雙特異性抗體商業(yè)化前景及主要企業(yè)管線分析課件

1、核心觀點(diǎn)重要的雙特異性抗體靶點(diǎn)基本都在臨床中，這里將誕生諸多的雙抗重磅藥物，雙抗的制備技術(shù)平臺價值大，但商業(yè)化能力更重要，大靶點(diǎn)為基礎(chǔ)的雙抗將勝出。目前全球新藥Top30中僅有9個小分子，大分子占據(jù)了21個。第一批重磅抗體藥物專利到期，腫瘤壞死因子TNF、Her2、CD20靶點(diǎn)藥物逐漸下滑。新靶點(diǎn)層出不清，免疫檢 查點(diǎn)PD-(L)1、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體VEGFR、白介素IL12/17/23/4R/6R、GLP-1等快速上升。接下來有望擠進(jìn)這個榜單的將是其他大的靶點(diǎn)如免疫檢查點(diǎn)LAG-3、 TIM-3、IDO、OX40等，單抗“衍生物”雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物（化藥和核藥）等，RNA、D

2、NA層面的藥物逐漸浮出水面。雙抗因高應(yīng)答率、高特異性、低毒性、 成本適中等特征，雖制備技術(shù)多種多樣、尚不完全成熟，但商業(yè)化開始搶跑。發(fā)展階段類比五年前的PD-1單抗，開始進(jìn)入快速商業(yè)化階段。雙抗商業(yè)化方向明確：逐一擊破既往治療方案中存在的痛點(diǎn)，PK現(xiàn)有重磅藥物。以目前最接近商業(yè)化的10款雙抗為例，F(xiàn)aricimab是羅氏開發(fā)的一個超長效眼底病變VEGF/ANGPT2 雙抗，解決阿柏西普的用藥間隔時間問題，同時療效上可能更好；強(qiáng)生開發(fā)的EGFR/c-MET雙抗Amivantamab解決了EGFR Exon20ins突變以及EGFR經(jīng)典突變且對第三代TKI耐藥的問題；康方的AK104 PD-1/C

3、TLA-4雙抗解決了PD-1療效不佳、聯(lián)合第二個免疫檢查點(diǎn)CTLA-4雖療效好一些，但毒副作用更大的問題。全球的抗體巨頭羅氏、強(qiáng)生和安進(jìn)等已經(jīng)快馬加鞭布局雙抗產(chǎn)品。羅氏主要依賴全資控股的基因泰克和控股的日本Chugai公司開發(fā)雙抗，目前26個抗體藥物處于臨床 中，其中有9個雙抗，其中3個雙抗已經(jīng)在III期或者BLA。強(qiáng)生公司10個處于臨床的抗體藥物中，8個是雙抗，1個處于III期臨床中，技術(shù)來源主要是合作方GenMab公司 的DuoBody平臺；安進(jìn)公司14個處于臨床狀態(tài)的抗體藥物中，9個是雙抗，其技術(shù)來源主要來自于早期收購的Micromet公司的BiTE技術(shù)平臺，并基于此平臺開發(fā)了blina

4、tumomab（抗CD3/CD19雙抗）；此外公司在2015年獲得Xenocor公司6個早期雙抗產(chǎn)品（基于Xenocor公司的XmAb平臺）的商業(yè)化權(quán)利。中國的雙抗速度和數(shù)量緊跟美歐，中國企業(yè)的技術(shù)實(shí)力超過當(dāng)年轉(zhuǎn)型的日本。目前國內(nèi)有42款雙抗進(jìn)入臨床階段，其中18款開展國際多中心臨床（占比國際多中心臨 床分子數(shù)的14%）。臨床數(shù)量和進(jìn)度比較靠前的企業(yè)有信達(dá)生物、康方生物、百濟(jì)神州、康寧杰瑞、再鼎醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥、友芝友和凌騰生物等。中國生物制藥真正創(chuàng) 新發(fā)展不過五年以上時間，但這兩年頻頻的國內(nèi)生物藥企與海外Big pharma簽訂多起License-out重磅交易，這些合作并不是大藥企在找備胎，

5、而是利用中國的產(chǎn)品補(bǔ) 自己研發(fā)的短板、慢板，中國生物制藥的未來已經(jīng)在路上。1風(fēng)險提示：雙抗行業(yè)CMC發(fā)展進(jìn)度不及預(yù)期、臨床療效不及預(yù)期目錄1、全球Top30藥物未來的變化類似物下，單抗“衍生物”上2、雙抗發(fā)展歷史、趨勢和開發(fā)進(jìn)展3、雙抗商業(yè)化方向明確：逐一擊破既往治療方案中存在的痛點(diǎn)，PK現(xiàn)有重磅藥物4、全球抗體巨頭發(fā)展史與管線分析5、國內(nèi)雙抗企業(yè)研發(fā)管線和海外授權(quán)6、重點(diǎn)關(guān)注公司21、全球Top30藥物銷售變化趨勢九十年代小分子阿托伐他汀上市，2006年銷售峰值近129億美金。20世紀(jì)末抗體藥物大時代到來，目前處于高速成長期，有賴于蛋白靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和抗體制備技術(shù)的成熟。21世紀(jì)小分子重磅藥物占

