中的含 神經(jīng)鞘氨醇、或異構(gòu)體或其衍生物、或其同系物等脂質(zhì)內(nèi)，構(gòu)成生物膜的重要成份, 其組成成份為鞘氨醇、脂肪酸和磷酸膽堿神經(jīng)鞘脂代謝 神經(jīng)鞘脂代謝 神經(jīng)鞘磷脂的合成代謝合成部位 全身各組織（尤其腦）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成原料軟脂酸CoA、絲氨酸、磷酸吡哆醛、 NADPH+H+、FAD、VitB6、Mg2+神經(jīng)鞘脂代謝 神經(jīng)鞘脂代謝 合成過程鞘氨醇的合成N-脂酰鞘氨醇的合成神經(jīng)鞘磷脂的合成 神經(jīng)鞘脂代謝 神經(jīng)鞘脂代謝 神經(jīng)節(jié)苷脂的代謝神經(jīng)節(jié)苷脂屬于鞘糖脂，主要存在于腦

15、灰質(zhì)中，是神經(jīng)鞘的重要組成成份在腦組織內(nèi)，以神經(jīng)酰胺為基礎(chǔ)通過UDP 、 CDP，逐步代入葡萄糖、半乳糖、唾液酸乙酰半乳糖胺，可進(jìn)一步合成神經(jīng)節(jié)苷脂神經(jīng)鞘脂代謝 溶酶體內(nèi)含有水解神經(jīng)節(jié)苷脂的-N-乙酰氨基半乳糖苷酶A, 進(jìn)行分解代謝，一旦此酶缺乏，神節(jié)苷脂貯積，出現(xiàn)脂代謝紊亂疾病，臨床稱為泰氏-薩氏病等病溶酶體內(nèi)含有-葡萄糖腦苷脂酶，可水解腦苷脂，進(jìn)行分解代謝。若先天缺乏此酶，則可導(dǎo)致高雪氏病等病神經(jīng)鞘脂代謝 神經(jīng)節(jié)苷脂的代謝3.腦苷脂的代謝 肝、腦和乳腺內(nèi)，特異的糖基轉(zhuǎn)移酶, 使UDP-半乳 糖的糖基轉(zhuǎn)移至神經(jīng)酰胺分子上，合成腦苷脂神經(jīng)鞘脂代謝 脂蛋白代謝紊亂的常見現(xiàn)象是血中TC或TG升高，

16、或者是各種脂蛋白水平異常增高高脂蛋白血癥是血漿中CM、VLDL、LDL、HDL脂蛋白有一種或幾種濃度過高的現(xiàn)象根據(jù)血漿(血清)外觀、血TC、TG 濃度以及血清脂蛋白含量進(jìn)行高脂蛋白血癥分型脂蛋白代謝紊亂 脂蛋白代謝紊亂 脂蛋白代謝紊亂 一、原發(fā)高脂蛋白血癥分型 二、繼發(fā)性高脂蛋白血癥 脂蛋白代謝紊亂 原發(fā)性繼發(fā)性原發(fā)性是遺傳缺陷所致，如家族性高膽固醇血癥繼發(fā)性是繼發(fā)于許多疾病所致，如糖尿病、腎病等疾患，可繼發(fā)引起高脂血癥病因按脂蛋白代謝紊亂的原因分類可分為 脂蛋白代謝紊亂 1967年Fredrickson等用改進(jìn)的血漿脂蛋白，將高脂血癥分為五型:、和型1970年世界衛(wèi)生組織(WHO)以臨床表型

