白細胞介素-6的在兒科應用的臨床意義PPT醫(yī)學課件(PPT 29頁)

1、白介素6（IL-6）在炎癥、膿毒癥預警及新生兒敗血癥等婦幼疾病中的臨床應用1第1頁，共29頁。IL-6分子結構IL-6小分子多肽，有四個- 螺旋構成， 184個氨基酸構成，相對分子量26 KD。2第2頁，共29頁。IL-6: 多來源 多作用IL-6PC12 細胞CRPFibrinogenSAAetc.骨髓瘤細胞系膜細胞肝細胞神經細胞分化角化細胞B 細胞Ig 產生T 細胞分化B 細胞T細胞 表皮角化細胞系膜細胞單核細胞內皮細胞成纖維母細胞巨噬細胞合胞體滋養(yǎng)層細胞巨核細胞血小板產生破骨細胞激活造血肝細胞多向細胞集落形成細胞Naka T, et al. Arthritis Res 2002; 4(S

2、uppl 3):S233S242.增殖小強3第3頁，共29頁。IL-6生物學功能 通過IL-6受體和gp130作用于不同的靶細胞發(fā)揮多種生物調節(jié)作用 體循環(huán)中半衰期最長的前炎癥介質，激活時間快速，半衰期約1小時 IL-6的生物學作用 IL-6 誘導肝臟CRP的產生和釋放 IL-6誘導PCT的產生 炎癥、膿毒癥的早期敏感性“警示”標志物 隨著疾病的進展，IL-6水平逐漸升高 IL-6參與多種臨床疾病的病理過程，包括細菌感染、新生兒敗血癥、呼吸系統(tǒng)衰竭、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腸炎、心血管疾病、類風濕性關節(jié)炎等疾病4第4頁，共29頁。IL-6與炎癥 非特異性的炎癥標志物體循環(huán)中半衰期最長的前炎癥介質，激活

3、時間快速，半衰期約1小時;IL-6是一種炎癥因子，是炎癥介質網絡的關鍵成分，在炎癥反應中起重要作用；IL-6的產生要早于CRP和PCT；IL-6誘導產生CRP和PCT；IL-6與炎癥和膿毒癥的嚴重程度成正比。5第5頁，共29頁。炎癥發(fā)生時，IL-6率先升高 細菌感染后，不同炎癥標志物的動力學變化 IL-6是一種炎癥因子,是炎癥介質網絡的關鍵成分;炎癥反應發(fā)生后，IL-6率先生成，產生后誘導產生CRP和降鈣素原（PCT）生成;研究顯示，細菌感染后IL-6迅速升高，PCT在2h后增加，而CRP在6h后才迅速增加Konrad Reinhart, Michael Meisner, Frank M. B

4、runkhorst. Markers for Sepsis Diagnosis: What is Useful? Crit Care Clin , 2006,22:5035196第6頁，共29頁。細菌感染血培養(yǎng)內皮功能紊亂灌注功能紊亂凝血功能紊亂組織缺氧急性器官衰竭體溫升高心率加快呼吸頻率加速白細胞數升高臨床指征與全身炎癥反應綜合癥（SIRS）相似：非特異指標與SIRS一致培養(yǎng)鑒定及藥敏 報告金標準檢測陽性率不高微生物培養(yǎng)時間長w7第7頁，共29頁。臨床常用實驗室指標血常規(guī)（WBC計數） :優(yōu)點：可檢項目多，成本低廉，技術成熟，臨床認知廣泛，缺點：缺乏敏感性和特異性，不同微生物感染時白細胞計數

5、可以升高、降低甚至缺乏；正常值范圍過寬(4-10 x109)、模糊CRP：優(yōu)點：敏感度較高，目前臨床常用于感染因素陰性排除，局部感染時， CRP是一個重要的指標。缺點：作為一種急性時相蛋白,在任何組織損傷和感染的急性期均可升高,除細菌感染外,病毒感染、慢性炎癥反應、梗死、急性創(chuàng)傷或手術、燒傷、免疫復合物沉淀等均可使 CRP升高。CRP峰值高低與組織損傷的破壞程度有關,僅在感染的急性期與感染有較好的相關性。特異性較低。8第8頁，共29頁。 膿毒癥由感染或高度疑似感染引起的SIRS（全身炎癥反應綜合征）膿毒癥的發(fā)病率急劇上升，28天死亡率高達80%膿毒癥的死亡率與及時診斷正確治療的時間密切相關目前