6、比逐 漸下降，小分子發(fā)現(xiàn)的技術(shù)手段和仿創(chuàng)能力很完善，創(chuàng)新能力看到 天花板，目前全球Top30藥物中僅有9個小分子，大分子中三款TNF（修美樂和恩利）、兩款PD-1單抗（K藥和O藥）、兩款VEGFR（阿柏西普和阿瓦斯?。?、兩款Her2（帕妥珠和赫賽?。煽頒D20（Ocrevus和利妥昔）、白介素IL家族4個第一批重磅抗體藥物專利到期，腫瘤壞死因子TNF、Her2、CD20靶點(diǎn)藥物逐漸下 滑。新靶點(diǎn)層出不清，免疫檢查點(diǎn)PD-(L)1、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因 子受體VEGFR、白介素IL12/17/23/4R/6R、GLP-1等快速上升。接下 來有望擠進(jìn)這個榜單的將是其他大的靶點(diǎn)如免疫檢查點(diǎn)LAG-

7、3、 TIM-3、IDO、OX40等，單抗“衍生物”雙抗、抗體偶聯(lián)藥物（化藥 和核藥）等，RNA、DNA層面的藥物逐漸浮出水面。雙抗因高應(yīng)答率、高特異性、低毒性、成本適中等特征，雖制備技 術(shù)多種多樣、尚不完全成熟，但商業(yè)化開始搶跑。發(fā)展階段類比五 年前的PD-1單抗，開始快速進(jìn)入商業(yè)化階段。重要的靶點(diǎn)組合均在臨床階段，這里將誕生雙抗的諸多重磅藥物，雙抗的制備技術(shù)平臺價值大，但商業(yè)化能力更重要，大靶點(diǎn)為基礎(chǔ)的雙抗將勝出。序號商品名分子類型靶點(diǎn)適應(yīng)癥藥企銷售額/億美元增長率趨勢上市年份201920201Humira大分子TNFRA等艾伯維/衛(wèi)材191.69198.323%20022keytruda

8、大分子PD-1癌癥默沙東110.84143.830%20143Revlimid小分子多發(fā)性骨髓瘤百時美施貴寶108.23121.0612%20054Imbruvica小分子BTK癌癥強(qiáng)生/艾伯維80.8594.4217%20135Eliquis小分子FXa抗凝藥百時美施貴寶/輝瑞79.2991.6816%20126Stelara大分子IL-12、IL-23銀屑病強(qiáng)生/三菱田邊63.6179.4725%20097Opdivo大分子PD-1癌癥BMS/Ono80.0579.22-1%20148Eylea大分子VEGFRAMD、DME再生元/拜耳75.4279.095%20119Biktarvy小分

9、子HIV吉利德47.3872.5953%201810Xarelto小分子FXa抗凝藥強(qiáng)生/拜耳69.3467.45-3%200811Enbrel大分子TNFRA等安進(jìn)/輝瑞69.2563.4-8%199812Avastin大分子VEGFR癌癥羅氏/中外79.3360.75-23%200413Prevnar大分子肺炎輝瑞58.4758.50%201014Ibrance小分子CDK4/6乳腺癌輝瑞49.6153.929%201515Trulicity大分子GLP-1糖尿病禮來41.2850.6823%201416Remicade小分子TNFRA等強(qiáng)生/默沙東/三菱田邊53.949.07-9%199

10、817Ocrevus大分子CD20多發(fā)性硬化羅氏35.0346.2932%201718Rituxan大分子CD20淋巴瘤羅氏/中外65.7745.84-30%199719Perjeta大分子HER2乳腺癌羅氏/中外38.244.5717%201220Actemra大分子IL-6R風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎羅氏/中外25.442.6868%201021Darzalex大分子CD38多發(fā)性骨髓瘤強(qiáng)生29.9841.940%201522Xtandi小分子前列腺癌安斯泰來/輝瑞42.941.81-3%201223Herceptin大分子HER2乳腺癌羅氏/中外62.941.36-34%199824Soliris大分

11、子C5PNH、aHUS亞力兄39.4640.643%201325Dupixent大分子IL-4R濕疹、哮喘賽諾菲/再生元28.7240.4541%201826Cosentyx大分子IL-17銀屑病諾華35.5139.9513%201527Gardasil/9大分子宮頸癌默沙東37.3739.385%201328Tecfidera小分子多發(fā)性硬化癥百健44.3338.41-13%201329Entyvio大分子47潰瘍性結(jié)腸炎武田26.4136.2737%201430Ozempic大分子GLP-1R糖尿病諾和諾德18.635.189%201732、雙抗發(fā)展歷史、趨勢和開發(fā)進(jìn)展4雙抗發(fā)展歷史5全球

