Β-內(nèi)酰胺類抗生素課件

1、-內(nèi)酰胺類抗生素華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院張媛媛-內(nèi)酰胺類抗生素的研究史1928年，弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉菌可以分泌出抑制金葡菌生長的物質(zhì)1940年，分離出青霉素，并在小鼠上驗(yàn)證療效1943年，用發(fā)酵法大批量生產(chǎn)青霉素1950，發(fā)現(xiàn)6-APA，開發(fā)出半合成青霉素1960至今，不斷開發(fā)出新的-內(nèi)酰胺類抗生素、頭孢菌素和-內(nèi)酰胺酶抑制劑化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有-內(nèi)酰胺環(huán)的一類抗生素。-內(nèi)酰胺類抗生素簡介特點(diǎn)：抗菌活性強(qiáng)毒性低構(gòu)效關(guān)系明確抗菌范圍廣臨床療效好分為四類：青霉素類頭孢菌素類非典型-內(nèi)酰胺類-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗菌作用機(jī)制之一 抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，即青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），從而阻礙細(xì)胞壁粘肽合成，使細(xì)菌胞壁缺損。敏

2、感菌體內(nèi)滲透壓高，使水內(nèi)滲，以致菌體膨脹、裂解、死亡。 增加細(xì)菌細(xì)胞壁自溶酶活性：-內(nèi)酰胺類抗生素使細(xì)菌裂解死亡最終是由于細(xì)胞壁自溶酶的活性增加，產(chǎn)生自溶或胞壁質(zhì)水解。-內(nèi)酰胺類抗生素還可阻滯自溶酶抑制物的作用?？咕饔脵C(jī)制之二耐藥機(jī)制1.產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶 細(xì)菌產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶使抗生素-內(nèi)酰胺環(huán)水解裂開而滅活；2.主動(dòng)外排系統(tǒng)加強(qiáng) 是固有耐藥和多藥耐藥的重要機(jī)制之一;3.改變PBPs 結(jié)構(gòu)改變、數(shù)量增加或產(chǎn)生新的PBPs，使藥物與PBPs結(jié)合減少;4.改變菌膜通透性 使抗生素不能或很少進(jìn)入作用靶位。青霉素的研究史 抗菌素，來自于點(diǎn)青霉菌，由英國微生物學(xué)家弗萊明發(fā)現(xiàn) 病理學(xué)家弗洛里實(shí)現(xiàn)對青霉素的分離

3、與純化，并發(fā)現(xiàn)其對傳染病的療效，與英國生物化學(xué)家錢恩共獲1945年諾貝爾獎(jiǎng)。NSCOOR2ONHCR1O青霉素的基本結(jié)構(gòu)-內(nèi)酰胺酶作用點(diǎn)母核：6-氨基青霉素烷酸(6-APA)B：內(nèi)酰胺環(huán) BAA：噻唑環(huán)青霉素的理化性質(zhì)青霉素G鉀或鈉鹽的干燥粉末性狀穩(wěn)定，可在室溫中保持?jǐn)?shù)年而仍保留抗菌活性。溶于水后極不穩(wěn)定，在室溫中放置24 h，大部分降解失效。青霉素的抗菌譜G菌：作用強(qiáng)。球菌：溶血性鏈球菌、不產(chǎn)酶的金黃色葡萄球菌 桿菌：白喉?xiàng)U菌、炭疽芽孢桿菌G球菌：腦膜炎球菌；G-桿菌弱。螺旋體：梅毒、鉤端螺旋體，強(qiáng)。青霉素的體內(nèi)過程不耐酸，吸收少，po需4-5倍im量。常im、iv。常用青霉素鉀或鈉粉針劑。

4、分布廣（炎癥時(shí)房水和腦脊液中也可達(dá)到有效濃度），細(xì)胞外液（脂溶性?。?。不易透過細(xì)胞膜與血腦屏障。以原型經(jīng)腎小管分泌排出。青霉素的抗菌作用特點(diǎn)殺菌藥，殺菌力強(qiáng)。G+菌，強(qiáng)；G-菌，弱對靜止期細(xì)菌作用弱，對繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)對人體毒性小青霉素的臨床應(yīng)用之一1、鏈球菌感染：咽炎、猩紅熱、蜂窩織炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、肺炎、產(chǎn)褥熱。敗血癥。 草綠色鏈球菌-心內(nèi)膜炎，首選，劑量大。 肺炎鏈球菌引起的大葉肺炎、中耳炎，首選。2.腦膜炎：腦膜炎雙球菌、肺炎雙球菌、敏感金葡菌-化膿性腦膜炎。 首選。加大劑量。4次靜滴。3.梅毒、淋?。菏走x，大劑量。 靜滴，2-4周。4.G+桿菌感染： 與相應(yīng)抗毒素合用治療破傷風(fēng)、白喉