17、為基礎(chǔ)分為六型，如表所示高脂蛋白血癥分型只是描述異常脂蛋白表現(xiàn)的一種方法，并不提示特定的疾病，分型有助于臨床選擇治療對(duì)策高脂蛋白血癥WHO分型法 原發(fā)高脂蛋白血癥分型 其它不明原因常見原因原發(fā)性膽汁性肝硬化飲酒過量常見原因原發(fā)性高血癥CETP缺損HTGL 活性降低繼發(fā)性高血癥高脂血癥的藥物引起運(yùn)動(dòng)失調(diào)原發(fā)性與繼發(fā)性高HDL血癥高HDL血癥血漿HDL-C含量超過2.6mmol/L，定義為高HDL血癥CETP及HTGL活性降低是引起高HDL血癥的主要原因原發(fā)高脂蛋白血癥分型 ApoAI異常癥 發(fā)病率為1/500 家族性早發(fā)性冠心病患者均出現(xiàn)6.5kb片段純合子，推測(cè)純合子6.5kb與AS發(fā)病有關(guān)A

18、poAI與ApoCIII缺陷者表現(xiàn)為血HDL-C水平降低，易出現(xiàn)早期AS遺傳性脂代謝載脂蛋白、受體和酶異常 原發(fā)高脂蛋白血癥分型 無(wú)-脂蛋白血癥是純合子隱性遺傳病，稱為Bassen-Kornzeig綜合征，有脂肪吸收障礙(脂肪瀉)、紅細(xì)胞變形 (棘狀紅細(xì)胞癥) 和運(yùn)動(dòng)失調(diào)等癥狀低-脂蛋白血癥為顯性遺傳病，使LDL受體結(jié)合 能力降低ApoB異常癥ApoB缺陷將出現(xiàn)無(wú)-脂蛋白血癥或低-脂蛋白血癥原發(fā)高脂蛋白血癥分型 ApoC II缺陷導(dǎo)致LPL活性降低因?yàn)锳poC II是LPL發(fā)揮催化作用不可缺少的輔因子 ApoCII異常會(huì)出現(xiàn)高TG 、 CM血癥，發(fā)病率約1/10萬(wàn)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)ApoCII有多種變

19、異體的報(bào)道ApoC II異常癥原發(fā)高脂蛋白血癥分型 ApoE異常癥ApoE是LDL受體的配體，其表型不同，與LDL受體結(jié)合的能力也不同，E4和E3幾乎相同，E2幾乎無(wú)結(jié)合能力ApoE2純合子遺傳缺陷因素是主要的，然而還有環(huán)境及生理性因素等的影響，如甲狀腺功能亢進(jìn)、腫瘤以及家族性復(fù)合型高脂蛋白血癥等原發(fā)高脂蛋白血癥分型 LDL受體異常LDL受體(LDLR)異常導(dǎo)致FH發(fā)生，屬顯性遺傳，遺傳頻率約l/500。雜合子的高LDL血癥易導(dǎo)致AS。根據(jù)對(duì)受體蛋白表型的影響，LDLR基因突變可分為五類原發(fā)高脂蛋白血癥分型 LPL與HTGL異常癥LPL與ApoC II異常均出現(xiàn)高CM血癥VLDL并不升高，常伴

20、有胰腺炎產(chǎn)生HTGL缺乏，有與III型高脂血癥類似的癥狀，CM殘粒滯留原發(fā)高脂蛋白血癥分型 LCAT缺乏者，HDL中CE比例增加，使HDL處于新生未成熟圓盤狀態(tài)，LDL的CE減少，TG增多有角膜混濁、腎損害、溶血性貧血等癥狀LCAT異常癥原發(fā)高脂蛋白血癥分型 CETP異常癥CETP缺陷者或者活性受到抑制呈現(xiàn)高HDL血癥，血漿LDL濃度降低，同時(shí)還有可能出現(xiàn)AS癥原發(fā)高脂蛋白血癥分型 高脂蛋白(a)血癥Lp(a)水平30mg/dL為高Lp(a)血癥，是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素血漿Lp(a)的水平仍有巨大差異提示除kringle4拷貝數(shù)對(duì)Lp(a)血漿水平影響外，存在大量對(duì)Lp(a)水平有影響力的Ap