12、藥企積極布局雙抗，在研項(xiàng)目數(shù)量逐年增長近十年來，全球每年新開的雙抗臨床試驗(yàn)數(shù)量逐年增加，目前正處于雙抗藥物研發(fā)的快速發(fā)展階段。不完全統(tǒng)計，目前全球131個雙抗 藥物處于國際多中心臨床階段。從適應(yīng)癥來看，目前處于臨床階段的藥物，88%布局腫瘤領(lǐng)域，其中實(shí)體腫瘤占比59%，血液瘤占比29%；其次是自體免疫疾病，占比8%；從靶向的細(xì)胞類型上來看，細(xì)胞毒性效應(yīng)細(xì)胞重定向抗體占比過半數(shù)（詳見后面雙抗目錄）；從是否有Fc段來看，78%是有Fc段的雙抗。67雙抗目錄：按作用機(jī)制分類，在研熱門靶點(diǎn)產(chǎn)品雙重免疫調(diào)節(jié)產(chǎn)品企業(yè)靶點(diǎn)1靶點(diǎn)2是否含F(xiàn)c段臨床進(jìn)展?fàn)顟B(tài)適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)號PD-L1/4-1BB雙抗DuoBod

13、y-PD-L1x4-1BB, GEN-1046BioNTech, GenmabPD-L14-1BB是Phase I/II招募中實(shí)體瘤NCT03917381INBRX-105-1, INBRX-105, ES-101Inhibrx, Elpiscience BioPharmaPD-L14-1BB是Phase I招募中實(shí)體瘤NCT03809624MCLA-145Merus, IncytePD-L14-1BB是Phase I招募中實(shí)體瘤NCT03922204FS222F-STARPD-L14-1BB是Phase I招募中實(shí)體瘤NCT04740424ABL503ABL BioPD-L14-1BB是Ph

14、ase I尚未招募實(shí)體瘤NCT04762641PD-1/ CTLA-4雙抗AK-104康方PD-1CTLA-4是Phase I/II招募中胃食管部連接癌NCT03852251KN-046康寧杰瑞PD-L1CTLA-4是Phase I招募中HER2陽性實(shí)體瘤NCT04040699MEDI-5752MedImmunePD-1CTLA-4是Phase I招募中實(shí)體瘤NCT03530397MGD-019MacroGenicsPD-1CTLA-4是Phase I招募中實(shí)體瘤NCT03761017XmAb-20717XencorPD-1CTLA-4是Phase I招募中實(shí)體瘤NCT03517488PD-1

15、/ PD-L1雙抗IBI-318信達(dá), LillyPD-1PD-L1/Phase I招募中實(shí)體瘤NCT03875157LY-3434172Eli LillyPD-1PD-L1是Phase I招募完成實(shí)體瘤NCT03936959PD-1/LAG-3雙抗EMB-02岸邁生物PD-1LAG-3是Phase I/II招募中實(shí)體瘤NCT04618393RO7247669RochePD-1LAG-3是Phase I招募中實(shí)體瘤NCT04140500PD-1/TIM-3雙抗RG-7769, RO-7121661RochePD-1TIM-3是Phase I招募中實(shí)體瘤NCT03708328雙抗目錄：按作用機(jī)制

16、分類，在研熱門靶點(diǎn)產(chǎn)品細(xì)胞毒性效應(yīng)細(xì)胞重定向抗體(橋連免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞)產(chǎn)品企業(yè)靶點(diǎn)1靶點(diǎn)2是否含F(xiàn)c段臨床進(jìn)展?fàn)顟B(tài)適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)號CD3/ BCMA雙抗PF-06863135, PF-3135PfizerCD3BCMA是Phase II招募中黑色素瘤NCT03269136REGN-5458Regeneron, SanofiCD3BCMA是Phase I/II招募中黑色素瘤NCT03761108BI-836909, AMG-420Amgen, Boehringer IngelheimCD3BCMA否Phase I招募完成黑色素瘤NCT03836053EM-901, CC-93269Celge

17、neCD3BCMA是Phase I招募中黑色素瘤NCT03486067TeclistamabJanssen Research & DevelopmentCD3BCMA是Phase I招募中黑色素瘤NCT04722146TNB-383BTeneoBio, AbbVieCD3BCMA是Phase I招募中黑色素瘤NCT03933735CD3/CD20雙抗Mosunetuzumab, RG-7828Genentech, Roche, ChugaiCD3CD20是Phase III尚未招募淋巴瘤NCT04712097Odronextamab, REGN-1979RegeneronCD3CD20是Pha

18、se II招募完成NHLNCT03888105RG-6026, RO-7082859,GlofitamabRocheCD3CD20是Phase II尚未招募淋巴癌NCT04703686GEN-3013GenmabCD3CD20是Phase I/II招募中淋巴瘤NCT03625037IGM-2323IGM BiosciencesCD3CD20是Phase I招募中淋巴瘤NCT04082936XmAb-13676, THG-338XencorCD3CD20是Phase I招募中淋巴瘤NCT02924402CD3/CD123雙抗Flotetuzumab, MGD-006MacroGenics, Se

