(完整版)第十七章--自身免疫病課件

1、第17章 自身免疫性疾病第一節(jié) 概述概念：自身免疫耐受（autoimmune-tolerance）：正常情況下，機(jī)體免疫系統(tǒng)能識(shí)別“自我”，對(duì)自身組織不發(fā)生免疫應(yīng)答，或僅有微弱的免疫應(yīng)答。自身免疫(autoimmunity)：是指機(jī)體免疫系統(tǒng)針對(duì)自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng)，出現(xiàn)自身抗體或致敏淋巴細(xì)胞的現(xiàn)象。生理性：清除自身衰老死亡細(xì)胞病理性：持續(xù)或強(qiáng)烈攻擊，造成組織損傷自身免疫性疾病的分類器官特異性：病變局限于某一特定器官毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves?。┮葝u素依賴型糖尿?。↖DDM)重癥肌無(wú)力（MS）非器官特異性（系統(tǒng)性）：多器官病變類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）自身免疫性疾

2、病(autoimmune disease, AID)：因自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致組織器官損傷或功能障礙所致疾病。1、多數(shù)病因不明；2、女性多見(jiàn)，發(fā)病率隨年齡增高；3、有遺傳傾向；4、存在自身抗體和（或）自身反應(yīng)性T細(xì)胞；5、疾病的重疊現(xiàn)象；6、病程遷延，發(fā)作與緩解交替；7、免疫抑制劑治療有一定療效基 本 特 征胡某：女，27歲，2001年5月18日，剛新婚兩周，突發(fā)燒390C,乏力，口腔潰瘍，雷諾現(xiàn)象，情緒反復(fù)無(wú)常，WBC3.2109 /L,兩個(gè)月未能明確診斷，后查抗核抗體（ANA）陽(yáng)性，抗Sm陽(yáng)性，為SLE，至今未生育，也不工作。病例1張某：男，42歲，私企老總，2009年2月感覺(jué)下蹲、上樓困難，手

3、無(wú)力，低燒。單項(xiàng)CK2999U/L,先懷疑心肌問(wèn)題，一個(gè)月后查抗Jo-1 抗體陽(yáng)性，肌活檢示肌纖維變性，診斷：早期多發(fā)性肌炎，后碾轉(zhuǎn)北京、上海、廣州半年治療，未有好轉(zhuǎn)。病例2黃某：女，39歲，16歲起經(jīng)常腹瀉，有膿血，人消瘦，多次大便細(xì)菌培養(yǎng)，均無(wú)致病菌生長(zhǎng)，用抗生素治療，癥狀緩解，停藥就發(fā)，數(shù)年不能診斷。后經(jīng)結(jié)腸鏡確認(rèn)為潰瘍性結(jié)腸炎。至今未治愈。病例3第二節(jié) 自身免疫病的免疫損傷機(jī)制及典型疾病 常見(jiàn)的幾種人類自身免疫性疾病 類型自身抗體/效應(yīng)細(xì)胞靶抗原/靶細(xì)胞常 見(jiàn) 疾 病 似型超敏反應(yīng)抗細(xì)胞表面抗原的抗體紅細(xì)胞表面Ag自身免疫性溶血性貧血血小板表面Ag血小板減少性紫癜粒細(xì)胞表面Ag中性粒細(xì)

4、胞減少癥抗細(xì)胞表面受體的抗體TSH受體（激動(dòng)）甲亢神經(jīng)肌肉接頭乙酰膽堿受體（抑制）重癥肌無(wú)力抗細(xì)胞外成分的抗體基底膜型Ag肺出血-腎炎綜合癥似型超敏反應(yīng)抗核抗體核抗原系統(tǒng)性紅斑狼瘡抗變性IgG抗體變性IgG類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎似型超敏反應(yīng)CD8CTL胰島細(xì)胞胰島素依賴性糖尿病CD4Th1中樞神經(jīng)內(nèi)髓鞘蛋白多發(fā)性硬化一、自身抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病1. 細(xì)胞膜抗原或膜吸附抗原的自身抗體補(bǔ)體殺傷：自身抗體識(shí)別并結(jié)合細(xì)胞膜上的抗原激活補(bǔ)體系統(tǒng)破壞細(xì)胞；ADCC：自身抗體包被的細(xì)胞被巨噬、自然殺傷細(xì)胞識(shí)別抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用（ADCC）殺傷；調(diào)理吞噬：由抗體及補(bǔ)體受體識(shí)別，巨噬細(xì)胞吞噬；介導(dǎo)炎癥：激