5、、炭疽。青霉素的臨床應(yīng)用之二青霉素的不良反應(yīng)1 毒性反應(yīng)2 赫氏反應(yīng)3 過敏反應(yīng) (1) 常見的過敏反應(yīng) (2) 過敏性休克皮膚過敏和血清樣反應(yīng) 蕁麻疹 皮炎 血管神經(jīng)性水腫全身不適、寒戰(zhàn)、高熱、咽痛、心跳加快青霉素過敏的癥狀 喉頭水腫、肺水腫致呼吸 困難等癥血管擴(kuò)張導(dǎo)致循環(huán)衰竭，出現(xiàn):血壓下降、脈搏細(xì)弱、心律失常等癥中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺氧致昏迷、抽搐等返回17內(nèi)含不穩(wěn)定的-內(nèi)酰胺環(huán)，水溶液不穩(wěn)定,可發(fā)生：降解反應(yīng)：生成青霉噻唑酸、青霉烯酸等降解產(chǎn)物;聚合反應(yīng)：青霉素G及其降解產(chǎn)物生成高分子聚合物； 這些具有致敏性的反應(yīng)產(chǎn)物（半抗原）與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合形成抗原，引起變態(tài)反應(yīng)。18青霉素過敏的原因致敏原

6、(初次)機(jī)體IgE（抗體）+肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞IgE-肥大細(xì)胞、IgE-嗜堿性粒胞 致敏原（再次）脫顆粒 釋放生物活性介質(zhì)（如組胺、緩激肽、SRS-A）皮膚（蕁麻疹） 呼吸道（哮喘、 變應(yīng)性鼻炎）胃腸道（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉）全身性（過敏性休克）速發(fā)型超敏反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制19停藥；皮下或肌內(nèi)注射0.1% 腎上腺素0.5-1.0mg，癥狀未明顯緩解者每隔約30分鐘重復(fù)注射一次；建立靜脈通道，給予糖皮質(zhì)激素、H1-受體阻斷劑等，以增強(qiáng)療效，防止復(fù)發(fā)；其它：補(bǔ)充血容量、升壓、 給氧、使用人工呼吸機(jī)等。20青霉素過敏的急救 青霉素過敏的預(yù)防：重在預(yù)防！詳細(xì)詢問病史；用藥前必須皮試；等滲鹽水0.05

7、-0.1ml(含100-500u/ml) 觀察10-20分（皮試時(shí)也要做好搶救準(zhǔn)備）青霉素需現(xiàn)配現(xiàn)用；靜脈給藥選用適宜溶媒；避免病人饑餓注射青霉素 不僅第一次可出現(xiàn)過敏,在繼續(xù)用藥中隨時(shí)都可發(fā)生;必須備好急救藥品和急救設(shè)備。21青霉素的藥物相互作用協(xié)同作用：氨基糖苷類抗生素拮抗作用：抑菌藥 丙磺舒：在腎小管分泌時(shí)部位相同而產(chǎn)生競爭，又稱為青霉素的增效劑耐酸青霉素苯氧青霉素類，青霉素耐酸，PO吸收好。不耐酶。抗菌譜：與青霉素G相同，活性較弱。應(yīng)用：G+菌引起輕度感染。不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)，過敏反應(yīng)。23耐酶青霉素 苯唑西林雙氯-氟氯-氯唑-苯唑西林 特點(diǎn)：耐酶、耐酸。似青霉素G。用于耐青霉素金葡

8、菌感染。不良反應(yīng)：過敏，作皮試。24廣譜青霉素氨芐西林（Ampicillin)阿莫西林（Amoxicillin)25特點(diǎn)抗菌譜擴(kuò)大，G菌, G-菌。銅綠假單胞菌無效。耐酸。不耐酶,對抗藥金葡菌無效。用于敏感菌所致感染。26抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素羧芐西林 (Carbenicillin)替卡西林 (Ticarcillin)哌拉西林 (Piperacillin)呋芐西林（Furbucillin)特點(diǎn)：G菌, G-菌, 銅綠假單胞菌。不耐酸、不耐酶。主要用于銅綠假單胞菌感染。27半合成青霉素耐酸青霉素耐酶青霉素廣譜青霉素抗銅綠假單胞菌廣譜抗菌譜似青同前抗菌譜廣廣、抗銅綠假單胞菌耐酸耐酸耐酸不耐酸不耐