19、rvierCD3CD123否Phase II尚未招募白血病NCT04582864SAR-440234SanofiCD3CD123是Phase I/II招募中白血病NCT03594955APVO-436AptevoCD3CD123是Phase I招募中AMLNCT03647800JNJ-63709178, JNJ-9178Janssen Research & DevelopmentCD3CD123是Phase I招募中AMLNCT02715011XmAb-14045, SQZ-622Xencor, NovartisCD3CD123是Phase I招募中CD123陽性血液瘤NCT02730312腫

20、瘤靶向免疫調(diào)節(jié)抗體產(chǎn)品企業(yè)靶點(diǎn)1靶點(diǎn)2是否含F(xiàn)c段臨床進(jìn)展?fàn)顟B(tài)適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)號MP0310Molecular Partners AG, AmgenFAPCD40否Phase I招募中實(shí)體瘤NCT04049903NI-1701, TG-1801NovImmune, TG TherapeuticsCD19CD47是Phase I招募中黑色素瘤NCT03804996IMM-0306Gateway Biologics; 宜明昂科CD47CD20是Phase I招募中淋巴瘤NCT04746131IBI315信達(dá)生物PD-1HER28是Phase I招募中實(shí)體瘤NCT041623279雙抗目錄：按作用機(jī)制

21、分類，在研熱門靶點(diǎn)產(chǎn)品靶向兩個腫瘤靶點(diǎn)產(chǎn)品企業(yè)靶點(diǎn)1靶點(diǎn)2是否含F(xiàn)c段臨床進(jìn)展?fàn)顟B(tài)適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)號EGFR/cMET雙抗EMB-01, FIT-013a岸邁生物EGFRcMET是Phase I/II招募中實(shí)體瘤NCT03797391JNJ-61186372, JNJ-6372，AmivantamabJanssenEGFRcMET是Phase I招募中NSCLCNCT02609776CKD-702Chong Kun DangEGFRcMET是Phase I招募中NSCLCNCT04667975VEGFDLL4Dilpacimab, ABT-165AbbVieVEGFDLL4是Phase I招募完

22、成實(shí)體瘤NCT01946074ABL-001, NOV-1501, TR-009ABL Bio, TRIGR TherapeuticsVEGFDLL4否Phase I招募中實(shí)體瘤NCT03292783VEGFANGPT2Vanucizumab, RG-7221RocheVEGFANGPT2是Phase I完成試驗(yàn)實(shí)體瘤NCT02665416BI-836880Boehringer Ingelheim, SanofiVEGFANGPT2否Phase I完成招募實(shí)體瘤NCT03972150靶向同一靶點(diǎn)不同表位產(chǎn)品企業(yè)靶點(diǎn)1靶點(diǎn)2是否含F(xiàn)c段臨床進(jìn)展?fàn)顟B(tài)適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)號HER2雙抗KN-026康寧杰瑞

23、HER2是Phase II招募中胃食管連接部癌NCT03925974ZW-25Zymeworks, 百濟(jì)神州HER2是Phase I招募中HER2陽性實(shí)體瘤NCT02892123BCD-147BiocadHER2是Phase I完成試驗(yàn)/NCT03912441MBS-301北京天廣實(shí)生物HER2是Phase I招募中HER2陽性實(shí)體瘤NCT03842085MP0274Molecular Partners AGHER2否Phase I招募完成HER2陽性實(shí)體瘤NCT03084926ZW-49ZymeworksHER2是Phase I招募中HER2陽性實(shí)體瘤NCT03821233CD37DuoHe

24、xaBody-CD37GenmabCD37是Phase I/II招募中淋巴瘤NCT04358458預(yù)計2024年中國雙抗市場規(guī)模有望達(dá)到50億元全球抗體類藥物主要得益于近幾年免疫檢查點(diǎn)PD-1，腫瘤細(xì) 胞VEGFR靶點(diǎn)等產(chǎn)品銷售高速增長所致，未來單抗的競爭將趨 于激烈，市場的增速雙抗將起到重要作用。目前在國內(nèi)上市的雙抗包括2018年12月獲批的艾美賽珠雙抗（適應(yīng)癥為含凝血因子VIII抑制物的A型血友病的出血預(yù)防治療）以及2019年底獲批的貝林妥歐雙抗（適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)或難治性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病)。根據(jù)銷售端預(yù)測，2020-2024年中國雙抗行業(yè)市場規(guī)模將由5.5億元人民幣增長至50億元人

