醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：第14章 免疫耐受

1、第十四章 免疫耐受主要內(nèi)容免疫耐受的概念免疫耐受的發(fā)現(xiàn)和人工誘導(dǎo)的免疫耐受免疫耐受的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)影響免疫耐受形成的因素免疫耐受的機(jī)制免疫耐受的臨床意義一、概 念免疫耐受（immunological tolerance) ：是機(jī)體免疫系統(tǒng)接受某種抗原作用后產(chǎn)生的特異性免疫無(wú)應(yīng)答狀態(tài)，也稱負(fù)免疫應(yīng)答 誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫耐受的抗原稱為耐受原（tolerogen） 胚胎期接觸自身抗原產(chǎn)生的免疫耐受稱為自身耐受（self-tolerance）或天然耐受（nature tolerance） 出生后外來(lái)抗原誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生的免疫耐受稱為后天免疫耐受或獲得性耐受（acquired tolerance）免疫耐受和免疫抑

2、制的比較免疫耐受只對(duì)特定的抗原不應(yīng)答，并不影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答的整體功能。免疫抑制是對(duì)免疫系統(tǒng)的普遍抑制，針對(duì)任何抗原均不反應(yīng)或反應(yīng)減弱，非特異性。免疫耐受免疫抑制直接原因特異性免疫細(xì)胞被清除或不能被活化免疫活性細(xì)胞發(fā)育缺損或增殖分化障礙產(chǎn)生條件可為先天形成或后天獲得，前者發(fā)生于免疫功能未成熟時(shí)，后者多見于免疫功能減弱或抗原性狀改變時(shí)先天性免疫缺損或藥物，射線等人為產(chǎn)生特異性高無(wú)臨床應(yīng)用實(shí)驗(yàn)性預(yù)防和治療階段已用于超敏反應(yīng)，自身免疫病和移植排異的治療和預(yù)防合并癥無(wú)感染或腫瘤免疫耐受和免疫抑制的比較二、免疫耐受的發(fā)現(xiàn)和人工誘導(dǎo)的免疫耐受Owen于1945年首先報(bào)道了在胚胎期接觸同種異型Ag所致的免疫

3、耐受現(xiàn)象胚胎期、新生期接觸抗原導(dǎo)致免疫耐受人工誘導(dǎo)的免疫耐受(Medawar)Burnet:胚胎期接觸某種抗原物質(zhì)后，可使體內(nèi)相應(yīng)的免疫細(xì)胞克隆被清除，從而對(duì)該種抗原產(chǎn)生免疫耐受。 三、免疫耐受的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)Jacques M. Chiller, Gail S. Habicht, and William 0. Weigle. Cellular Sites of Immunologic Unresponsiveness. Proceedings of the National Academy of Sciences.1970,65(3):551-6T細(xì)胞和B細(xì)胞免疫耐受的特點(diǎn)T細(xì)胞和B細(xì)胞免疫耐受

4、的特點(diǎn) T、B細(xì)胞免疫耐受的出現(xiàn)和持續(xù)時(shí)間的特點(diǎn)：T細(xì)胞免疫耐受易于建立，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)誘導(dǎo)B細(xì)胞形成耐受所需時(shí)間較長(zhǎng)，持續(xù)時(shí)間較短 T、B細(xì)胞接受不同劑量TD抗原或TI抗原刺激后產(chǎn)生的免疫耐受的特點(diǎn)：高劑量TD抗原能使T、B兩種細(xì)胞均產(chǎn)生免疫耐受。低劑量TD抗原只能使T細(xì)胞產(chǎn)生耐受，不能使 B細(xì)胞產(chǎn)生耐受。高劑量TI抗原只能使B細(xì)胞產(chǎn)生耐受。低劑量TI抗原不能使T細(xì)胞也不能使B細(xì)胞產(chǎn)生耐受。T細(xì)胞B細(xì)胞耐受形成較易較難耐受誘導(dǎo)期較短（1-2天）較長(zhǎng)（約7天）耐受維持時(shí)間較長(zhǎng)（數(shù)月）較短（數(shù)周）所需抗原量較少很大TD抗原高劑量可耐受可耐受TD抗原低劑量可耐受不耐受TI抗原高劑量不耐受可耐受TI抗原

5、低劑量不耐受不耐受誘導(dǎo)抗原種類TD抗原、不加佐劑的可溶性蛋白質(zhì)抗原TD和TI抗原克隆排除發(fā)生部位胸腺可能在骨髓、外周主要耐受機(jī)制 中樞克隆清除克隆排除，克隆無(wú)能主要耐受機(jī)制 外周缺乏共刺激分子致克隆無(wú)能抑制mIgM表達(dá)致克隆無(wú)能T細(xì)胞和B細(xì)胞免疫耐受的特點(diǎn)四、影響免疫耐受形成的因素抗原因素抗原性狀：小分子非聚合形式的可溶性抗原易于誘導(dǎo)免疫耐受?？乖瓌┝浚篢D抗原無(wú)論劑量高低均可誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生耐受；低劑量TD抗原不能誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生耐受，高劑量TI抗原才能誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生耐受。抗原的注射途徑：靜脈注射最易誘導(dǎo)耐受，腹腔次之，皮下和肌肉注射最難。另外，口服抗原可形成“耐受分離”即局部粘膜免疫，卻導(dǎo)致全