5、活補(bǔ)體系統(tǒng)招募中性粒細(xì)胞釋放酶和介質(zhì)引起細(xì)胞損傷舉例：自身免疫性血細(xì)胞減少癥2. 細(xì)胞表面受體的自身抗體：自身抗體與細(xì)胞表面受體結(jié)合，過(guò)度刺激器官功能（如Graves病），或阻斷受體與配體結(jié)合，抑制器官功能（如重癥肌無(wú)力）。 （型超敏反應(yīng)）激動(dòng)型毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves?。貉逯嗅槍?duì)促甲狀腺激素受體（TSHR）的IgG抗體（抗TSHR），與TSHR結(jié)合模擬了甲狀腺刺激素的作用，持續(xù)刺激甲狀腺細(xì)胞分泌甲狀腺素，進(jìn)而發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)。阻斷型重癥肌無(wú)力：患者體內(nèi)存在抗乙酰膽堿受體的自身抗體，Ag-Ab結(jié)合后，并使之內(nèi)化減少，從而使肌細(xì)胞對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元釋放的乙酰膽堿的反應(yīng)性降低，出現(xiàn)進(jìn)行性肌

6、無(wú)力。一、自身抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病舉例：甲亢（激動(dòng)型）舉例：重癥肌無(wú)力（阻斷型）3. 細(xì)胞外成分的自身抗體肺出血腎炎綜合征：由抗基底膜IV型膠原（存在于腎臟、肺、內(nèi)耳等）自身抗體引起的自身免疫性疾病，常見(jiàn)表現(xiàn)為腎炎、肺出血。一、自身抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病4. 免疫復(fù)合物引起的系統(tǒng)性自身免疫性疾病自身抗體和相應(yīng)抗原結(jié)合形成的免疫復(fù)合物引起自身免疫性疾?。ㄐ统舴磻?yīng)）。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者體內(nèi)存在在多種針對(duì)抗DNA和組蛋白的自身抗體，抗紅細(xì)胞、血小板等自身抗體。自身抗體和自身抗原形成大量的免疫復(fù)合物可沉積在皮膚、腎小球、關(guān)節(jié)、小血管壁，激活補(bǔ)體，造成組織細(xì)胞損傷。一、自身抗體介導(dǎo)的自

7、身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）：自身細(xì)胞核抗原IgG型自身抗體復(fù)合物沉積于 腎小球、關(guān)節(jié)和其它器官的細(xì)胞壁細(xì)胞損傷釋放更多的核抗原胰島素依賴型糖尿病由CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)：患者體內(nèi)存在的自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞可持續(xù)殺傷胰島細(xì)胞，致使胰島素分泌嚴(yán)重不足。多發(fā)性硬化病患者體內(nèi)的自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)腦組織，引起典型的炎性損害。不同機(jī)制的共同作用：如重癥肌無(wú)力（MC）在抗乙酰膽堿受體的自身抗體，也存在乙酰膽堿受體自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞。二、自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾?。ㄐ统舴磻?yīng)）第三節(jié) 自身免疫病的致病因素及機(jī)制自身免疫病的致病因素及機(jī)制自身抗原的因素免疫系統(tǒng)的異常改變遺傳因素性別因

8、素：雌激素一、自身抗原的出現(xiàn)隱蔽抗原的釋放自身抗原發(fā)生變化分子模擬表位擴(kuò)展1. 隱蔽抗原的釋放部分組織存在解剖屏障，正常情況下（包括胚胎期）不與免疫系統(tǒng)接觸，稱為隱蔽抗原，故無(wú)免疫耐受性。例如眼內(nèi)容物、腦、精子等。若由于感染、手術(shù)或外傷等原因造成隱蔽抗原釋放，與免疫系統(tǒng)接觸便導(dǎo)致自身免疫病發(fā)生。例如：由于一側(cè)眼外傷釋出的眼內(nèi)容性抗原物質(zhì)可刺激機(jī)體產(chǎn)生自身抗體，該自身抗體可啟動(dòng)對(duì)另一側(cè)正常眼睛的免疫攻擊，引發(fā)自身免疫性交感性眼炎。2. 自身抗原性質(zhì)改變某些藥物、電離輻射、病毒感染等改變了某些自身組織原有的抗原結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生新的抗原決定簇，從而打破原有的自身耐受，發(fā)生免疫應(yīng)答。甲基多巴血細(xì)胞抗原改變中