25、民幣，年復(fù)合增長率高達(dá)119.1%。主要的增長動力來源于：（1）單抗作為高端生物藥 迅速崛起且市場表現(xiàn)良好，為雙抗的商業(yè)化做出優(yōu)秀示范；（2）全球企業(yè)積極斥資雙抗項(xiàng)目，推動藥物研發(fā)進(jìn)展加速。10雙抗與單抗相比的難度與優(yōu)劣勢作用機(jī)制11單克隆抗體雙特異性抗體抗體在體內(nèi)的作用機(jī)制有：（1）通過中和抗原起阻斷效用；雙特異性抗體可以靶向多個抗原或抗原表位，發(fā)揮的協(xié)同效應(yīng)（2）誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用比單克隆抗體具有更多優(yōu)勢，同時還可介導(dǎo)多種特定生物學(xué)效（ADCC）；（3）通過補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC）等免疫應(yīng)的發(fā)生。比如：（1）橋聯(lián)免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞，通過招募和 效應(yīng)調(diào)節(jié)作用發(fā)揮

26、療效；（4）作為靶向治療的載體，將化 激活免疫細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞；（2）抑制或激發(fā)多個信號通路，療藥物、放射性同位素、毒素等細(xì)胞毒性物質(zhì)特異性地運(yùn)送發(fā)揮協(xié)調(diào)效應(yīng)；（3）借助抗體雙價結(jié)構(gòu)，介導(dǎo)蛋白復(fù)合物形成，到目標(biāo)部位，而選擇性殺傷靶細(xì)胞發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)等。特異性較強(qiáng)很強(qiáng)穩(wěn)定性相對較差相對較差，對理化條件更為敏感標(biāo)準(zhǔn)化易于標(biāo)準(zhǔn)化，批間差較小較難，批間差較大抗原識別僅識別抗原上一個位點(diǎn)能識別多各位點(diǎn)制備成本中等較高制備周期較短較長價格較低較高雙抗設(shè)計平臺含F(xiàn)C的技術(shù)平臺不含F(xiàn)C的技術(shù)平臺代表TrioMab、Cross Mab、 DVD-IgBITE、DART、TandAB代表上市藥物Catumaxom

27、abBlincyto優(yōu)勢CMC溶解性好 穩(wěn)定性好 療效包括ADCC和CDC等多種機(jī)制半衰期長CMC易于生產(chǎn)、產(chǎn)量 高療效免疫原性低組織滲透率高，有利于實(shí)體瘤治療 臨床劑量低，降 低生產(chǎn)成本劣勢分子量過大，對于腫瘤組 織滲透較差CMC較為困難半衰期短需開發(fā)特定純化路徑1213雙抗CMC難點(diǎn)說明細(xì)胞系的選擇NS0與Sp2/0 等細(xì)胞系所產(chǎn)生的糖型帶有較高的免疫原性。 人源細(xì)胞系易感染外源性和內(nèi)源性病毒。微生物細(xì)胞缺乏蛋白質(zhì)折疊分子伴侶可能會受到阻礙，使得蛋白質(zhì)聚集和包涵體中的產(chǎn)物螯合成為普遍問題。生物反應(yīng)器的選擇可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的上游因素是生物反應(yīng)器類型和培養(yǎng)模式（例如，灌注或補(bǔ)料分批），培養(yǎng)時間

28、，代謝前體的供應(yīng)，代謝廢物的積累，氣體濃度和培養(yǎng)溫度。培養(yǎng)條件的優(yōu)化與單克隆抗體一樣，雙抗的生產(chǎn)細(xì)胞在培養(yǎng)過程中代謝需求也會發(fā)生變化。 需要通過測量培養(yǎng)期間培養(yǎng)基成分的消耗來評估最利于細(xì)胞新陳代謝的環(huán)境。聚合物的產(chǎn)生雙特異性抗體更具形成高分子量聚集體的趨勢，該趨勢取決于濃度。雜質(zhì)多雙/多特異性抗體生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)，其濃度通常比單抗生產(chǎn)過程中的更高，如聚集物和變異體。這些雜質(zhì)的理化性 質(zhì)與產(chǎn)品本身可能高度相似，如疏水性和凈表面電荷。為了去除這些雜質(zhì)，一般需要增加層析步驟。產(chǎn)量與純化難度之間抉擇雙抗的雜質(zhì)分子之間的相似性，層析步驟的分離度通常低于單抗生產(chǎn)工藝。為達(dá)到目標(biāo)純度，可能不得不

29、犧牲高產(chǎn)量，而優(yōu)化這些步驟可能比優(yōu)化單抗工藝更難。分析難度高鑒定產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)，并明確上清液中有哪些分子，對于開發(fā)有效的純化工藝也至關(guān)重要。由于存在眾多重鏈和輕鏈，只進(jìn)行簡單的凝膠分析是不夠的。因此，質(zhì)譜分析是必不可少的工具。由于雙特異性抗體的治療作用更高，還要求開發(fā)靈敏度更高的分析方法。3、雙抗商業(yè)化方向明確：逐一擊破既往治療方案中存在的痛點(diǎn)，PK現(xiàn)有重磅藥物1415最接近商業(yè)化的10款雙抗雙抗名稱企業(yè)靶點(diǎn)1靶點(diǎn)2類型是否有Fc段臨床進(jìn)展?fàn)顟B(tài)適應(yīng)癥腫瘤類1AmivantamabJanssenEGFRcMET靶向兩個腫瘤靶點(diǎn)是Phase IIIBLANSCLC2KN-046康寧杰瑞CTLA-4P

