原發(fā)性肝癌診療規(guī)范之內(nèi)科治療和進(jìn)展

1、原發(fā)性肝癌診療規(guī)范之內(nèi)科治療和進(jìn)展背 景第一部分原發(fā)性肝癌診療規(guī)范之內(nèi)科治療原發(fā)性肝癌內(nèi)科治療進(jìn)展第二部分第三部分HCC治療現(xiàn)狀僅約20%的患者在診斷時(shí)可以采取根治性治療（手術(shù)切除、肝移植、局部消融）肝動(dòng)脈化療栓塞治療HCC也有局限性我國(guó)HCC患者發(fā)現(xiàn)時(shí)多為中晚期，且多有慢性肝病背景。單一治療難以解決全部問題，有必要采取多學(xué)科綜合治療，包括系統(tǒng)性藥物治療近年來的研究顯示局部治療與系統(tǒng)治療的結(jié)合使用可以提高HCC的療效，也是目前研究的熱點(diǎn)系統(tǒng)性藥物治療HCC面臨的挑戰(zhàn)疾病處于進(jìn)展期化療敏感性不高肝功能異常，有60%80%的HCC患者由于肝功能異常影響藥物治療的效果藥物代謝較差藥物與血漿蛋白結(jié)合受

2、影響肝硬化的發(fā)生使藥物分布受影響Jennifer L. Giglia,et al. Systemic Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma:Past, Present, and Future. Cancer Control. April 2010, Vol. 17, No. 2,120-129HCC化療進(jìn)展緩慢20世紀(jì)70年代，阿霉素在14例烏干達(dá)HCC患者的初始試驗(yàn)中顯示了79%的反應(yīng)率，開創(chuàng)了HCC化療時(shí)代。然而隨后的研究顯示阿霉素的活性有限，單藥的反應(yīng)率僅為10%20%多年來，晚期HCC的系統(tǒng)化療進(jìn)展緩慢。臨床實(shí)踐和研究中，PDD、5

3、-Fu和DOX是“約定俗成”的最常用藥物,但沒能顯示生存獲益 截至目前,無論在歐美國(guó)家、中國(guó)或是世界其他國(guó)家地區(qū)，都沒有公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)的化療藥物和方案分子靶向治療為HCC系統(tǒng)治療另辟蹊徑 進(jìn)入21世紀(jì)以來，涌現(xiàn)出一大批分子靶向治療藥物。靶向治療不失為一種可靠的治療途徑Jennifer L. Giglia,et al. Systemic Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma:Past, Present, and Future. Cancer Control. April 2010, Vol. 17, No. 2,120-129背 景第一部分原發(fā)性肝

4、癌診療規(guī)范之內(nèi)科治療原發(fā)性肝癌內(nèi)科治療進(jìn)展第二部分第三部分原發(fā)性肝癌診療規(guī)范之內(nèi)科治療概述分子靶向治療系統(tǒng)化療中醫(yī)藥治療其他治療概 述HCC治療棘手的重要原因：同一臟器同時(shí)存在性質(zhì)截然不同的兩種疾病我國(guó)HCC患者大多數(shù)具有乙肝和肝硬化背景，確診時(shí)往往已達(dá)晚期，不能手術(shù)、消融或TACE治療，即使可以手術(shù)，術(shù)后復(fù)發(fā)率也較高，長(zhǎng)期生存率低，因此,有必要積極采用多種方法綜合治療，包括系統(tǒng)治療肝癌數(shù)據(jù)來源于2008-2009年中國(guó)肝癌特征和治療現(xiàn)狀調(diào)研結(jié)果有肝臟疾病78%無肝臟疾病22%概 述對(duì)于Child- Pugh C級(jí) 的患者，僅采取支持治療是最常用和唯一的選擇對(duì)于Child - Pugh A級(jí)或

