染色體異常介紹

1、染色體異常染色體異常染色體是組成細胞核的基本物質(zhì),是基因的載體。染色體異常(chromosomeabnormalities)也稱染色體發(fā)育不全(chromosomedysgenesis)。美籍華人蔣有興(1956)查明人類染色體為46條，Caspersson等(1970)首次發(fā)表人類染色體顯螢照片。K)1UHHIIUliUli:ihUg.71iIDLHKtlilHi4*簡介美籍華人蔣有興(1956)查明人類染色體為46條Caspersson等(1970)首次發(fā)表人類染色體顯帶照片自1971染色體異常年巴黎國際染色體命名會議以來，已發(fā)現(xiàn)人類染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)畸變3000余種，目前已確認染色體病

2、綜合征100余種，智力低下和牛長發(fā)育識滯是染色體病的共同特征。最常見的染色體疾疝D(zhuǎn)ownO合征(Downssyndrome)的新牛兒發(fā)疝率為1/7001/600。除DownO合征之外，13三體綜合征(trisomy13syndrome)的活嬰發(fā)病率為1/2000,女性多于男性，患兒母親平均生育年齡為31歲。18三體綜合征(trisomy18syndrome)的活嬰發(fā)病率為1/4000女性多見患者母親平均生育年齡為34歲。脆性X染色體綜合征(fragile-Xsyndrome)估計可使1/1500的男嬰受累由于女性具有兩條X染色體，受累率為50%程度較輕Klinefelter綜合征(Klinef

3、elterssyndrome)的染色體|史為XXY僅見于男性。Turner綜合癥的染色體為XO(45X)ffl,僅見于女性。Wiliams綜合征的新生兒發(fā)病率為1/2萬,Prader-Willi綜合征的新生兒發(fā)病率為1/2萬，Rett綜合征的發(fā)病率為1/1.5萬1/1萬，僅見于女性。病因及分類病因染色體是基因的載體，染色體病即染色體異常，故而導(dǎo)致基因表達異常機體發(fā)育異常。染色體畸變的發(fā)病機制不明,可能由于細胞分裂后期染色體發(fā)生不分離或染色體在體內(nèi)外各種因素影響下發(fā)生斷裂和重新連接所致。分類1、數(shù)量畸變包括整倍體和非整倍體畸變,染色體數(shù)目增多、減少和出現(xiàn)三倍體2、結(jié)構(gòu)畸變?nèi)旧w缺失易位倒位、插入

4、、重復(fù)和環(huán)狀染色體等又可分為常染色也畸變，如Down(21三體)綜合征Patau(13三體)綜合征和Edward(18三體)綜合征等，以及性染色體畸變?nèi)鏣urner綜合征(XO)和先天性睪丸發(fā)育不全等。最常見的染色體疾病Down宗合征病理改變:患者腦重約較正常輕10%!有簡單的腦回結(jié)構(gòu)，額葉小,潁上回皮質(zhì)薄,腦白質(zhì)髓鞘形成晚皮質(zhì)神經(jīng)元發(fā)育不全和分化低等。40歲以上患者可見Alzheimer病樣神經(jīng)原纖維纏結(jié)及老年斑。臨床表現(xiàn)DowriS合癥(Downssyndrome)也稱21三體綜合癥(trisome21syndrome)和先天愚型等。這是人類最常見染色體異常的染色體疾病，新生兒發(fā)病率為1/

5、7001/600是精神發(fā)育遲滯最常見的原因占嚴(yán)重智力發(fā)育障礙病例的10%Seguin(1846)首先報告本病的臨床表現(xiàn)，LangdoneDown(1866對本病作了全面的描述，英國學(xué)者后來將本病稱為Dow命合癥，Lejeune等(1959)證明本病由21號染色體三倍體引起并提倡用21三體綜合癥的名稱在1970年丹佛會議上得到承認。除Dow命合癥之外，其他染色體發(fā)育不全包括Patau綜合癥、18三體綜合癥、貓叫(Criduchat)綜合癥、脆T生X染色體綜合癥、環(huán)狀染色體綜合癥、Klinefelter綜合癥、Turner綜合癥、Colpocephaly綜合癥、W川iams綜合癥、Prader-W