6、身免疫耐受。抗原的持續(xù)存在抗原決定基的特點(diǎn)：不同抗原其表位的特性不同，誘導(dǎo)耐受的能力也不同 機(jī)體方面的因素年齡因素：即與機(jī)體免疫系統(tǒng)的發(fā)育程度有關(guān)，胚胎期最易，新生期次之，成年期最難。遺傳因素：動(dòng)物種屬和品系 免疫抑制措施的聯(lián)合應(yīng)用：常用的方法有全身淋巴組織的照射,應(yīng)用抗淋巴細(xì)胞血清, 抗T細(xì)胞抗體以及使用環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A、糖皮質(zhì)激素等免疫抑制藥物。 五、 免疫耐受的形成機(jī)制中樞免疫耐受外周免疫耐受中樞耐受（central tolerance):未成熟T、B淋巴細(xì)胞在中樞免疫器官中與自身抗原結(jié)合相互作用后形成的免疫耐受。外周耐受（peripheral tolerance):成熟T、B淋巴細(xì)胞

7、，在外周免疫器官中與外源性抗原或自身抗原相互作用后形成的免疫不應(yīng)答狀態(tài)?？寺∵x擇學(xué)說(shuō)T細(xì)胞免疫耐受B細(xì)胞免疫耐受1959年，Burnet提出克隆選擇學(xué)說(shuō)，解釋自身免疫耐受現(xiàn)象?？寺∵x擇學(xué)說(shuō)主要論點(diǎn)：眾多的淋巴細(xì)胞克隆具有各自特異的抗原受體，但都來(lái)自于同一個(gè)淋巴祖細(xì)胞。在淋巴細(xì)胞發(fā)育早期，未成熟淋巴細(xì)胞如結(jié)合自身抗原即被克隆刪除，發(fā)生自身免疫耐受。成熟淋巴細(xì)胞可識(shí)別外來(lái)抗原，并發(fā)生活化和克隆擴(kuò)增。同一克隆的淋巴細(xì)胞識(shí)別相同的抗原，受抗原刺激的淋巴細(xì)胞分化為效應(yīng)細(xì)胞，清除相應(yīng)的抗原。皮質(zhì)未成熟雙陰性 &陽(yáng)性胸腺細(xì)胞皮髓質(zhì)交界成熟單陽(yáng)性胸腺細(xì)胞SPCD3+ TcR+CD8+ or CD4+皮質(zhì)上皮細(xì)

8、胞DN 增殖 CD3-DP陽(yáng)性選擇CD3+ TcR+SP陰性選擇CD3+ TcR+樹突細(xì)胞髓質(zhì)上皮細(xì)胞 巨噬細(xì)胞T細(xì)胞免疫耐受：陰性選擇 未成熟單陽(yáng)性T細(xì)胞表面TCR發(fā)育成熟，獲得識(shí)別結(jié)合抗原肽的能力 T細(xì)胞獲得了對(duì)抗原識(shí)別的MHC限制性陽(yáng)性選擇陰性選擇 體內(nèi)高親和力自身反應(yīng)性T細(xì)胞被清除，即對(duì)共同自身抗原形成中樞免疫耐受 具有識(shí)別非己抗原能力的T細(xì)胞發(fā)育成熟為免疫活性細(xì)胞B細(xì)胞自身耐受: 克隆排除未成熟B cell 識(shí)別共同自身抗原B凋亡產(chǎn)生克隆排除YYBImmatureBBSmallpre-BSmall pre-B cell裝配 mIg基質(zhì)細(xì)胞YB細(xì)胞自身耐受: 克隆無(wú)能BYYYB無(wú)能的

9、B cellIgD 正常 IgM 低未成熟B cell 識(shí)別可溶性自身 AgYYBImmatureBBSmallpre-BSmall pre-B cell裝配mIgIgMIgDIgDIgD基質(zhì)細(xì)胞B細(xì)胞自身耐受: 受體編輯部分自身反應(yīng)性B細(xì)胞，在受到自身抗原刺激后還可能重新啟動(dòng)免疫球蛋白基因重排，重排另外一個(gè)輕鏈位點(diǎn)，產(chǎn)生具有新BCR的B細(xì)胞克隆，不再對(duì)自身抗原產(chǎn)生應(yīng)答，該過(guò)程稱為“受體編輯（receptor editing)”。機(jī)體對(duì)組織特異性自身抗原的免疫耐受物理或免疫屏障作用缺乏第一信號(hào)導(dǎo)致克隆無(wú)能缺少第二信號(hào)導(dǎo)致克隆無(wú)能免疫忽視健康人存在自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞CD4+單陽(yáng)性細(xì)胞CD8+單陽(yáng)