6、的診斷標準主要依據臨床癥狀和體征，缺少一定的特異性血培細菌養(yǎng)至少需要48-72小時，超過40%的假陰性IL-6的出現為膿毒癥更早、更準確的診斷提供依據9第9頁，共29頁。膿毒癥的進展和死亡率-時間相關性感染/外傷 SIRS 膿毒癥 重度膿毒癥/ 膿毒癥休克28 天死亡率 10%20% 40% 高達 80%SIRSSIRS + 膿毒癥膿毒癥 + 器官功能不全局部炎癥減少膿毒癥的死亡率重在早診早治10第10頁，共29頁。IL-6的臨床意義一 、 IL-6診斷炎癥及感染性疾病的臨界值 American College of Chest Physicians/Society of Critical C

7、are Medicine Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis.Crit Care Med 1992,20,864-874L. Bender, J. Thaarup, K. Varming, H. Krarup,S. Ellermann-Eriksen & F. Ebbesen. Early and late markers for the detection of early-onset neonatal sepsis. Dan

8、 Med Bull 2008;55:219-23IL-6的含量臨床應用建議7pg/mL表明可能存在炎癥或其它感染7-150pg/mL表明存在輕微炎癥或輕微的感染150-250pg/mL提示有一般細菌感染或全身性炎癥反應250pg/mL提示可能是膿毒癥白介素6（IL-6）的臨床意義11第11頁，共29頁。細菌感染導致IL-6升高的水平顯著高于非細菌感染感染與非感染急性壞死性胰腺炎患者，不同時間IL-6水平的差異不同炎癥性疾病，IL-6的含量具有顯著性差異；細菌感染導致IL-6升高的水平顯著高于非細菌感染；IL-6的水平隨炎癥和感染嚴重程度的增加逐漸升高；通過測定血中IL-6水平對評估病情嚴重程度

9、及判斷預后有重要意義Florence C. Rich, Bernard P. Cholley, Marie-Josphe, et al. Inflammatory cytokines, C reactive protein, and procalcitonin as early predictors of necrosis infection in acute necrotizing pancreatitis. Surgery,133(3): 257-262.12第12頁，共29頁。評估炎癥反應及感染患者的預后，IL-6優(yōu)于PCT和CRP膿毒癥患者存活組與死亡組IL-6含量的變化存活者組IL-

10、6濃度快速下降，而死亡者組IL-6濃度延遲下降；并且IL-6的下降的動力學用來評估患者的預后要優(yōu)于PCT和CRP；與PCT和CRP相比，IL-6能更好的評估膿毒癥患者的預后，能更快的反映抗生素治療的效果。Dong Wook Jekarl , So-Young Lee , Jehoon Lee , Yeon-Joon Park , Yonggoo Kim, Jeong Ho Park ,Jung Hee Wee , Seung Pill Choi. Procalcitonin as a diagnostic marker and IL-6 as a prognostic marker for s

11、epsis, Diagnostic Microbiology and Infectious Disease,2013, 75:342347.13第13頁，共29頁。初始發(fā)熱的患者，IL-6是最好的反應患者預后的標志物通過IL-6、PCT、CRP的濃度評估初試發(fā)熱患者生存的ROC曲線分析Fraunberger P, Wang Y, Holler E, Parhofer KG, Nagel D,Walli AK, et al. Prognostic value of interleukin 6, procalcitonin, and C-reactive protein levels in int

12、ensive care unit patients during first increase of fever. Shock 2006,26:1012.14第14頁，共29頁。二、敗血癥及膿毒癥的診斷當特異性保持約95%時，各標志物預測早發(fā)性新生兒膿毒癥的cut-off值IL-6診斷膿毒癥cut-off值設為250pg/ml時，其特異性高達94%L. Bender, J. Thaarup, K. Varming, H. Krarup,S. Ellermann-Eriksen & F. Ebbesen. Early and late markers for the detection of e