5、B級(jí) ，而無手術(shù)、消融或TACE治療指征者，可以進(jìn)行系統(tǒng)治療對(duì)于沒有禁忌證的晚期HCC患者，系統(tǒng)治療優(yōu)于支持對(duì)癥治療大多數(shù)肝癌在確診時(shí)即合并不同程度的肝功能不全患者的肝功能影響治療決定的選擇概 述系統(tǒng)治療的主要適應(yīng)證：已經(jīng)發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者局部病變，但不適合手術(shù)切除、射頻或微波消融和TACE治療，或者局部治療失敗進(jìn)展者彌漫型肝癌合并門靜脈主干癌栓和/或下腔靜脈癌栓者 分子靶向治療肝癌發(fā)病機(jī)制復(fù)雜其發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移與多種基因的突變、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路和新生血管增生異常等密切相關(guān)多個(gè)關(guān)鍵性環(huán)節(jié)是進(jìn)行分子靶向治療的理論基礎(chǔ)和重要的潛在靶點(diǎn)分子靶向藥物治療在控制HCC的腫瘤增殖、預(yù)防和延緩復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以

6、及提高患者的生活質(zhì)量等方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)代表性藥物索拉非尼分子靶向治療索拉非尼治療HCC的作用機(jī)制索拉非尼是一種多靶點(diǎn)的多激酶抑制劑，通過以下途徑抗HCC:抑制VEGFR和PDGFR 阻斷腫瘤血管生成阻斷Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路 抑制腫瘤細(xì)胞增殖雙重抑制、多靶點(diǎn)阻斷的抗HCC作用分子靶向治療索拉非尼在HCC治療中的地位多項(xiàng)國(guó)際多中心III期臨床研究證明，索拉非尼能延緩HCC進(jìn)展，明顯延長(zhǎng)晚期患者生存期，安全性較好；不同地域、不同基線水平和不同預(yù)后因素都有臨床獲益，療效相似已獲得歐洲EMEA、美國(guó)FDA和我國(guó)SFDA等批準(zhǔn)，用于治療不能手術(shù)切除和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HCC常規(guī)用法為400mg，p

7、o. Bid應(yīng)用時(shí)要求患者肝功能為Child-Pugh A或相對(duì)較好的B級(jí)。肝功能情況良好、分期較早、及早用藥獲益更大索拉非尼與介入治療或系統(tǒng)化療聯(lián)合可使患者更多獲益與其他治療方法（手術(shù)、射頻和放療等）聯(lián)合應(yīng)用，正在研究中系統(tǒng)化療20世紀(jì)50年代起，系統(tǒng)化療就開始用于治療肝癌多數(shù)傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物單藥有效率都比較低(一般2分, Child-Pugh7分白細(xì)胞3.0109/L或中性粒細(xì)胞1.5109/L，血小板60109/L，血紅蛋白 5倍正常值 和/或 膽紅素升高 2倍正常值，血清白蛋白28g/L, 肌酐（Cr）正常上限，肌酐清除率(CCr)50mi/min具有感染發(fā)熱、出血傾向、中大量腹腔積

8、液和肝性腦病不宜進(jìn)行系統(tǒng)化療的情況其他藥物多項(xiàng)國(guó)際隨機(jī)臨床研究（RCT）都沒有證明具有生存獲益，不推薦應(yīng)用三苯氧胺、抗雄性激素藥物或奧曲肽作為抗肝癌的系統(tǒng)治療但奧曲肽用于控制肝癌合并消化道出血和緩解腸梗阻除外系統(tǒng)化療中醫(yī)藥治療中醫(yī)藥有助于減少放、化療的毒性，改善癌癥相關(guān)癥狀和生活質(zhì)量，可能延長(zhǎng)生存期，可以作為肝癌治療的重要輔助手段我國(guó)藥政部門已批準(zhǔn)部分現(xiàn)代中藥制劑用于治療肝癌，如消癌平、康萊特、欖香烯、華蟾素和得力生注射液及其口服劑型等，在臨床上已經(jīng)廣泛應(yīng)用且積累了許多經(jīng)驗(yàn), 具有一定的療效但早期的實(shí)驗(yàn)和臨床研究比較薄弱，缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)加以充分支持其他治療生物治療生物治療可以改善肝癌