21、o(a)基因多態(tài)性原發(fā)高脂蛋白血癥分型 溶酶體是細(xì)胞內(nèi)的一種膜性細(xì)胞器，形態(tài)大小不一，故也稱為異質(zhì)性細(xì)胞 器,內(nèi)含多種水解酶， 酸性水解酶特別豐富溶酶體因酶的缺陷或破裂或異?？蓪?dǎo)致疾病，如溶酶體水解酶遺傳性缺陷細(xì)胞內(nèi)代謝物不能被分解而貯積引起貯積病前報(bào)道的有60余種溶酶體酶缺陷病溶酶體神經(jīng)神經(jīng)鞘脂貯積病 溶酶體神經(jīng)神經(jīng)鞘脂貯積病 Sandhoff 病Fabry 病神經(jīng)酰胺乳糖苷脂病高雪氏病 尼匹病Farber病Krabbe病異染性腦白質(zhì)病 泰氏-薩氏病神經(jīng)節(jié)苷脂病注Gal: 半乳糖GalNAc: N-乙酰氨基半乳糖Glc: 葡萄糖Cer: 神經(jīng)酰胺 Sia: 唾液酸 圖中數(shù)字序號(hào)為相應(yīng)疾病神經(jīng)

22、鞘脂的分解代謝途徑及其損害 溶酶體神經(jīng)神經(jīng)鞘脂貯積病 Sandhoff 病 -N-乙酰氨基半乳糖苷酶A 、B 缺損Fabry 病 -半乳糖苷酶 缺損神經(jīng)酰胺乳糖苷脂病 神經(jīng)酰胺乳糖苷酶 缺損高雪氏病 -葡萄糖腦苷脂酶 缺損尼匹病 鞘磷脂酶 缺損Farber病 神經(jīng)酰胺酶 缺損 Krabbe病 -半乳糖苷酶 缺損異染性腦白質(zhì)病 芳基硫酸酯酶A 缺損泰氏-薩氏病 -N-乙酰氨基半乳糖苷酶A 缺損 神經(jīng)節(jié)苷脂病 GM1-半乳糖苷酶 缺損以神經(jīng)鞘脂代謝紊亂為特點(diǎn)的遺傳性溶酶體脂質(zhì)貯積疾病如下所示溶酶體神經(jīng)神經(jīng)鞘脂貯積病 溶酶體神經(jīng)神經(jīng)鞘脂貯積病 某些原發(fā)性疾病在發(fā)病過程中導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂，進(jìn)而出現(xiàn)高脂

23、蛋白血癥，稱為繼發(fā)性高脂蛋白血癥引起繼發(fā)性高脂血癥或高脂蛋白血癥的病因是多方面的，如糖尿病、腎病、內(nèi)分泌紊亂等 繼發(fā)性高脂蛋白血癥 概念某些疾病和藥物等致使繼發(fā)性高脂血癥，原發(fā)性疾病治療取得一定效果后，約有40的高脂血癥者血脂水平可以恢復(fù)正常繼發(fā)性高脂血癥主要有以下幾種原因病因 繼發(fā)性高脂蛋白血癥 糖尿病 在肝臟，由游離脂肪酸合成VLDL亢進(jìn)，胰島素缺乏的狀態(tài)下，LPL活性降，CM、VLDL的分解量減少，出現(xiàn)以高TG血癥和低HDL血癥為特征的特征胰島素基因、胰島素受體基因、線粒體基因缺陷或突變均可導(dǎo)致疾病另外，胰島素依賴性糖尿病因?yàn)橐葝u素的嚴(yán)重缺乏，可引起顯著的高TG血癥 (11.3mol/L