10、性細(xì)胞弱識(shí)別或不識(shí)別弱識(shí)別或不識(shí)別強(qiáng)識(shí)別強(qiáng)識(shí)別1. 物理或免疫屏障作用通過(guò)物理屏障與淋巴細(xì)胞隔離。通過(guò)免疫豁免部位組織細(xì)胞高表達(dá)FasL。 機(jī)體某些器官通過(guò)逃避免疫系統(tǒng)的攻擊或殺死外來(lái)的免疫細(xì)胞，防止因免疫應(yīng)答引起組織損傷和功能紊亂的生理現(xiàn)象，稱為免疫豁免。 哺乳動(dòng)物免疫豁免不僅包括物理屏障(如血睪屏障、血腦屏障)的作用，而且也包括Fas/FasL系統(tǒng)介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞凋亡過(guò)程，因此，免疫豁免在維持正常的生理功能中具有重要的自我保護(hù)功能。 在具有免疫豁免特性的器官內(nèi)，免疫豁免一方面通過(guò)Fas/FasL系統(tǒng)介導(dǎo)活化T淋巴細(xì)胞凋亡，使該部位處于免疫豁免狀態(tài)；另一方面，免疫豁免又阻止機(jī)體自身產(chǎn)生的抗原與

11、免疫系統(tǒng)接觸，避免引起免疫反應(yīng)，維護(hù)免疫內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。眼外傷使眼晶狀體蛋白進(jìn)入血液和淋巴液，刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性CTL，此CTL對(duì)健側(cè)眼組織發(fā)動(dòng)攻擊，引發(fā)自身免疫性交感性眼炎。胎盤是一種特殊的免疫豁免部位，其中的血胎屏障將胎兒與母體隔開，使遺傳有父親MHC分子的胎兒不被母體的免疫系統(tǒng)所排斥。除物理隔離外，還有其他多種因素參與母胎耐受的建立和維持，如絨毛膜滋養(yǎng)細(xì)胞高表達(dá)HLA-G分子，與NK細(xì)胞或殺傷性T細(xì)胞表面殺傷抑制性受體結(jié)合，抑制殺傷性免疫細(xì)胞的殺傷能力；母胎界面高表達(dá)吲哚胺雙氧合酶，從而抑制T細(xì)胞反應(yīng)。2. 克隆無(wú)能（anergy） 缺少第一信號(hào)：自身組織細(xì)胞不表達(dá)MHC-類分子，不能

12、將組織特異性自身抗原提呈給CD4+自身反應(yīng)性T細(xì)胞 缺少第二信號(hào)：自身組織細(xì)胞通常不表達(dá)共刺激分子自身應(yīng)答T細(xì)胞克隆與相應(yīng)組織特異性抗原并存，但不致自身免疫病的狀態(tài)。原因：自身抗原濃度過(guò)低或免疫原性太弱， TCR對(duì)自身抗原的親和力低等3. 免疫忽視機(jī)體對(duì)外源性抗原的免疫耐受活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡引起的免疫耐受抑制性受體CTLA-4表達(dá)引起的免疫耐受抑制性細(xì)胞因子誘導(dǎo)的免疫耐受調(diào)節(jié)性T細(xì)胞參與誘導(dǎo)的免疫耐受1. 活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡2. CTLA-4表達(dá)引起的免疫耐受 抑制性細(xì)胞因子如IL-10，TGF-可通過(guò)以下方式對(duì)免疫應(yīng)答產(chǎn)生負(fù)調(diào)節(jié)作用：下調(diào)或阻斷APC表面MHC-II類分子和共刺激分子的表達(dá)，

13、對(duì)CD4+Th1細(xì)胞的形成及其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答產(chǎn)生抑制作用，引起免疫耐受。抑制外周淋巴細(xì)胞（包括自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞）的活化和增殖，誘導(dǎo)或維持外周免疫耐受。3. 抑制性細(xì)胞因子誘導(dǎo)的免疫耐受4. 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞參與誘導(dǎo)的免疫耐受主要是直接與靶細(xì)胞接觸；也可分泌IL-10、TGF-等抑制性細(xì)胞因子。抑制T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等。六、研究免疫耐受的意義免疫耐受及其機(jī)制的研究不僅較好地解釋了機(jī)體能夠識(shí)別并清除病原體等非己抗原性異物而對(duì)自身抗原不應(yīng)答的現(xiàn)象；還為闡明免疫正、負(fù)應(yīng)答及其調(diào)節(jié)機(jī)制提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。建立免疫耐受意義： 建立耐受，可使移植物存活；恢復(fù)對(duì)自身抗原耐 受，可治療自身免疫病。打破免疫耐受意義： 打破對(duì)感染性病原體