9、酶耐酶不耐酶不耐酶作用弱作用弱作用強(qiáng)作用強(qiáng)青V、苯氧乙基苯唑、鄰氯氨芐、羥氨芐羧芐28頭孢菌素類 頭孢菌素類具有：抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)、過敏反應(yīng)少、對胃酸及-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。 根據(jù)其抗菌作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用不同，可分為四代頭孢菌素。不良反應(yīng)少，常見的是過敏反應(yīng)和胃腸道反應(yīng)等。29P401注射用：頭孢噻吩、頭孢唑啉口服：頭孢氨芐、頭孢拉定（注射）第一代注射用：頭孢孟多、頭孢呋辛口服：頭孢呋辛酯、頭孢克洛第二代頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢他定口服：頭孢克肟、頭孢特侖酯第三代注射用：頭孢匹羅、頭孢利定第四代30頭孢菌素類作用及機(jī)制1 抗菌機(jī)制同青霉素，為殺菌劑2 抗菌譜廣，似廣譜青霉素，多數(shù)G

10、+菌敏感，但腸球菌耐藥，多數(shù)G-菌極敏感3 細(xì)菌對頭孢菌素與青霉素之間有部分交叉耐藥現(xiàn)象31頭孢菌素類 體內(nèi)過程 1 多需注射給藥 2 分布容積大，透入各種組織中，第二代頭孢呋辛及第三代可通過血腦屏障，第三代尚能透入眼部房水中 3 多數(shù)半衰期較短 不良反應(yīng) 過敏反應(yīng)，第一代有腎毒性32第一代頭孢菌素 常用藥物：頭孢噻吩、頭孢唑啉、頭孢氨芐、頭孢拉定 特點(diǎn)： 1、G+菌 作用二、三代 2、G- 菌 作用二、三代 3、銅綠假單胞菌和厭氧菌無效 4、-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性較差 5、腎毒性 有一定毒性 6、組織穿透能力較弱33第二代頭孢菌素 常用藥物：頭孢呋辛、頭孢克洛、頭孢孟多 特點(diǎn)： 1、G+菌 一代作

11、用三代 2、G- 菌 一代作用三代 3、厭氧菌有效、銅綠假單胞菌無效 4、-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性較高 5、腎毒性 一代 6、頭孢呋辛可入腦脊液34第三代頭孢菌素 常用藥物：頭孢哌酮、頭孢他定、頭孢曲松、頭孢噻肟 特點(diǎn)： 1、G+菌 作用一、二代 2、G- 菌 作用一、二代 3、銅綠假單胞菌和厭氧菌有效 4、-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高 5、腎毒性 基本無毒 6、組織穿透能力強(qiáng)、分布廣，入腦脊液35第四代頭孢菌素常用藥物：頭孢利定；頭孢匹羅 特點(diǎn)： 1、G+菌 作用一、二、三代2、G-菌 作用一、二、三代3、銅綠假單胞菌和厭氧菌有效4、-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性最高5、腎毒性 基本無毒6、組織穿透能力強(qiáng)、分布廣，入腦脊液

12、36 臨床應(yīng)用 第一代：耐藥金葡菌， 口服制劑用于中度呼吸、尿路感染 第二代：用于G- 菌感染 第三代：尿路及危及生命的嚴(yán)重感染，新生兒腦膜炎，腸桿菌所致成人腦膜炎，抗綠膿桿菌感染可用頭孢他定、頭孢哌酮 第四代：嚴(yán)重感染37四代頭孢菌素類特點(diǎn)比較抗G+菌第一代 第二代 第三代 第四代 高效抗G-菌 （銅綠） 對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性 基本無毒性 無毒性 其他組織穿透力強(qiáng)用途敏感菌致呼吸道、尿道、軟組織感染敏感菌致呼吸道、泌尿道、膽道感染危及生命嚴(yán)重感染尿路感染治療對第三代頭孢耐藥的細(xì)菌感染 38其它-內(nèi)酰胺類頭霉素類單環(huán)-內(nèi)酰胺類碳青霉素烯類-內(nèi)酰胺酶抑制劑39頭霉素烯類自鏈霉菌獲得；對-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定頭孢西丁、拉氧頭孢分別與第二、三代相同。厭氧菌：作用強(qiáng)。盆腔、腹腔、婦科、需氧厭氧混合感染。40單環(huán)-內(nèi)酰胺（氨曲南）抗菌作用：似氨基糖苷類。G菌，銅綠假單胞菌，作用強(qiáng)大。G+菌，厭氧菌，很弱或無效。對多種-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。分布廣。副作用小。氨基糖苷類替代品，敏感G-菌感染。41碳青霉素烯類亞胺培南、美羅培南抗菌譜廣，抗菌力很強(qiáng)。廣譜、強(qiáng)效、耐酶、抑酶。對軍團(tuán)菌、沙眼衣原體、肺炎支原體無效，對其他菌作用強(qiáng)。腎脫氫酶降解失活，與西司他丁合用（11泰能）。42-內(nèi)酰胺酶抑