24、以上)繼發(fā)性高脂蛋白血癥 肥胖游離脂肪酸增加與抗胰島素作用促使胰島素分泌亢進(jìn)，出現(xiàn)VLDL增加因抗胰島素原因，出現(xiàn)內(nèi)臟、脂肪癥侯群等基礎(chǔ)病因出現(xiàn)。另外，肥胖指標(biāo)為體重指數(shù) (BMI) BMI 2024kg/m2 正常2425 kg/m2 超體重25 kg/m2以上 肥胖繼發(fā)性高脂蛋白血癥 甲狀腺機(jī)能低下癥 肝臟LDL受體減少 出現(xiàn)高膽固醇血癥為特征、LPL和HTGL活性降低，使IDL升高繼發(fā)性高脂蛋白血癥 Cushing癥侯群 糖皮質(zhì)促進(jìn)脂肪分解，使肝臟合成VLDL增加，血中VLDL、LDL濃度升高，多以a 、b、型高脂血癥出現(xiàn)繼發(fā)性高脂蛋白血癥 腎病及腎病綜合征因低清蛋白血癥的原因，使清蛋白

25、、ApoB合成亢進(jìn)，從而使VLDL合成也增加，血中VLDL及其代謝物L(fēng)DL產(chǎn)生增加，多以型高脂血癥出現(xiàn)另外，慢性腎功能不全，因LPL活性降低，出現(xiàn)以VLDL升高為主的高脂血癥，呈現(xiàn)型高脂血癥藥物性高脂血癥 多見于腎上腺皮質(zhì)激素用藥不當(dāng)所致繼發(fā)性高脂蛋白血癥 脂蛋白代謝紊亂與AS 一、動(dòng)脈粥樣硬化概述 二、引起AS的脂蛋白 三、HDL的抗AS功能 四、代謝綜合征 脂蛋白代謝紊亂與AS AS是指動(dòng)脈內(nèi)膜的脂質(zhì)、血液成分的沉積，平滑肌細(xì)胞 及膠原纖維增生，伴有壞死及鈣化等不同程度病變的一類 慢性進(jìn)行性病理過程。 AS主要損傷動(dòng)脈內(nèi)壁膜凡能增加動(dòng)脈壁膽固 醇內(nèi)流和沉積的脂蛋白如LDL、-VLDL 、o

26、xLDL等，是致AS的因素凡能促進(jìn)膽固醇從血管壁外運(yùn)的脂蛋白如HDL，具有抗AS性作用，稱之為 抗AS性因素動(dòng)脈粥樣硬化概述 概述 腦梗死 腦出血主動(dòng)脈瘤心肌梗死、心絞痛腎動(dòng)脈硬化癥動(dòng)脈硬化引起的主要相關(guān)疾患損傷動(dòng)脈壁的內(nèi)膜，嚴(yán)重時(shí)累及 中膜是AS主要病理 特征。常易受累及的是主動(dòng)脈、頸動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、腎動(dòng)脈及周圍動(dòng)脈等泡沫細(xì)胞電鏡圖阻塞性動(dòng)脈硬化癥 病理特征 動(dòng)脈粥樣硬化概述 動(dòng)脈粥樣硬化概述 在人體血液循環(huán)中，由于粥樣硬化斑塊使通過該動(dòng)脈的血流量減少，組織或器官發(fā)生缺血性損傷主動(dòng)脈受累最嚴(yán)重 冠狀動(dòng)脈與腦動(dòng)脈則因管腔較細(xì)，由于激發(fā)條件而引起斑塊表面潰瘍和內(nèi)出血，血小板進(jìn)一步凝集、血

27、栓形成、動(dòng)脈管腔狹窄或阻塞，從而導(dǎo)致冠心病(CHD)缺血性腦卒中(ICVD)對(duì)人體的損害 動(dòng)脈粥樣硬化概述 CM和VLDL經(jīng)LPL 水解生成CM殘粒與IDL并轉(zhuǎn)變成 富含膽固醇酯和ApoE的顆粒沉積于血管壁型高脂血癥出現(xiàn)-VLDL，因?yàn)楦闻K的殘粒(ApoE)受體結(jié)合率降低，血中滯留的脂蛋 白轉(zhuǎn)變成-VLDL，經(jīng)清道夫受體介導(dǎo)攝取進(jìn)入巨噬細(xì)胞引起AS的增強(qiáng)作用引起AS的脂蛋白 脂蛋白殘粒 LDL的蛋白組分經(jīng)化學(xué)修飾，立體構(gòu)像發(fā)生改變，生物學(xué)活性也有相應(yīng)的變化，這種經(jīng)化學(xué)修飾的LDL稱為變性LDL或修飾,目前發(fā)現(xiàn)的變性LDL包括乙酰LDL、氧化LDL、糖化LDL其中乙酰LDL中的ApoB100賴氨

