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文檔簡介

1、在離體器官時按照3倍或10倍劑量遞增,在整體動物時則按照2倍或3.16倍劑量遞增實驗設計具體內(nèi)容:(1)根據(jù)預期量進行設計:動物給藥時,應用初始劑量之后,若 沒有發(fā)現(xiàn)療效,也未發(fā)現(xiàn)任何不良反應,可繼續(xù)按照2ds、3.3ds、 5ds遞增(對數(shù)等距1,1.78, 3.2, 5.6, 10,對數(shù)等距有利于樣本數(shù)據(jù) 的對數(shù)處理(做量效曲線),2-4次可達到預期量,以后每次遞增 30%-50%。(2)根據(jù)LD50設計:先采用急毒LD50的1/10,1/15, 1/20,1/5 開始試驗,根據(jù)上面說的劑量間隔設計方法,找到有效劑量,從而 設置高、中、低三個劑量,若沒有參考資料,一般根據(jù)LD50設計劑 量

2、。注:做藥效學試驗,最終日的是做出量效、時效關系,量效關系要能 做出最小有效量,半數(shù)有效量,最大效應量。在確定藥效學試驗劑量 前,一般要有預試驗,明確最小有效量、最大有效量,據(jù)此確定量效 曲線的劑量設計。正式試驗時,在最小有效量、最大有效量之間插入 1-3個劑量點,對數(shù)等距。不過這個似乎比較難,在做主要藥效學試 驗前,做一個初步的藥代試驗,能很好的指導量效、時效的試驗。(3)實驗者經(jīng)驗:藥效劑量的確定的確許多參考書上都給出了方法,但是我自己 在工作后,在確定藥效劑量時,是這樣做的:先讓送樣部門確定藥物 的最大溶解濃度,然后我們初步確定給藥方式后,用最大給藥體積, 最大給藥濃度來預試,如果在這個

3、劑量下動物能夠耐受(給藥次數(shù)和 給藥時間得參考你的實驗設計方案),那么可以用此劑量來做藥效篩 選。如果動物有死亡,那么按照0.6-0.8倍的關系降低劑量,直到動 物不出現(xiàn)死亡為止,以此劑量來做藥效篩選。就是說我們摸索出的劑 量相當與最大耐受劑量MTD。一般藥物在最大劑量下無藥效,那么就 其研發(fā)價值而言也不大了。這個藥效劑量和急毒劑量還是有差異的, 因為藥效劑量根據(jù)給藥方案設定可能是給數(shù)天多次的,而急毒是在 24小時內(nèi)給藥一次或多次給藥,兩者還是有差異但也有聯(lián)系。(4)藥物的急性毒性和藥效:新藥研究目的無非只有兩個,評價藥物的安全性和有效性(要確 保質(zhì)量可控),臨床前藥效學實驗要在安全的前提下考

4、察。新藥申報 的話,急毒可以和藥效同時做,因為藥效試驗耗時耗錢,急毒所耗時 間金錢就少的多,可以統(tǒng)籌進行;甚至可以在藥效之后做。新藥申報 法規(guī)對急毒和藥效試驗的先后問題是沒有要求的。不過如果急毒真的 在藥效之后的話,也要對藥審中心說明在藥效之前已經(jīng)做過粗略的急 毒試驗,或者有材料證明在藥效試驗前對受試藥有一定的毒性認識。首先應該看中藥的原藥是不是含毒性的藥材,如果不是一般做不 出來半數(shù)致死量,只能做最大耐受量,就是最大給藥濃度最大給藥體 積做一做,基本上就可以摸出劑量了。動物數(shù)量的話各組10只(雌 雄各半),預試一個最大耐受量給藥組,一個溶劑對照組。急毒應該在藥效學前做,理由是按臨床用量推斷動物藥效實驗劑量往往在動物實驗中做不出藥 效;而從急毒LD50或最大耐受量估算出藥效劑量很多時候能做出藥 效來。這樣一來做動物藥效可節(jié)省時間,少走彎路。急性毒性實驗LD50已成為次要指標,動物活動情況,毛發(fā),分泌 物,精神狀態(tài)等指標更重要,觀察到這些現(xiàn)象對后面做藥效也是很重 要的。3

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