30、D-L1雙重免疫調(diào)節(jié)是Phase III招募中NSCLC3AK-104康方CTLA-4PD-L1雙重免疫調(diào)節(jié)是Phase II招募中/快速審評 通道宮頸癌4Catumaxomab廣州凌騰CD3EpCAM橋連免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞是Phase III招募中胃癌5MosunetuzumabRoche, ChugaiCD3CD20橋連免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞是Phase III尚未招募淋巴瘤6GlofitamabRocheCD3CD20橋連免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞是Phase III招募中淋巴癌7EpcoritamabGenmab/AbbvieCD3CD20橋連免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞是Phase III招募中淋巴瘤非腫

31、瘤類8FaricimabRoche, ChugaiVEGFANGPT2雙治病靶點(diǎn)是Phase IIIBLA糖尿病黃斑水腫9OzoralizumabAblynx/pfizerTNFalbumin否Phase III招募完成類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎10TibulizumabEli LillyBAFFIL-17A是Phase II/III尚未招募原發(fā)性干燥綜合征Faricimab：PK VEGF超重磅藥物阿柏西普，非劣效，療效持續(xù)時間更久雙抗Faricimab企業(yè)Roche, Chugai靶點(diǎn)VEGF-A和Ang-2適應(yīng)癥糖尿病黃斑水腫（DME）；濕性黃斑變性（nAMD）作用機(jī)制可同時結(jié)合血管生成素-2（Ang

32、-2）和VEGF-A，抑制Ang2和VEGF-A活性來改善血管穩(wěn)定性、降低視網(wǎng)膜炎癥雙抗設(shè)計Fab臂分別靶向Ang-2和VEGF-A人源化Fc段采用Knob-in-Hole技術(shù)并通過修飾Fc段減弱炎癥反應(yīng) 技術(shù)平臺：CrossMab臨床進(jìn)展Phase III狀態(tài)招募完成/提交BLAVEGF單抗是治療nAMD和DME的主流療 法，然而由于藥物需要頻繁眼部注 射（阿柏西普推薦注射每個月1次或 每2個月1次），患者依從度仍不夠， 最佳視力矯正效果很難達(dá)到Faricimab在兩項(xiàng)對于nAMD和DME臨 床試驗(yàn)中與阿柏西普進(jìn)行頭對頭比 較，均達(dá)到了非劣效標(biāo)準(zhǔn)；且注射 間隔最長可以達(dá)到4個月一次，具有 較

33、大優(yōu)勢1617治療nAMD與阿柏西普頭對頭非劣效，實(shí)現(xiàn)最長4個月給藥一次試驗(yàn)名稱TENAYALUCERNE適應(yīng)癥濕性黃斑變性(nAMD)試驗(yàn)設(shè)計隨機(jī)雙盲，共計1329人治療方案A臂：Faricimab 6mg眼內(nèi)注射，每8/12/16周一次，根據(jù)第20/24周疾病活動程度確定對比B臂：阿柏西普2mg眼部注射，每8周一次臨床終點(diǎn)主要終點(diǎn)：BCVA（最佳矯正視力）治療一年后相較于基線改變值； 次要終點(diǎn)：安全性，給藥間隔等相較于阿柏西普達(dá)到非劣效標(biāo)準(zhǔn)；有效性Faricimab組和阿柏西普組的BCVA較基線分別平均 增加5.8和5.1個字母Faricimab組和阿柏西普組的BCVA較基線分別平均 增加

34、6.6和6.6個字母在第一年能實(shí)現(xiàn)每4個月給藥一次的比例為45.7%（144/315） 能實(shí)現(xiàn)3個月或以上給藥一次的比例為79.7%（251/315）在第一年能實(shí)現(xiàn)每4個月給藥一次的比例為44.9%（142/316）， 能實(shí)現(xiàn)3個月或以上給藥一次的比例為77.8%（246/316）安全性耐受良好18治療nAMD與阿柏西普頭對頭非劣效，實(shí)現(xiàn)最長4個月給藥一次試驗(yàn)名稱RHINEYOSEMITE適應(yīng)癥糖尿病黃斑水腫(DME)試驗(yàn)設(shè)計隨機(jī)雙盲，共計1891人治療方案A臂：Faricimab 6mg眼內(nèi)注射，每8周一次；B臂：Faricimab 6mg眼部注射，個體化給藥（PTI)對比C臂：阿柏西普2m