6、川i和Angelman綜合癥、Rett綜合癥等。常見綜合癥Down綜合癥(Downssyndrome)的臨床特征如下：(1)Down綜合癥患兒出生時即有某些病理特征，隨年齡增長癥忙變得明顯。顱面部表現(xiàn)為圓頭低鼻梁上頜染色體異常骨發(fā)育不全可致面部扁平，嘴呈微張狀舌體肥大有深裂、常伸出口外故稱伸舌樣癡呆。內(nèi)眥贅皮常遮蓋部分,內(nèi)眥患者瞼裂可輕微向上向外傾斜形成蒙古樣,面容耳朵位置低呈卵圓形，耳垂小可見虹膜灰-白色斑點即布魯什菲爾德點(Brushfieldsspots),因門明顯閉合晚。愚鈍綜合癥患兒出生時較正常新生兒的平均身長略短，隨年齡增長差異愈發(fā)明顯成年患者身高很少超過正常10歲兒童。手呈短粗狀

7、，手掌寬只有一條橫紋,表現(xiàn)為水平里褶紋(通貫手)及其他特征性皮紋改變,如小指短而內(nèi)屈呈單一褶紋(即第五指為兩節(jié))，肌張力減低多數(shù)患兒34歲仍不會走路，嬰幼兒反應(yīng)遲鈍或引不出進食困難患兒智力及精神發(fā)育明顯異常，智商為2070,平均4050多在Gaussian曲線以下，90%勺患兒5歲時才會說話。大多數(shù)表現(xiàn)沉靜、溫順、易讓人接近，壽命可達40歲。有些患者可見白內(nèi)障,先天性心臟病或心臟病繼發(fā)、腦栓塞和腦膿月中,胃腸道異常如，十二指腸狹窄等寰樞關(guān)節(jié)不穩(wěn)定、劇烈運動可導(dǎo)致脊髓壓迫、中幼粒細胞和淋巴細胞白血病的發(fā)牛率高干常人患者40多歲時幾乎普遍發(fā)生Alzheimer病,出現(xiàn)注意力不集中、寡言少語視空間定

8、向力差記憶力及判斷力下降和癲癇發(fā)作13三體綜合癥13三體綜合征(trisomy13syndrome)也稱Patau綜合征，活嬰發(fā)病率為1/2000,女性多染色體異常于男性，患兒母親平均生育年齡為31歲?；純罕憩F(xiàn)為小頭前額凸出、小眼、虹膜缺損角膜渾濁、嗅覺缺失耳位低唇腭裂、毛細血管瘤、多指(趾)亞、手指彎曲、足跟后凸右位心、臍疝聽力缺陷、肌張力過高及嚴(yán)重精神發(fā)育遲滯等患兒多死于兒童早期。18三體綜合癥18三體綜合征(trisomy18syndrome)的活嬰發(fā)病率為1/4000,女性多見，患者母親平均生育年齡為34歲?；純罕憩F(xiàn)為生長遲緩、上瞼下垂眼瞼畸形耳位低小嘴小下須皮膚斑點示指超過中指并握緊

9、拳頭、并指(趾)畸形、搖籃底足(rocker-bottomfeet)足趾大而短、室間隔缺損臍疝或腹股溝疝、胸骨短、小骨盆和肌張力增高、偶有癲癇發(fā)作、嚴(yán)重精神發(fā)育遲滯等常死于嬰兒早期。貓叫綜合癥貓叫綜合癥(Criduchatsyndrome)是5號染色體短臂缺失所致?；純荷髷?shù)周至數(shù)月出現(xiàn)小貓叫樣哭聲，嚴(yán)重精神發(fā)育遲滯，眼間距過遠內(nèi)眥贅皮折疊(epicanthalfolds)、短頭畸形、滿月臉、反先天愚型樣瞼裂歪曲，小頜肌張力減退和4al等。一脆性X染色體綜合癥脆性X染色體綜合征(fragile-Xsyndrome)是X染色體有異常易斷裂的脆性部位Martin和Bell(1943)最先報道一個X

