化學原料藥中試放大-課件

1、化學原料藥的中試放大 技術部：張小朋1、中試小型生產(chǎn)模擬試驗 藥品生產(chǎn)申報的一個重要的基礎內(nèi)容2、進行中試的條件3、中試要實現(xiàn)的目標4、中試的研究內(nèi)容5、新技術/設備的應用給中試放大賦予新 的內(nèi)涵6、小結(jié)1、中試小型生產(chǎn)模擬試驗是從小試驗過渡到工業(yè)生產(chǎn)必不可少的重要環(huán)節(jié)；是在模型化的生產(chǎn)設備上（設備的設計要求和操作原理與生產(chǎn)設備相同）：基本完成由小試工藝向生產(chǎn)操作規(guī)程(草案)的過渡；確保按操作規(guī)程（草案）能始終如一地生產(chǎn)出預定質(zhì)量標準的產(chǎn)品/中間體。2、進行中試的條件產(chǎn)品的合成路線已確定；小試的工藝考察已完成： 各部反應的工藝過程及工藝參數(shù)已確定（如加料方式、反應時間、反應溫度、壓力、終點控制

2、，提取、分離、結(jié)晶、過濾、干燥等）； 對成品的精制、結(jié)晶、分離、干燥的方法及要求已確定（晶型、殘溶）；小試的35批穩(wěn)定性試驗說明該小試工藝可行、穩(wěn)定；必要的材質(zhì)腐蝕性試驗已經(jīng)完成；已建立原料、中間體和產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法/質(zhì)量標準。 成熟的小試是進行中試/生產(chǎn)的最主要的基礎 3、中試要實現(xiàn)的目標通過中試制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程（草案） （含每個單元反應與單元操作的崗位操作法及過程控制細則、產(chǎn)品的流程圖、物料衡算及產(chǎn)品的原材料單耗）。證明各個化學單元反應的工藝條件及操作過程，在使用規(guī)定原輔料的條件下在模型的生產(chǎn)設備上能生產(chǎn)出預定質(zhì)量標準要求的產(chǎn)品，且具有良好的重現(xiàn)性和可靠性；產(chǎn)品的原材料單耗等技術經(jīng)

3、濟指標能為市場所接受三廢處理的方案及措施能為環(huán)保部門所接受；安全、防火、防爆等措施能為公安、消防部門所接受；提供的勞動安全防護措施能為衛(wèi)生職業(yè)病防治部門所接受。3.1指導原則（第二稿）對化學原料藥的中 試放大提出了八項主要任務 （1）考核實驗室提供的工藝路線在工藝設備、條件、原材料等方面在中試放大時是否有特殊的要求，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)；（2）確定所用起始原料、試劑或有機溶媒的規(guī)格或標準；（3）驗證小試工藝是否成熟合理，主要經(jīng)濟指標是否接近生產(chǎn)要求；（4）進一步考核和完善工藝條件，對每一步反應和單元操作均應取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)；（5）根據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標準、分析方法；（6

4、）根據(jù)原材料、動力消耗和工時等進行初步的技術經(jīng)濟指標核算； （7）提出“三廢”的處理方案；（8）提出整個合成路線的工藝流程，各個單元操作的工藝規(guī)程。一般來說，中試所采用的原料、試劑的規(guī)格應與工業(yè)化生產(chǎn)時一致。3.2 FDA于2019年1月公布的關于原料藥的指導原則中對原料藥的制造部分要求提供3.2.1流程圖：要求寫出進行相關試驗的詳細 地址；列出關鍵的過程控制及控制點等3.2.2工藝過程和過程控制的描述 除了詳細的工藝操作方法外，還要包含： 每步反應中所使用的起始原料和中間體的質(zhì)量 標準 設備類型（含材質(zhì)） 母液套用，試劑、溶媒、輔料、中間體、原料 等的回收操作方法3.2.3過程控制：含工藝參