28、酸殘基被乙酰化產(chǎn)生修飾LDL，激活巨噬細(xì)胞，使巨噬細(xì)胞攝取乙酰LDL而轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞，促進(jìn)AS形成變性LDL 引起AS的脂蛋白 血中LDL-C升高并被氧化是AS發(fā)生的前提條件 LDL一般分為A型和B型亞組份B型(小而密的LDL)，是AS發(fā)生強(qiáng)危險(xiǎn)因素,含B型LDL為主個(gè)體,較含一般LDL者有三倍發(fā)生心肌梗死的危險(xiǎn)性，LDL亞組份不同，CHD的發(fā)病率也不同 小而密LDL(SD-LDL)可能與遺傳有關(guān) B型LDL 引起AS的脂蛋白 LP(a) 存在于所有人群中，波動(dòng)在0l000mg/LApo(a)的分子結(jié)構(gòu)與纖溶酶原極為相似 Apo(a)含有一個(gè)疏水信號(hào)序列,37個(gè)Kringle-4(K-4)拷貝

29、,1個(gè)Kringle-5(K5)及1個(gè)胰蛋白酶樣區(qū)脂蛋白(a)結(jié)構(gòu)示意圖 Lp(a)引起AS的脂蛋白 目前已發(fā)現(xiàn)Apo(a)基因位點(diǎn)中至少有26個(gè)等位基因, 至少表達(dá)有34種異構(gòu)體與多態(tài)性有關(guān) Apo(a)生理功能可能是轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)到末梢細(xì)胞Lp(a)是公認(rèn)的致AS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其發(fā)病機(jī)制還有待更深入的研究 Lp(a)引起AS的脂蛋白 膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn) 阻止LDL的氧化 抑制內(nèi)皮細(xì)胞功能 減少血小板聚集 提高纖維蛋白原溶解作用 減少炎癥 HDL的抗AS功能 HDL的抗AS功能 在膽固醇酯逆轉(zhuǎn)運(yùn)中，HDL與ApoAI將來(lái)自外周細(xì)胞 的膽固醇運(yùn)出，轉(zhuǎn)移給含ApoB的脂蛋白，再運(yùn)至肝臟，最后膽固醇通過

30、轉(zhuǎn)變膽汁酸從膽道排出，維持血中膽固醇的正常水平HDL的抗AS功能 HDL的抗AS功能 HDL的作用可分成兩種脫泡沫化作用是使蓄積的CE在NCEH催化下，水解成FC，移出到細(xì)胞外至HDL，該途徑稱為NCEH途徑抗泡沫化作用，來(lái)自溶酶體的FC有兩種轉(zhuǎn)移途徑第一是NCEH脫酯化反應(yīng)依賴途徑第二是非依賴NCEH途徑 由于抗泡沫化作用比脫泡沫化作用強(qiáng)，非依賴途徑要比依賴途徑效能高HDL的抗AS功能 HDL的抗AS功能 HDL具有多種抗氧化成份，能有效地防止由高價(jià)金屬離子和細(xì)胞誘導(dǎo)的LDL氧化修飾，使oxLDL產(chǎn)生量減少一旦HDL被氧化成oxHDL,則失去這種抑制作用HDL的抗氧化作用還涉及到血清中的 一