10、連鎖遺傳的精神發(fā)育遲滯大家系Lubs(1969)發(fā)現(xiàn)這個家系患者X染色體長臂末端有脆弱位點，證實此位點有不穩(wěn)定遺傳的CG(a復(fù)序列。正常人重復(fù)序列為43200個，患者超過200個，多余的序列可滅活編碼RNA吉合重白基因,影響蛋白表達而出現(xiàn)癥狀本綜合征是導(dǎo)致遺傳性精神發(fā)育遲滯最常見的原因估計可使1/1500的男嬰受累。由于女Tt具有兩條X染色染色體異常體，受累率為50%?度較輕。據(jù)估計10%Z上的男性遺傳性精神發(fā)育遲滯患兒有異常脆性X染色體有時女性也受累但病情較輕，Rousseau等描述了一種簡單敏感的實驗方法，采用DN盼析技術(shù)在孕期及出生后對患兒進行診斷由于重復(fù)三聯(lián)辿子的長度與智力發(fā)育遲滯的程

11、度有關(guān)因此脆性X染色體變異型偶見于智力正常的男性，患者外孫可患病。患兒表現(xiàn)為典型的三聯(lián)征：精神發(fā)育遲滯，特殊容貌(如長臉、大耳寬額頭鼻大而寬和高腭弓)和大睪丸等患兒身高正常,大睪丸一般出現(xiàn)于89歲，85%勺患兒可有智力低下，多為中等程度常表現(xiàn)為行為異常，多出現(xiàn)于青春期前，常見自傷性行為、多動及沖動性行為以及刻板和怪異動作、多動癥多言癖.孤獨癥患者可有特有的拍手動作9%-45%勺患兒可出現(xiàn)癲癇發(fā)作。DNA僉查可確診。(5)環(huán)狀染色體：環(huán)狀染色體(ringchromosome)表現(xiàn)為精神發(fā)育遲滯伴各種身體畸形。Klinefelter綜合征Klinefelter綜合征(Klinefelterssyn

12、drome)的染色體表型為XXY僅見于男性?；颊呱聿母叽螅憩F(xiàn)類似無睪丸者的外表，肩寬、頭發(fā)及體毛稀疏、音調(diào)高、乳區(qū)女性化和小睪丸肌張力減低通常伴精神發(fā)育遲滯但程度較輕本病并發(fā)血病哮喘和內(nèi)分泌功能異常如伴糖尿病幾率較高。Turner綜合征的染色體為XO(45X理僅見于女性。患者身材矮小頸部有蹊臉呈三角形，小下須乳頭間距寬,指(趾)彎曲肘外翻和指甲發(fā)育不全,而五官距離過遠內(nèi)眥贅皮折疊，可有性發(fā)育遲緩及中度精神發(fā)育遲滯等。Colpocephaly綜合征Colpocephaly綜合征是少見的腦部畸形，病因很多有些是8號染色體三倍體嵌合所致，常誤診為多種類型的腦室擴張伴腦發(fā)育異常?；颊弑憩F(xiàn)為精神發(fā)育遲

13、滯、痙攣狀態(tài)和癲癇發(fā)作視神經(jīng)發(fā)育不全導(dǎo)致視覺異常等側(cè)腦室枕角顯著擴張,皮質(zhì)灰墳邊緣重疊增厚，白質(zhì)變薄。Williams綜合征Williams綜合征是7號染色體編碼彈性蛋白基因區(qū)域存在微小缺失,新生兒發(fā)病率為1/2萬，由Williams首先描述目前還不清楚腦部是否有特征性病變，曾有文獻報道一例35歲的病人活檢，除Alzheimer病改變外未發(fā)現(xiàn)其他腦異常?；颊呔癜l(fā)育遲滯較輕，音樂能力早熟有非凡的音樂才能對樂譜有驚人的記憶力，聽一遍交響樂可全部記??；有些患者可寫出大段的描寫文字措辭和內(nèi)容正確，但不會描繪簡單事物患兒發(fā)育遲緩?fù)饷勃毺?，如：寬嘴、查仁眼、孔上翻、耳朵小而尖，稱為“小妖精樣”外貌；性格