9、性粒細(xì)胞吞噬病原體時(shí)釋放的溶酶體酶變性IgG抗自身IgG抗體（類風(fēng)濕因子）3. 分子模擬外來(lái)微生物和寄生蟲(chóng)的某些抗原成分可能與自身抗原有共同決定簇，當(dāng)機(jī)體產(chǎn)生抗外來(lái)抗原的抗體時(shí)，既消除外來(lái)抗原，也可結(jié)合自身抗原，引起自身免疫病。正常細(xì)胞效應(yīng)T細(xì)胞或抗體病原體共同抗原引起的交叉反應(yīng)麻疹病毒 P331EISDNLGQE61EISFKLGQE麻疹病毒 P313LECIRALK髓鞘堿性蛋白18LECIRACKHIV P24160GVETTTPS人 IgG 恒定區(qū)466GVETTTPS促腎上腺皮質(zhì)激素肺炎桿菌定氮酶186SRQTDREDEHLAB27KAQTDREDE70微生物和人體蛋白交叉抗原舉例4.

10、 表位擴(kuò)展免疫系統(tǒng)對(duì)抗原（外來(lái)的/自身的）進(jìn)行應(yīng)答的過(guò)程中，發(fā)生對(duì)該抗原表位數(shù)目擴(kuò)大識(shí)別的現(xiàn)象。抗原表位優(yōu)勢(shì)表位隱蔽表位初始接觸時(shí)后續(xù)免疫應(yīng)答中免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原或病原體的持續(xù)應(yīng)答過(guò)程中，會(huì)相繼識(shí)別隱蔽決定基，使誘發(fā)應(yīng)答的抗原表位數(shù)目不斷增加。是自身免疫病遷延并不斷加重的原因，如在SLE、類風(fēng)關(guān)、多發(fā)性硬化癥、胰島素依賴型糖尿病初次應(yīng)答(膜Ag)再次(組蛋白)三次(DNA)抗核抗體（ANA）系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)生中的表位擴(kuò)展示意圖多克隆活化及旁路活化：微生物或其產(chǎn)物非特異性活化T、B細(xì)胞MHC-II類分子表達(dá)異常 ：協(xié)同刺激分子表達(dá)異常（增高）：Th1和Th2細(xì)胞功能失衡：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群異常：二

11、、免疫系統(tǒng)的異常改變（免疫忽視被打破）免疫忽視（immunological ignorance）：指對(duì)低水平自身抗原不發(fā)生自身免疫應(yīng)答的現(xiàn)象。多克隆活化單克隆活化多克隆活化旁路活化一卵雙生和雙卵雙生發(fā)生同樣疾病的幾率（%） 自身免疫病 一卵雙生 雙卵雙生 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 32 11 SLE 57 5糖尿病 （胰島素 ） 50 5 甲亢 47 3 多發(fā)性硬化癥 25 2 患自身免疫病的風(fēng)險(xiǎn)一半來(lái)自遺傳因素三、遺傳因素與自身免疫性疾病發(fā)生相關(guān)的基因1.HLA基因型2. 其他基因HLA-B27強(qiáng)直性脊椎炎 90%#四、性別因素 疾病 強(qiáng)直性脊柱炎 0.3 急性前葡萄膜炎 0.5多發(fā)性硬化癥 10.0G

12、raves病 4-5重癥肌無(wú)力 1SLE 10-20I 型糖尿病 1類風(fēng)關(guān) 3橋本氏甲狀腺炎 4-5第四節(jié) 自身免疫病的治療原則預(yù)防和控制病原體的感染使用免疫抑制劑抗炎療法細(xì)胞因子治療調(diào)節(jié)特異性抗體治療口服自身抗原附錄：自身免疫病介紹（一）I型糖尿?。ǘ┫到y(tǒng)性紅斑狼瘡（三）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（四） Graves 病（五）重癥肌無(wú)力常見(jiàn)自身免疫病舉例 患者由于缺乏胰島素導(dǎo)致糖代謝紊亂和血糖增高，依賴外源性胰素治療。 癥狀：多尿、煩渴尿酮過(guò)多、體重下降等。 患者胰島內(nèi)有大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn) 患者體內(nèi)能測(cè)到抗胰島素和胰島細(xì)胞的自身抗體（一）I型糖尿?。╥nsulin-dependent diabetes

13、mellitus,IDDM）自 身 免 疫 性 胰 島 損 傷淋巴細(xì)胞I 型糖尿病患者血清中的自身抗體誘因不清，可能與遺傳、免疫失調(diào)、內(nèi)分泌異常及環(huán)境因素等有關(guān)。SLE患者對(duì)自身細(xì)胞核抗原發(fā)生免疫應(yīng)答，產(chǎn)生抗核的IgG，抗核IgG與核抗體形成大量的免疫復(fù)合物，沉積于腎小球，關(guān)節(jié)等的小血管壁，激活補(bǔ)體，造成細(xì)胞損傷，主要為III超敏反應(yīng)。多器官，多系統(tǒng)，以腎，腦為重* 發(fā)病率：男：女約為1:10，在我國(guó)成年女性中的發(fā)病概率為1/1000，大部分SLE為育齡婦女（二）系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）DNA+抗DNA抗體 形成IC 沉積腎小球、關(guān)節(jié)及其他部位血管壁 腎小球腎炎、關(guān)節(jié)炎、脈管炎等系統(tǒng)性紅斑狼瘡