35、g眼內(nèi)，注射每8周一次臨床終點(diǎn)主要終點(diǎn)：BCVA（最佳矯正視力）治療一年后相較于基線改變值； 次要終點(diǎn)：安全性，給藥間隔等Faricimab個體化給藥組、每2個月1次給藥組BCVA評分改善均不劣于阿柏西普組有效性三組的BCVA較基線分別平均增加10.8，11.8和10.3個字母三組的BCVA較基線分別平均增加11.6，10.7和10.9個字母個體化給藥組在第一年能實(shí)現(xiàn)每4個月給藥一次的比例為51%(157/308)，能實(shí)現(xiàn)3個月或以上給藥一次的比例為71.1%（219/308）個體化給藥組在第一年能實(shí)現(xiàn)每4個月給藥一次的比例為52.8%（151/286），能實(shí)現(xiàn)3個月或以上給藥一次的比例為73

36、.8%（211/286）安全性耐受良好Amivantamab：借EGFR靶點(diǎn)上位， E20ins突變和奧希替尼耐藥患者的選擇雙抗Amivantamab企業(yè)Janssen靶點(diǎn)EGFR受體和cMET受體適應(yīng)癥EGFR Exon20ins突變NSCLC以及EGFR經(jīng)典突變且對奧希替尼耐藥（Exon 19 del/L858R）作用機(jī)制能夠同時抑制EGFR及MET的磷酸化及下游信號的激活，并且有較強(qiáng) 的抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）雙抗設(shè)計技術(shù)平臺：Genmab的DuoBody技術(shù)，通過兩個靶向不同表位的單抗Fab臂互換反應(yīng)得到雙特異性抗體。Fab臂互換反應(yīng)是二硫鍵異構(gòu)化反應(yīng)和CH3域解離-

37、締合的結(jié)果，其 中在親代抗體鉸鏈區(qū)的重鏈二硫鍵被還原，所得游離的半胱氨酸 與另一個親代抗體分子的半胱氨酸殘基形成重鏈間二硫鍵，同時 親代抗體的CH3域通過解離-締合釋放和再形成臨床進(jìn)展Phase III 完成狀態(tài)BLA1920NSCLC存在極大未滿足需求：E20ins突變治療選擇少目前全球范圍內(nèi)尚未批準(zhǔn)針對EGFR Exon 20ins突變NSCLC的靶向藥 物上市，一線治療仍是以鉑類藥物為主的化療方案，后線治療無明 確推薦方案，患者的生存預(yù)后亟待改善。EGFR Exon 20ins突變是繼 EGFR 19外顯子缺失突變和21外顯子L858R突變后的第三大EGFR突變 類型，約占所有EGFR突

38、變類型的5%12%。I期CHRYSALIS試驗(yàn)臨床數(shù)據(jù)顯示Amivantamab治療EGFR Exon 20ins突變的響應(yīng)率ORR可以達(dá)到40%，中位總生存期OS達(dá)到22.8個月。耐受良好：3級以上不良事件發(fā)生率16%（18/114），因不良事件導(dǎo)致治療終止的比例為4%（5/114）與化療頭對頭的用于治療EGFR Exon 20ins突變的III期臨床正在進(jìn)行中（其他兩款靶向該突變的在研藥物均為小分子TKI）試驗(yàn)方案與lazertinib聯(lián)合治療三代EGFR TKI耐藥患者有效性用于奧希替尼耐藥的患者，ORR達(dá)到36%(16/45)；用于初治的EGFR突變患者，ORR達(dá)到100%(20/20

39、)給藥方式靜脈注射入組人群經(jīng)鉑類化療失敗后的EGFR Exon20ins突變NSCLC患者NSCLC存在極大未滿足需求：經(jīng)典突變耐藥后治療選擇少三代TKI耐藥耐藥機(jī)制復(fù)雜，需要耐藥后進(jìn)行基因檢測，對 特定突變針對性用藥。例如：MET擴(kuò)增通常選擇3代TKI+MET 抑制劑；C797S突變通常選擇靶向C797S的4代TKI。但目前3代TKI+MET抑制劑這種治療方案仍未獲批，通常還是 選擇化療或化療聯(lián)合貝伐珠單抗I期臨床數(shù)據(jù)顯示Amivantamab治療奧希替尼耐藥患者響應(yīng)率ORR達(dá)到36%，對于EGFR突變初治患者響應(yīng)率ORR達(dá)到100%目前 Amivantamab 正在開展國際多中心、 隨機(jī)、

40、 期MARIPOSA研究，來評估Amivantamab聯(lián)合Lazertinib vs 奧 希替尼 vs Lazertinib一線治療EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的療效和安全性試驗(yàn)方案單藥治療EGFR exon20ins突變患者有效性客觀響應(yīng)率（ORR）為40%，中位PFS為8.3個月，中位總生存期（OS）為22.8個月，中位DOR為11.1個月臨床獲益率(PR或SD11周)為74%； 中位緩解持續(xù)時間（DOR）為11.1個月給藥方式靜脈注射入組人群EGFR經(jīng)典突變NSCLC患者21Amivantamab展現(xiàn)出優(yōu)秀相應(yīng)率以及較好的安全性試驗(yàn)方案與lazertinib聯(lián)合治療三代EGFR