14、溫和對聽覺刺激敏感,言語交談能力獲得較晚，可有視空間和運動能力缺陷?？捎行难芑稳缰鲃用}瓣狹窄。Prader-Willi及Angelman綜合征Prader-Willi綜合征新生兒發(fā)病率為1/2萬兩性患病率均等為15號染色體q11-q13缺失所致，可采用細胞發(fā)生分析與DN的析相結(jié)合的方法檢測此染色體缺陷70%勺病例是父系X染色體非遺傳性缺失所致。患兒表現(xiàn)為肌張力降低、腱反射消失、身材矮小、面容變形、牛殖器明顯發(fā)育障礙，出生時可有關(guān)節(jié)彎曲等1年后出現(xiàn)明顯精神發(fā)育遲滯或智力低下(hypomentia),由于過度進食變得肥胖。Angelman綜合征是15號染色體q11-q13缺失所致，與Prade

15、r-Willi綜合征不同的是本病由母系單基因遺傳缺陷所致患兒表現(xiàn)為嚴(yán)重精神發(fā)育遲滯、小頭畸形及早期出現(xiàn)癲癇發(fā)作等，抗癲癇藥治療不敏感，出現(xiàn)少見的牽線木偶樣姿態(tài)和運動障礙,常想大笑或微笑樣舊稱“快樂木偶綜合征”。Rett綜合征Rett綜合征由Rett首先(1966)描述，病因不明，呈X染色體顯性遺傳有人推測代謝機制參與致病發(fā)病率為1/1.5萬1/1萬僅見于女性，可存活多年男性為名合子,常不能存活。若為女性，出生時及生后早期發(fā)育正常615個月時手部自主運動喪失,以后交流能力喪失身體發(fā)育遲滯、頭顱增大等，典型癥狀為：手部徐動搓丸樣刻板樣運動，逐漸出現(xiàn)共濟失調(diào)及下肢強直最終喪失行走及語言能力可出現(xiàn)發(fā)作

16、性過度換氣和屏氣、夜間呼吸節(jié)律正常和癇性發(fā)作等。本病可誤診為Kanner孤獨綜合征，兩者的不同點是Rett綜合征早期即運動能力喪失，無注意力不集中及眼球聯(lián)合運動消失。并發(fā)癥染色體異常種類繁多，臨床癥狀體征復(fù)雜多樣,神經(jīng)系統(tǒng)以外的表現(xiàn)各不相同具體詳情可參見各病臨床表現(xiàn)。區(qū)分主要根據(jù)患兒的特征性癥狀、體征及染色體檢查。檢出染色體異常可確診。21三體所致的Downg合征與染色體易位導(dǎo)致Downg合征的臨床表現(xiàn)很難區(qū)分，二者有很強的關(guān)聯(lián)性，與母親年齡有關(guān)21三體患兒母親通常生育年齡較大，但高齡或年輕孕婦染色體易位的發(fā)生率都較低。Down0合征亞型，如嵌合型有些細胞染色體正常，有些異常。嵌合型患者可有D