5、數(shù)、環(huán)境控制、過程測試、在線試驗等4.1、中試階段的研究內(nèi)容確定放大方法：經(jīng)驗放大法：主要是憑借經(jīng)驗通過逐級放大(小試裝置中間裝置中型裝置大型裝置)來摸索反應器的特征。相似放大法：主要是應用相似原理進行放大。此法有一定局限性，只適用于物理過程放大。而不適用于化學過程的放大數(shù)學模擬放大法：是應用計算機技術的放大法，它是今后發(fā)展的方向。4.2、設備材質(zhì)與形式的選擇與確定按小試驗中對各步單元反應及單元操作的內(nèi)容物所進行的腐蝕試驗和對傳熱的要求；選定各單元反應使用的反應釜的材質(zhì)，如搪玻璃（氫氟酸、強堿）不銹鋼（H2SO4酸類）；反應釜或個單元操作所需的熱傳導的要求，配置相應的接口，選擇相應的傳熱、傳質(zhì)

6、、加熱劑或冷卻劑的類型；按放大系數(shù)確定相應設備的容量，選定反應釜和各單元操作的設備如結(jié)晶釜的型號。 4.3、攪拌器類型及攪拌速度的選擇與確定 按反應的均相、非均相等反應物料的性質(zhì)和反應特點及小試工藝考察中對反應液混合要求的認知，初步選擇攪拌的類型和轉(zhuǎn)速，并通過中試考察攪拌對反應影響的規(guī)律確定攪拌的類型及轉(zhuǎn)速（推進式、渦輪式、槳式、錨式、框式、螺式）4.4、反應釜傳熱面積的調(diào)整 對熱敏反應或?qū)ι郎?、降溫時間要求苛刻的反應按中試實際情況，如反應釜釜體傳熱面積不能滿足工藝要求時，則需用反應釜內(nèi)置排管或蛇管的方式來調(diào)整傳熱面，使其盡可能滿足相關工藝的要求。4.5、精制、結(jié)晶、分離、干燥等 單元操作設備

7、的選擇與確定 設備選擇和確定的原則是該設備能滿足實施工藝要求，得到的中間體/產(chǎn)品能符合相應的質(zhì)量標準。這一部分設備的選型將在收率、晶型、有機溶媒殘留等方面對質(zhì)量產(chǎn)生較多的影響。 按FDA相關指導原則的要求下述的任何變動都要向FDA備案 原料藥制備過程中自最后一個中間體以后制造過程的任何變化 可能對原料中的雜質(zhì)或其物理、化學或生理學性質(zhì)有影響的任何變化 4.5.1、晶型 凡在質(zhì)量標準中對晶型有要求的產(chǎn)品，對中試時產(chǎn)品精制結(jié)晶工序的攪拌型號、溫控方式、結(jié)晶速率，乃至結(jié)晶釜的底部的幾何形狀等都應進行研究與驗證，以確保中試產(chǎn)品的晶型與質(zhì)量標準相一致。確保小試樣品臨床樣品/中試樣品在晶型上的一致性。4.

8、5.2、結(jié)晶水和溶劑化物 凡含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒的化學原料藥，對中試時產(chǎn)品的干燥方式及與干燥相關的工藝參數(shù)進行研究與驗證，以確保中試產(chǎn)品所含的結(jié)晶水/結(jié)晶溶媒與質(zhì)量標準相一致。確保小試樣品臨床樣品/中試樣品所含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒的一致性。 該類原料藥在小試驗時應對干燥時所采用的工藝參數(shù)進行考察，并提出所含的結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒會發(fā)生變化的相關工藝參數(shù)。 4.5.3、殘留溶媒 中試過程中由于中間體/產(chǎn)品的產(chǎn)量比小試有幾十到上百倍的增加，因此對干燥條件（包括干燥溫度、時間、干燥設備內(nèi)部的溫度均勻性）進行考察是必要的。 干燥溫度與時間都可以對有關物質(zhì)（熱敏物質(zhì)）和溶媒殘留產(chǎn)生影響。殘留溶媒分類 (risk

9、based assessment)1類: 避免使用的溶劑 (should not be used)2類: 限制使用的溶劑 (0.1 mg/day, or 10 ppm)3類: 低毒性溶劑 (50mg/day or 0.5 %)殘留溶劑限量（ppm）1類：苯（2）、四氯化碳（4）、1,2-二氯乙烷（5）、1,1-二氯乙烷（8）、1,1,1-三氯乙烷（1500）2類：甲苯（890）、乙腈（410）、氯仿（60）、二氯甲烷（600）、正己烷（290）、甲醇（3000）、吡啶（200）等等3類：醋酸、丙酮、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、甲酸、苯甲醚、丁醇、醋酸丁醇、四氫呋喃、正庚烷、丙醇、甲乙酮、戊烷（500