31、種酯酶即對(duì)氧磷酶（paraoxonase），它可以解除具有生物活性的氧化磷脂HDL的抗AS功能 HDL的抗AS功能 血漿脂蛋白和脂質(zhì)測(cè)定是臨床生物化學(xué)檢驗(yàn)的常規(guī)測(cè)定項(xiàng)目其臨床意義主要是早期發(fā)現(xiàn)與診斷高脂蛋白血癥，協(xié)助診斷AS癥，評(píng)價(jià)AS疾患如冠心病和腦梗塞等危險(xiǎn)度，監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)飲食與藥物治療效果等方面有重要的臨床意義第二節(jié) 脂代謝紊亂的生物化學(xué)檢驗(yàn)項(xiàng)目與檢測(cè)方法檢驗(yàn)項(xiàng)目與檢測(cè)方法一、血漿脂質(zhì)測(cè)定二、血漿脂蛋白測(cè)定三、載脂蛋白測(cè)定四、血漿脂代謝相關(guān)蛋白與酶的測(cè)定五、脂質(zhì)代謝紊亂的相關(guān)基因突變分析六、溶酶體疾病實(shí)驗(yàn)診斷檢驗(yàn)項(xiàng)目與檢測(cè)方法第二節(jié) 脂代謝紊亂的生物化學(xué)檢驗(yàn)項(xiàng)目與檢測(cè)方法血清總脂質(zhì)測(cè)定方法分

32、兩大類抽提法直接測(cè)定法(無(wú)需抽提) 參考范圍成人4.07.5g/L兒童3.06.0g/L血漿脂質(zhì)測(cè)定總脂質(zhì)測(cè)定血清中膽固醇包括EC占70，F(xiàn)C占30測(cè)定方法分為兩大類化學(xué)法酶法目前常規(guī)應(yīng)用酶法測(cè)定，快速準(zhǔn)確參考范圍成人 2.85.18mmolg/L兒童 102cm（美國(guó)）女性腰圍88cm高甘油三酯 150mg/dL（1.69mmol/L)臨床應(yīng)用 第三節(jié) 臨床生物化學(xué)檢驗(yàn)項(xiàng)目在脂代謝紊亂診治中的應(yīng)用 2002年全民膽固醇教育計(jì)劃（NCEP）ATP III提出代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合以下3個(gè)或3個(gè)以上低 HDL-C 男性 40 mg/ dL（1.04mmol/L)女性 50 mg/dL（1.29

33、mmol/L）空腹血糖 110mg/dL （6.1mmol/L）高血壓 130/85 mmHg臨床應(yīng)用 第三節(jié) 臨床生物化學(xué)檢驗(yàn)項(xiàng)目在脂代謝紊亂診治中的應(yīng)用 2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)會(huì)提出了中國(guó)人代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)（CDS標(biāo)淮）為以下5項(xiàng)具備3項(xiàng)者男性腰圍90 cm 女性腰圍 80 cm （中國(guó)健康人群腰圍范圍尚無(wú)公認(rèn)）血壓 SBP130mmHg和/或 DBP85 mmHg血清甘油三酯 150mg/dL高密度脂蛋白膽固醇 40 mg/ dL空腹血糖 110mg/dL臨床應(yīng)用 第三節(jié) 臨床生物化學(xué)檢驗(yàn)項(xiàng)目在脂代謝紊亂診治中的應(yīng)用 高脂血癥或高脂蛋白血癥是致AS的主要危險(xiǎn)因素AS是一多危險(xiǎn)因素

34、所致的慢性疾病高膽固醇血癥是缺血性心肌疾患等AS癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素高脂蛋白血癥的預(yù)防和治療 高脂蛋白血癥的預(yù)防和治療 通過不良生活方式的改變降脂減少體內(nèi)膽固醇合成等降脂藥的使用使急性心血管事件明顯減少降低血 TC、TG、LDL升高血 HDL是防治AS性心腦血管疾病的重要措施高脂蛋白血癥的預(yù)防和治療 高脂蛋白血癥的預(yù)防和治療 高脂蛋白血癥的預(yù)防和治療 一、高脂血癥的治療目標(biāo)值 二、高脂血癥的飲食與藥物治療 三、兒童高脂蛋白血癥的監(jiān)測(cè) 高脂蛋白血癥的預(yù)防和治療 中華心血管病學(xué)會(huì)于2007年制訂了我國(guó)“中國(guó)血脂異常防治指南”，其中:血脂危險(xiǎn)水平劃分標(biāo)準(zhǔn)和我國(guó)高脂血癥開始治療標(biāo)準(zhǔn)和治療目標(biāo)值劃分建議如表