14、蝴蝶斑乏力、發(fā)燒、光過(guò)敏、狼瘡發(fā)、蝶形紅斑、盤狀紅斑、指甲變化雷諾現(xiàn)象、口腔潰瘍、多關(guān)節(jié)疼痛、腫痛等 RA 患者手指關(guān)節(jié)實(shí)質(zhì)性損傷病原體的持續(xù)感染或代謝產(chǎn)物變性IgG 抗自身IgG抗體（類風(fēng)濕因子） IC沉積于小關(guān)節(jié)滑膜RA（三）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatic arthritis ，RA ） 類 風(fēng) 濕 性 關(guān) 節(jié) 損 傷關(guān)節(jié)軟骨滑液與滑膜腔滑膜滑膜增厚骨質(zhì)損傷炎性滑液關(guān)節(jié)軟骨受損變薄(a) 健康關(guān)節(jié)(b) 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 風(fēng)濕?。?乙型溶血性鏈球菌咽峽炎后的晚期并發(fā)癥，心臟、關(guān)節(jié)和血管最常被累及，以心臟病變最為嚴(yán)重，心臟瓣膜中二尖瓣最常被累及。常見(jiàn)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性心臟病。 A組鏈球菌

15、莢膜：透明質(zhì)酸關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞壁：M蛋白、M相關(guān)蛋白心肌N-乙酰葡糖胺、鼠李糖心內(nèi)膜細(xì)胞膜：蛋白、脂質(zhì)、糖心肌下丘腦尾核抗原模擬（四）風(fēng)濕病瓣膜閉鎖緣形成疣狀贅生物瓣膜纖維蛋白樣壞死纖維組織增生瓣膜纖維化、增厚、僵硬、交界融合 二尖瓣狹窄A組鏈球菌感染瓣膜腫脹、內(nèi)皮細(xì)胞受損二尖瓣狹窄血液不能順利進(jìn)入左心室左心房血液潴留擴(kuò)張肥大肺動(dòng)脈高壓肺淤血、水腫心房?jī)?nèi)壓增高呼吸困難右心負(fù)荷增加右心衰體循環(huán)淤血下肢水腫二尖瓣面容：見(jiàn)于嚴(yán)重二尖瓣狹窄的患者，由于心排血量減低，患者兩顴呈紫紅色，口唇輕度紫紺。四肢末梢亦可見(jiàn)發(fā)紺。慢性病容疾病的急性發(fā)作或慢性轉(zhuǎn)重 容顏憔悴，面色晦暗，杜瘦無(wú)力，目光無(wú)神，表情抑郁風(fēng)濕性關(guān)

16、節(jié)炎類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病人群初發(fā)年齡以9-17歲多見(jiàn)，男女比例相當(dāng) 中年女性多見(jiàn) 病因溶血性鏈球菌感染多種原因引起的關(guān)節(jié)滑膜的慢性自身免疫病 癥狀累及大關(guān)節(jié)（膝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)等），痛無(wú)定處。還有環(huán)形紅斑、舞蹈癥、心臟炎的癥狀。 侵犯小關(guān)節(jié)（尤其是掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)），也會(huì)侵及其他大小關(guān)節(jié)，不游走，晚期往往造成關(guān)節(jié)的畸形 實(shí)驗(yàn)室檢查抗O 抗體類風(fēng)濕因子 治療原則消除鏈球菌感染為主，青霉素是首選藥物 非甾體抗炎藥控制疼痛，免疫抑制預(yù)后治療后關(guān)節(jié)無(wú)變形遺留 晚期會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形 預(yù)防增強(qiáng)體質(zhì)，預(yù)防呼吸道感染；居住環(huán)境通風(fēng)，避免潮濕；急性咽炎、扁桃體炎在未明確病原菌之前及猩紅熱均應(yīng)及時(shí)用抗生素治療。（五）甲狀腺功能亢進(jìn)（Graves?。〨raves病屬于自身免疫性抗受體病，是一種特殊的II型超敏反應(yīng)，即抗體刺激型超敏反應(yīng)。該病患者體內(nèi)產(chǎn)生抗甲狀腺細(xì)胞表面甲狀腺刺激素（thyriod stimul