9、患者生活質(zhì)量，提高抗腫瘤療效，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率適當(dāng)應(yīng)用胸腺肽1可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，具有輔助抗病毒和抗腫瘤作用乙型病毒性肝炎相關(guān)HCC患者切除術(shù)后，長(zhǎng)期應(yīng)用干擾素及其長(zhǎng)效制劑作為輔助治療,可有效延緩復(fù)發(fā)和降低復(fù)發(fā)率其他治療抗病毒治療具有乙型肝炎和/或丙型病毒性肝炎背景的HCC，應(yīng)特別注意檢查和監(jiān)測(cè)病毒載量(HBV DNA/HCV RNA) 及肝炎活動(dòng)抗腫瘤藥物治療（包括TACE,分子靶向治療和化療等），均有激活肝炎病毒的潛在可能性；病毒復(fù)制活躍及肝炎活動(dòng)往往損害患者的肝功能，并明顯影響抗腫瘤治療的實(shí)施和效果如檢查發(fā)現(xiàn)肝炎病毒復(fù)制活躍，必須及時(shí)積極地進(jìn)行抗病毒治療，可選用核苷類似物、干擾素及其長(zhǎng)效制

10、劑和胸腺肽1等其他治療支持對(duì)癥治療肝癌的治療全程，應(yīng)統(tǒng)籌考慮，加強(qiáng)支持對(duì)癥治療。包括鎮(zhèn)痛、保護(hù)肝功能、利膽、糾正貧血、改善營(yíng)養(yǎng)狀況等支持對(duì)癥治療對(duì)于減輕痛苦、改善患者生活質(zhì)量、保證抗腫瘤治療順利實(shí)施是非常重要和必須的HCCPS 02PS 34血管侵犯Child-Pugh C無有全身狀況肝功能肝外轉(zhuǎn)移Child-Pugh A/B無有腫瘤數(shù)目TACE放療分子靶向治療系統(tǒng)化療TACE手術(shù)切除放療分子靶向治療系統(tǒng)化療1個(gè)23個(gè)4個(gè)腫瘤大小3cm3cm治療選擇3次)腫瘤侵犯（存在 vs 不存在血管侵犯和/或肝外轉(zhuǎn)移）索拉非尼400 mg BID(n=600)隨機(jī)化終點(diǎn)主要終點(diǎn)： OS次要終點(diǎn)PFSTTP

11、安全性統(tǒng)計(jì)分析優(yōu)/非劣效性設(shè)計(jì)假設(shè)：中位OS從10.7個(gè)月增加至13.3個(gè)月中位OS非劣效性界限（ 9.5, 11.5 個(gè)月）單側(cè)log-rank檢驗(yàn)； =0.025, 90% powerN=1200CDD= 連續(xù)每日定量； ECOG東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)； 無疾病進(jìn)展生存期； TACE= 動(dòng)脈化療栓塞。Adapted from Cheng A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL. 舒尼替尼治療HCC III期臨床研究Adapted from Cheng A et al. Presented

12、 at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL. 無疾病進(jìn)展生存率 (%)05100.0015202530舒尼替尼mPFS:3.6個(gè)月 (95% CI: 2.8-4.1)索拉非尼mPFS:3.0個(gè)月 (95% CI: 2.8-4.0)1.000.750.500.25HR 1.13 (95% CI: 0.99-1.30)P=.1215總生存時(shí)間OS(ITT人群)無疾病進(jìn)展生存期PFS(ITT人群)生存率 (%)0510152025303540舒尼替尼mOS:7.9月 (95% CI: 7.4-9.2)索拉非尼mOS:10.2 月 (95