35、所示高脂血癥的治療目標(biāo)值 (一) 我國(guó)治療目標(biāo)值 TCTGLDL-CHDL-C合適范圍5.181.702.264.141.55血脂危險(xiǎn)水平劃分標(biāo)準(zhǔn)(mmol/L，2007) 高脂血癥的治療目標(biāo)值 高脂血癥患者開始治療標(biāo)準(zhǔn)和治療目標(biāo)值(mmol/L) 飲食療法開始標(biāo)準(zhǔn)藥物治療開始標(biāo)準(zhǔn)治療目標(biāo)值A(chǔ)S疾病() TC5.706.213.644.145.703.103.644.705.202.603.102.60高脂血癥的治療目標(biāo)值 這一方案的實(shí)施為我國(guó)提高全國(guó)對(duì)高脂血癥危險(xiǎn)性的認(rèn)識(shí)，以及AS性心腦血管疾病的防治起有極其重要的作用 高脂血癥的治療目標(biāo)值 (一) 我國(guó)治療目標(biāo)值 1989年美國(guó)制訂了“國(guó)家

36、膽固醇教育計(jì)劃”（NCEP），目的是提高全社會(huì)對(duì)高膽固醇血癥是冠心 病的主要危險(xiǎn)因素的認(rèn)識(shí)從降低人群血清TC水平入手達(dá)到降低冠心病發(fā)病率與死亡率的目的1988年發(fā)表 ATP I （第一個(gè)成人治療計(jì)劃）1993年發(fā)布 ATP 2001年又發(fā)布 ATP國(guó)際治療目標(biāo)值 高脂血癥的治療目標(biāo)值 LDL-C值的升高是引起CHD的一個(gè)主要原因降低血液LDL的治療，可減少CHD的危險(xiǎn)性為此，2001年繼續(xù)將高LDL-C作為降低膽固醇治療的首選目標(biāo)國(guó)際治療目標(biāo)值 高脂血癥的治療目標(biāo)值 血漿LDL-C、HDL-C、TC的ATP評(píng)估值(mmol/L) LDL-CTCHDL-C最適值2.64.9低值1.0高脂血癥的治

37、療目標(biāo)值 1993年實(shí)施的ATP計(jì)劃中LDL-C最適值為 3.36mmol/LHDL-C為0.9mmol/L 經(jīng)歷8年之后，2001年實(shí)施的ATP計(jì)劃LDL-C最適值 2.6mmol/LHDL-C升至 1.0mmol/L加大對(duì)LDL-C的降低力度預(yù)防和減少AS疾病的發(fā)生現(xiàn)在多數(shù)學(xué)者主張冠心病LDL-C降至2.6mmol/L作為治療的目標(biāo)值高脂血癥的治療目標(biāo)值 高脂血癥的治療目標(biāo)值 高甘油三酯是CHD的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，通過血VLDL-C的檢測(cè)可用于了解VLDL殘粒的脂蛋白（富含甘油三酯）含量。從而認(rèn)為VLDL-C可反映降膽固醇治療的效果 高甘油三酯血癥治療目標(biāo)值 高脂血癥的治療目標(biāo)值 因此將LDL-C+VLDL-C之和定義為非高密度脂蛋白，無(wú)需單獨(dú)測(cè)定，等于TC減去HDL-C值因?yàn)閂LDL-C正常水平為（0.78mmol/L）高TG病人（2.25mmol/L）治療目標(biāo)值比原設(shè)定的LDL-C 2.6mmol/L，高至3.36mmol/LATP中提出這一指標(biāo)作為第二治療目標(biāo)，表明對(duì)高TG的重視高甘油三酯血癥治療目