13、arly-onset neonatal sepsis. Dan Med Bull 2008;55:219-2315第15頁，共29頁。新生兒敗血癥的早期診斷16第16頁，共29頁。新生兒敗血癥的早期診斷17第17頁，共29頁。新生兒敗血癥的早期診斷18第18頁，共29頁。IL-6在膿毒癥的早期階段快速升高 IL-6 水平的升高提示患者有發(fā)生膿毒癥的高危風險膿毒癥患者各種生物標志物的水平變化膿毒癥的早期預警指標Konrad Reinhart, Michael Meisner, Frank M. Brunkhorst. Markers for Sepsis Diagnosis: What is U

14、seful? Crit Care Clin , 2006,22:50351919第19頁，共29頁。三、膿毒癥嚴重程度及預后的評估Oberholzer A., et al. Shock. 2005;23(6):488-93n= 281IL-6與膿毒癥嚴重程度正相關；半衰期1h，能快速反應治療效果。20第20頁，共29頁。21Report of the 5th Toronto Sepsis Roundtable, Toronto, Ontario, Canada, October 25, 26, 2000.診斷預后監(jiān)測膿毒癥診斷的生物標志物21第21頁，共29頁。膿毒癥主要的生物標志物IL-6：

15、“預警”標志物由 IL-1 and TNF-誘導產生 出現時間 1小時內 半衰期 約1小時CRP：輔助診斷標志物由 IL-6誘導產生 出現時間 IL-6產生后12-48小時 半衰期 約20小時PCT：確診標志物由內毒素, IL-6 等誘導產生 出現時間 IL-6產生24小時后 半衰期 約 24小時Patient 204, male, 77 yearsdata Feldkirch01002003004005006007008009001000dayIL-6 pg/mL051015202530CRP mg/LPCT ng/mL IL-6CRPPCTIL-6474.7941310.9252.7128

16、.990.2890.86139.8172.576.5559.0549.4147.4326.6416.16CRP4.686.2722.6323.8917.215.5115.615.6916.5217.0612.749.768.929.734.19PCT1.261.611.320.9160.5630.4090.3540.2430.4290.8510.810.5610.4650.3230.1931123456789101112131422第22頁，共29頁。IL-6&PCT&CRP聯(lián)合應用持續(xù)動態(tài)監(jiān)測顯示： IL-6 是第一個升高的血清標志物. IL-6在出現明顯的臨床癥狀之前即發(fā)生升高. IL-6

17、 在SIRS與非SIRS之間的水平有明顯的區(qū)別 PCT峰值在 24以后出現 CRP 非特異性升高 CRP 在SIRS和非SIRS之間沒有明顯的區(qū)別 IL-6是細菌感染、SIRS/膿毒癥早期敏感性的預警指標 PCT的峰值出現較晚，是（細菌感染性）膿毒癥的高特異性的指標. CRP輔助診斷指標 三者聯(lián)合，持續(xù)動態(tài)監(jiān)測膿毒癥、敗血癥高危人群，具有早期發(fā)現和早期治療的重要意義。23第23頁，共29頁。實驗室診斷與監(jiān)測感染（高危人群）發(fā)生膿毒癥的評估IL-6疑似膿毒癥診斷體溫心率呼吸WBCPCTIL-6CRP膿毒癥治療評估體溫心率呼吸PCTIL-624第24頁，共29頁。術后的頭號對手：感染細菌性感染？細菌污染？手術后常見的發(fā)熱，是機體本能的應急反應？還是真正由細菌感染引起的發(fā)熱？臨床醫(yī)生的準確決策 是否啟用抗生素？四、剖宮產、婦科術后感染的鑒別診斷25第25頁，共29頁。IL-6對于剖宮產術后感染的早期診斷敏感性最高。26第26頁，共29頁。小結新生兒敗血癥的早期診斷兒科、刨宮產術后感染的早期標志物炎癥、膿毒癥的早期預警指標膿毒癥嚴重程度及預后的評估27第27頁，共29頁。四、其它炎癥性疾病的診斷1）自身免疫性疾病。風濕病、類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、甲狀腺炎、艾滋病、硬皮病、酒精性肝硬化、慢性活動性肝炎、腎小球腎炎、銀屑病等均顯示IL-6水平增高，而且與疾病嚴重程度有