13、% CI: 8.9-11.4)0.01.000.750.500.25HR 1.30 (95% CI: 1.13-1.50)P=.0010該研究因舒尼替尼嚴(yán)重不良事件發(fā)生率明顯高于索拉非尼，且未顯著延長(zhǎng)患者生存期，因此于2010年4月22日終止舒尼替尼治療HCC III期臨床研究結(jié)果Brivanib與索拉非尼一線治療晚期HCC患者的隨機(jī)、雙盲、多中心III 期研究：BRISK FL (CA182-033）預(yù)計(jì)2013公布結(jié)果無法手術(shù)切除HCC患者使用Brivanib與安慰劑作為TACE輔助治療的隨機(jī)、雙盲、多中心III期研究：BRISK TA (CA182-037)預(yù)計(jì)2012公布結(jié)果 索拉非尼

14、治療失敗或不耐受晚期HCC患者Brivanib +BSC與安慰劑+BSC方案治療的隨機(jī)、雙盲、多中心III期研究 ：BRISK APS (CA182-034)預(yù)計(jì)2015公布結(jié)果2012年2013年2015年NCT00908752 NCT01108705 NCT00858871 Finn et al. Am Assoc for the Study of Liver Disease Annual meeting 2009Brivanib治療HCCIII期臨床研究 一項(xiàng)開放、單臂、單中心關(guān)于貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼治療晚期HCC 的II期臨床研究主要研究終點(diǎn)：16周時(shí)無疾病進(jìn)展的患者比例次要研究終點(diǎn)：

15、緩解率，中位PFS，中位OS和毒性II 期臨床研究表明貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼治療晚期HCC可改善患者PFS和OS 但患者長(zhǎng)期療效及安全性仍需后續(xù)RCT證實(shí)J Clin Oncol 2009;27(6):843-50貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼治療晚期HCC II 期臨床研究索拉非尼是目前唯一獲得III期臨床研究證據(jù)支持治療HCC的分子靶向藥物迄今為止，索拉非尼在HCC領(lǐng)域開展的隨機(jī)試驗(yàn)已經(jīng)超過了100項(xiàng)，覆蓋了HCC的的不同階段索拉非尼已被多項(xiàng)國(guó)際指南（如NCCN、BCLC、AASLD等）推薦用于治療不可手術(shù)切除的HCC索拉非尼單藥、索拉非尼與化療聯(lián)合、索拉非尼與其他靶向藥物聯(lián)合治療HCC的臨床研究正蓬

16、勃開展索拉非尼是近年來HCC治療的重大進(jìn)展GIDEON 研究不可切除的HCC醫(yī)生決定給予索拉非尼治療預(yù)期生存時(shí)間 8 周簽署患者知情同意書符合索拉非尼適應(yīng)證N=3276觀察終點(diǎn)安全性療效OSTTPPFSCRPRSDGIDEON研究是一項(xiàng)全球多中心、開放性非干預(yù)研究GIDEON 研究第二次中期分析結(jié)果大于1500例伴肝功能不全HCC患者的臨床研究結(jié)果治療開始時(shí)間（天）治療開始時(shí)間（天）Child-Pugh B期較Child-Pugh A期患者肝臟相關(guān)不良事件發(fā)生率高，但藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率相似該初步結(jié)果顯示Child-Pugh評(píng)分是總體生存的預(yù)測(cè)因子SECOX研究2周一個(gè)療程（共8個(gè)療程）奧沙

17、利鉑 IV (85 mg/m2) 第1天卡培他濱 (850 mg/m2 BID) 第1-7天索拉非尼 (400 mg BID) 第1-14天（連續(xù)給藥） Cycle 4 CT scanSECOXCycle 5 to 8CT Scan atCycle 8SD索拉非尼Regular CT 入組 51例晚期HCC患者 香港4個(gè)中心 新加坡1個(gè)中心腫瘤評(píng)價(jià)索拉非尼 + 奧沙利鉑+卡培他濱治療晚期HCC的期研究首要終點(diǎn): 總生存 （OS) 次要終點(diǎn): 無疾病盡早生存（PFS)、腫瘤緩解率 (RECIST)、安全性003691221PFSmPFS 7.1 個(gè)月（95%CI: 1.619.9）時(shí)間（月）10