10、0）無足夠毒性數(shù)據(jù)的溶劑：異辛烷、石油醚、三氯乙酸、三氟乙酸、2,2-二甲丙烷等4.6、驗證中試所采用的原料在中試情 況下對產(chǎn)品/中間體質(zhì)量的影響 確定原料的來源、品牌、規(guī)格和質(zhì)量標準;尤其應注意同一原料不同來源時的質(zhì)量一致性。原料名稱 規(guī)格生產(chǎn)廠/供應商質(zhì)量標準質(zhì)量控制點 備注4.7、中試的工藝研究將小試工藝過程及工藝參數(shù)在上述條件下投料考察中試具體的時間與地點（城市、區(qū)、街） 確定各步反應對傳熱和傳質(zhì)的要求和對攪拌的選型： 放熱反應中的加料方式，加料速度對反應的影響； 反應釜的傳熱面積與傳熱參數(shù)能否滿足反應的要求； 加熱/冷卻載體的類型及要求(蒸汽、熱水、冷鹽水)； 掌握各步反應在中試的各

11、工藝參數(shù)下收率、質(zhì)量的變化規(guī)律。修訂并確定在中試設備條件下各步反應最佳工藝參數(shù)的適用范 圍，必要時修正或調(diào)整相關的工藝過程，嚴密觀察在中試情況 下(局部過熱、反應介質(zhì)的不均勻性)各操作單元中副反應及有 關物質(zhì)的變化情況。各步反應后處理單元操作過程如提取、分離、結(jié)晶、干燥的設 備及要求4.8、中試的工藝驗證：3-5批穩(wěn)定數(shù)據(jù)在中試已確定的設備、工藝過程及工藝參數(shù)下進行3-5批中試的穩(wěn)定性試驗，進一步驗證該工藝在所選定設備條件下的可靠性和重現(xiàn)性。最終確定各步反應的工藝控制參數(shù)。證明該工藝在上述條件下可始終如一地生產(chǎn)出合乎質(zhì)量標準和質(zhì)量特性的產(chǎn)品。4.8.1、物料衡算 對3-5批穩(wěn)定性試驗的數(shù)據(jù)，每

12、批按每個單元反應或每個設備體系進行物料衡算，對物料衡算中出現(xiàn)的不平衡去向作出合理的說明。 物料衡算結(jié)果的正確與否將直接關系到整個工藝設計的可靠程度。輸入物料名稱質(zhì)量/Kg質(zhì)量組成/%純品量/Kg原料甲苯1000甲苯99.9999水0.11濃硫酸1100硫酸98.01078水2.022總計21002100輸出磺化液1906.9對甲苯磺酸78.701500.8鄰甲苯磺酸8.83168.4間甲苯磺酸8.45161.1甲苯1.0520.0硫酸1.8535.2水1.1221.4脫水器排水193.1水100193.1總計21002100甲苯磺化過程的物料平衡表4.8.2、原材料消耗定額-產(chǎn)品的原料單耗 及

13、成本 對各步中間體/產(chǎn)品進行技術經(jīng)濟指標的計算和分析，按每步反應的收率及物料衡算表計算出每步反應的原材料消耗定額產(chǎn)品的原材料消耗定額（公斤/公斤）（理論量公斤/公斤）。按原材料消耗定額對中間體/產(chǎn)品工藝水平的高低、耗材的合理性及存在問題進行評估。原料名稱規(guī)格來源單耗(公斤/公斤產(chǎn)品)單價(元/公斤)折價備注 總計元/公斤每公斤產(chǎn)品的原料單耗及成本核算 4.8.3、工藝流程圖（設備流程圖）用示意圖的形式來表示生產(chǎn)過程中各物料及設備的流向、銜接關系定性地表示出由原料變成產(chǎn)品的工藝路線和程序并圖示反應釜的攪拌選型等；表示各單元反應及單元操作的主要設備、操作條件和工藝操作參數(shù)的基本確定，各設備之間的連