17、owng合征的典型表現(xiàn)有些患者智力正常。檢查實驗室檢查1、DownQ合征血清學(xué)檢查可見血清素降低、白細胞中堿性、磷酸酶增高、紅細胞二磷酸葡萄糖增高、過氧化物歧化酶增高50%但與患者發(fā)育異常及智力低下2、約1/3的Downgg合征患兒母親在妊娠46個月時血清甲胎蛋白含量增高.血清絨毛膜促性腺激素含量增高、雌三醇含量降低,可提示W(wǎng)LDowng合征檢查結(jié)果。陽性孕婦應(yīng)行羊膜囊穿刺,檢測思者羊水細胞或染色體。其它輔助檢查孕婦行羊膜囊穿刺可發(fā)現(xiàn)羊水細胞染色體異?？梢栽缙诤Y查Dow命合征患兒及其他染色體發(fā)育不全。染色體檢查可用熒光原位雜交技術(shù)（fluorescentinsituhybridizationt

18、echnique）檢測患者羊水細胞或染色體，如Dow命合征可發(fā)現(xiàn)21號染色體為三倍體。治療和預(yù)防治療染色體異常治療困難療效不滿意，導(dǎo)致的先天性智能障礙的治療、也尚無有效藥物，可嘗試中藥治療與康復(fù)訓(xùn)練。產(chǎn)前檢查不同類型染色體發(fā)育不全預(yù)后不盡相同，多數(shù)預(yù)后不良智力低下和生長發(fā)育遲滯是染色體病的共同特征。染色體發(fā)育不全治療困難療效不滿意預(yù)防顯得更為重要預(yù)防措施包括推行遺傳咨詢、染色體檢測、產(chǎn)前診斷和選擇性人工流產(chǎn)等,防止患兒出生。孕婦應(yīng)該定期做產(chǎn)前檢查，如果胎兒有問題，至少能及早發(fā)現(xiàn)。抽主丞診斷是能檢驗胎兒是否患有先天染色體缺陷的其中一個法。相關(guān)數(shù)據(jù)染色體核型命名如下:正常男性為46,XY,正常女性

19、為46,XX。21三體綜合征（唐氏綜合征）由于有一條額外的21號染色體（21三體），核型命名為男性47,XY,+21;女性命名為47,XX,+21.染色體易位也可導(dǎo)致21三體綜合征，典型的14/21平衡易位攜帶者母親寫為45,XX,t（14q;21q）.易位染色體分別來自14q和21q（在該染色體上,q為長臂），短臂（p）已丟失.短臂缺失的5號染色體（又稱為5P缺失綜合征），女性的核型為46,XX,5p-.活嬰中染色體異常的發(fā)生率約為0.5%.這些染色體異常者均能在產(chǎn)前得以診斷.然而有創(chuàng)性產(chǎn)前診斷方法其弊大于利.因此，產(chǎn)前診斷僅用于高危人群.孕婦高齡是產(chǎn)前細胞遺傳學(xué)診斷的最常見指征.雖然染色體

20、異?？梢娪诟髂挲g組的孕婦，但隨著年齡的增大，子代三體核型發(fā)生率隨之增加,35歲以后呈指數(shù)級遞增（表247-1）,至今原因不明.由于自然流產(chǎn)因素，孕1618周檢出的胎兒染色體異常的發(fā)生率較存活新生兒高30%&娩年齡在35歲以上者均應(yīng)作產(chǎn)前診斷.然而,年齡界限是相對的，年齡較小的婦女也可考慮行產(chǎn)前診斷.母親血清異常標(biāo)志物提示胎兒有21三體綜合征及18三體綜合征風(fēng)險增高，可考慮作羊膜穿刺術(shù)（見下文）.已有異常染色體的兒童是作產(chǎn)前診斷的指征.如果一對夫婦已有一個存活孩子是21三體，其本次分娩年齡在30歲以下，那么再次懷21三體胎兒的風(fēng)險約為1%.對于30歲以上者，其再次懷21三體胎兒的風(fēng)險與孕婦實際年齡相關(guān)（表247-1）.該表假設(shè)患者沒有攜帶羅伯遜易位的夫婦，資料僅限于其他三體核型，但子代再次染色體異常的風(fēng)險大約增加1%.某些染色體異常（例如45,X;三倍體；新重排）并不增加下一次妊娠的風(fēng)險.對于即使無