18、0806040200OS%mOS 10.2 個(gè)月（95%CI: 2.120.5）151803691221151880604020%納入51例晚期HCC患者（84%為HBSAg陽性），單臂研究100SECOX: 奧沙利鉑 IV (85 mg/m2)， 第1天：卡培他濱 (850 mg/m BID)，第1-7天：索拉非尼 (400 mg BID) , 第1-14天（連續(xù)給藥）. 2周為一個(gè)療程，SECOX方案可顯著延長(zhǎng)晚期HCC 患者的生存時(shí)間SECOX方案可顯著延長(zhǎng)患者中位PFS和中位OSSEARCH研究正在進(jìn)行中 700 例進(jìn)展期 HCC患者 Child Pugh A級(jí) ECOG PS: 0

19、或 1分 分層:ECOG評(píng)分MVI/EHS地域吸煙情況首要終點(diǎn)： 總生存(OS)次要終點(diǎn)： 安全性 TTP 疾病控制率（DCR） QoL索拉非尼 + 安慰劑索拉非尼 +厄洛替尼隨機(jī)化 1:1目前該研究正在進(jìn)行中，首例患者入組時(shí)間為2009年5月21日阿霉素索拉非尼治療HCC II期研究ADM+SORADM+安慰劑HRP 值mTTP（月）8.64.80.600.076mOS（月）13.76.50.450.0049Abou-Alfa GK, et al. EJC Suppl. 2007;5(4):259. ASCO-GI 報(bào)告.ADM用量: 60 mg/m2 1008060402000510152

20、025中位PFS：3.7 個(gè)月（95%CI:1.95.5）時(shí)間（月）1008060402000510152025中位OS：7.4 個(gè)月（95%CI:3.211.6）中位生存率率(%)索拉非尼聯(lián)合小劑量5-FU索拉非尼聯(lián)合小劑量5-FU治療晚期肝癌II期臨床研究結(jié)果表明：該方案治療晚期肝癌安全、有效，顯著延長(zhǎng)患者中位PFS和中位OS有效延長(zhǎng)患者中位PFS和中位OS一項(xiàng)納入53例晚期HCC患者（72%為乙肝表面抗原陽性）的單臂研究。Hsu CH, et al. Journal of Hepatology 2010;53:126-131國(guó)內(nèi)晚期肝細(xì)胞癌患者長(zhǎng)期使用索拉非尼的療效分析本統(tǒng)計(jì)分析納入自2

21、008年7月12日起，至2011年1月1日止，接受索拉非尼治療并符合PAP項(xiàng)目要求，且資料齊全的2973例中晚期肝癌病例具有明確病理分型為肝細(xì)胞癌患者1817例索拉非尼對(duì)國(guó)內(nèi)晚期HCC的病情控制效果較佳經(jīng)4周或8周確認(rèn)的CR 77例， PR 642例，SD 2180例總體有效率（CR+PR）為 24.18% 臨床獲益率（CR+PR+SD） 97.51%中位TTP為8.07月中位索拉非尼治療時(shí)間 9.1月索拉非尼長(zhǎng)期應(yīng)用的耐受性好中位TTP (月)95%CI下限95%CI上限Log-rank檢驗(yàn)P值總?cè)巳?(N=2973)8.0700 7.8000 8.3300TTP更多的HCC靶向治療藥物正在研究中這是一項(xiàng)大型、開放、隨機(jī)對(duì)照、多中心的期臨床試驗(yàn)包括中國(guó)大陸、臺(tái)灣，韓國(guó)和泰國(guó)等38家中心參與化療新進(jìn)展EACH 研究Arm A (FOLFOX4):- OXA 85mg/m2 iv. h0 h2 Day 1- LV 200mg/m2 iv. h0 h2 Day 1,2- 5FU 400mg/m2 iv. bolus Day 1, 2 then 600 mg/m2 over 22 hours in Day 1 & 2 , every 2 weeksArm B (Doxorubicin):- Doxorubicin 50 mg/m2