14、接順序及所需的載能介質(zhì)的流向等也都已確定；設備一覽表：崗位名稱、設備名稱、材質(zhì)、冷熱、壓力攪拌等相關要求。設備容量：中試/生產(chǎn)。FDA要求在流程圖中應有過程控制及控制點的表述。4.8.4、質(zhì)量可控性的回顧 對中試在各個階段出現(xiàn)的中間體/產(chǎn)品的有關物質(zhì)、含量、晶型、溶殘等質(zhì)量波動的情況進行分析和總結(jié)，列出每個單元反應或單元操作中影響質(zhì)量狀況的關鍵工藝參數(shù)。 設定各單元反應/單元操作的質(zhì)量控制點，并按中試的實際情況調(diào)整中間體/產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法/質(zhì)量標準（草案）。4.8.5、寫出每步反應的每個單元操作 的工藝操作方法(崗位操作法) 含反應方程式、物料配比、投料量、工藝操作過程、工藝參數(shù)的控制范圍(

15、加料時間、升/降溫速度、溫度、壓力、PH) 、反應終點控制方法、后處理方法及收率。 并指出關鍵反應及關鍵控制點；母液套用；溶媒及中間體回收使用方法。 4.9、副產(chǎn)物的利用、三廢排量與三廢處理 方案 根據(jù)物料衡算中所列出的輸入與輸出的物料衡算表提出：母液回收或處理的方法、溶媒回收利用的方法;副產(chǎn)物利用或處理方案；列出三廢排量表，對每個廢棄物的去向有個交待；提出三廢處理方案，尤其對劇毒、易燃、易爆的廢棄物應提出具體的處理方法。4.10、熱量衡算/概算 按中試所反映的各步反應對加熱/冷卻的要求，對關鍵反應的反應釜或設備在物料衡算的基礎上，按每個主要設備的進出物料量、反應放/吸熱情況進行熱量衡算/概算

16、，求出設備熱負荷，尤其是致冷量的要求更應重視。 4.11、安全、防火、防爆及勞動保護對產(chǎn)品的生產(chǎn)提出安全、防火、防爆的要求對相關的勞動保護提出相應的要求與措施。 綜合上述各條寫出該產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程（草稿）組織管理生產(chǎn)的基本依據(jù)。5、新技術/設備的應用給中試放大賦予新的內(nèi)涵5.1全自動實驗室化學合成反應器 是由計算機控制的實驗室全自動合成反應器 可全自動、高精度控制加料和反應、加熱和冷卻、攪拌和混合、蒸餾和結(jié)晶等過程 可自動記錄和測定相關工藝參數(shù)的實時數(shù)據(jù)5.2全自動實驗室反應量熱器 具有實驗室全自動合成反應器的全部功能 能提供化學工藝放大和工廠設計必須的熱生成速率、比熱、熱傳遞等臨界數(shù)據(jù) 可自

17、動測量比熱Cp 在線測量總熱傳遞系數(shù) 通過積分計算獲得反應熱能 能使立升規(guī)模獲得的結(jié)果放大至生產(chǎn)條件5.3反應液的在線測試在線反應紅外分析系統(tǒng) 采用傅立葉變換紅外（FTIR）技術，將FTIR探頭浸入反應物中直接測量紅外區(qū)域的吸收 無需樣品處理直接從反應液中在線監(jiān)測化學組成的實時情況 實時跟蹤反應物、中間產(chǎn)物和產(chǎn)物的瞬時變化，提供反應過程和化學組成的實況 跟蹤反應物結(jié)構(gòu)和官能團的變化，提供反應趨勢、終點和各相關反應時段的轉(zhuǎn)化率 將獲得分析結(jié)果的時間滯后減到最少 5.4在線顆粒度分析儀 采用聚焦光束反射測量技術和在線視頻顯微鏡和圖像分析系統(tǒng)將探頭直接插入被測系統(tǒng)中 在線跟蹤測量溶液中顆粒尺寸和顆粒數(shù)量的變化 能動態(tài)量化和分析工藝參數(shù)(如溫度、加樣速率等) 與顆粒系統(tǒng)的關系，實時反映顆粒形態(tài)和尺寸分布 在結(jié)晶過程中用于測定亞穩(wěn)態(tài)區(qū)域?qū)挾龋櫠嗑蜕?，控制顆粒尺寸 在溶解和分散過程中跟蹤懸浮顆粒行為和溶解速率 6、小結(jié) 中試放大是產(chǎn)品在正式被批準投產(chǎn)前的最重要的一次模型化的生產(chǎn)實踐。它不但為原料藥的生產(chǎn)報批/新藥審批提供了最主要的實驗數(shù)據(jù)，也為