41、 TKI耐藥患者單藥治療EGFR exon20ins突變患者有效性用于奧希替尼耐藥的患者，ORR達(dá)到36%(16/45)；總有效率（ORR）為40%，中位PFS為8.3個月，中位總生存期（OS）為22.8個月，中位DOR為11.1個月用于初治的EGFR突變患者，ORR達(dá)到100%(20/20)臨床獲益率(PR或SD11周)為74%； 中位緩解持續(xù)時間（DOR）為11.1個月治療相關(guān)不良事件發(fā)生率98%（112/114），其中3級以上不良事件發(fā)生率16%（18/114），因不良事件導(dǎo)致治療終止的比例為4%（5/114）安全性EGFR相關(guān)副作用主要是皮疹（86%)和甲溝炎（45%），其中皮疹發(fā)生中

42、位時間為16天，中位持續(xù)時間為29天；3級皮疹發(fā)生率4%，一位患者因皮疹終止治療；3級甲溝炎發(fā)生率為42%（48/114），1名患者因此終止治療注射相關(guān)不良事件主要發(fā)生在首次注射，且無2級以上注射相關(guān)不良事件，對后期注射未造成影響給藥方式靜脈注射入組人群經(jīng)鉑類化療失敗后的EGFR Exon20ins突變NSCLC患者22EGFR經(jīng)典突變NSCLC患者NSCLC免疫治療痛點(diǎn)：PD-L1低表達(dá)人群受益不顯著目前指南中對于PD-L1表達(dá)50%PD-L11%PD-L150%有效性mOS：未達(dá)到 vs. 未達(dá)到mOS：16.7月 vs. 12.1月mOS：20.2個月 vs. 13.1個月mPFS：10

43、.3月vs. 6.0月mPFS：5.4月 vs. 6.5月mPFS：8.1月 vs. 5.0月12個月生存率：70% vs. 54%24個月生存率：16.7% vs.12.1%12個月生存率：64.9% vs.50.6%ORR：44.8%ORR：39.5%分層一級推薦二級推薦三級推薦PD-L150%KEYTRUDA1%PD-L149%鱗癌：KEYTRUDA； 非鱗癌：KEYTRUDA或KEYTRUDA+培美曲塞鱗癌：KEYTRUDA+鉑類+紫 杉類；非鱗癌：KEYTRUDAPD-L11%或未知非鱗癌：KEYTRUDA+培美曲塞鱗癌：KEYTRUDA+鉑類+紫杉類非鱗癌：Tecentriq+Av

44、astin+化療23雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑實(shí)現(xiàn)chemo-free，PD-(L)1的高級版本基于CheckMate227數(shù)據(jù)，Nivolumab +Ipilimumab 雙免疫組合獲批治療PD-L11%的晚期NSCLCCheckmate 227臨床研究3年隨訪數(shù)據(jù)顯示：PD-L11%組3年OS 率分別為33%（Nivo+IPI）、29%（Nivo）和22%（化療）；PD-L11%組3年OS 率分別為34%（Nivo+IPI）、20%（Nivo+化療）和20%（化療）；免疫聯(lián)合治療組和化療組的ORR分別為45.3%、26.9%；一線雙免疫聯(lián)合相對于化療或單免疫或 化療聯(lián)合免疫有顯著的生存改善，尤其

45、是在PD-L110%吸煙狀態(tài)目前/曾經(jīng)吸煙/從不/未知/組織學(xué)鱗癌36%非鱗癌64%PD-1表達(dá)=1%/ 25宮頸癌治療痛點(diǎn)：復(fù)發(fā)宮頸癌治療選擇少，一線化療預(yù)后不佳放療、化療已成為中晚期宮頸癌中的標(biāo)準(zhǔn)治療方案， 但局部的復(fù)發(fā)仍較高。約29%38%的宮頸癌患者在治 療后復(fù)發(fā)，因此，復(fù)發(fā)性宮頸癌成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)。復(fù)發(fā)性宮頸癌的化療選擇非常有限，大多數(shù)復(fù)發(fā)性宮 頸癌病例均無法治愈。復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的最佳方案是聯(lián)合順鉑、紫杉醇和貝伐單抗，總響應(yīng)率（RR）為48%，中位生存期為17個月。然而該組患者預(yù)后不佳，二線化療對復(fù)發(fā)性宮頸癌的益處尚未達(dá)成共識。26免疫檢查點(diǎn)抑制劑為復(fù)發(fā)宮頸癌患者帶來新選擇KE

46、YNOTE-028(pembrolizumab單藥方案)、 KEYNOTE-158（ pembrolizumab單藥方案）、 CheckMate-358（ nivolumab單藥方案、nivolumab+Ipilimumab聯(lián)用）等多項(xiàng)臨床試驗(yàn)探究了對免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于前線接受過化療治療的復(fù)發(fā)宮頸癌患者的效果。其中，nivolumab+Ipilimumab聯(lián)用對于宮 頸癌患者具有顯著的臨床獲益，前線接受 過治療的復(fù)發(fā)患者中ORR達(dá)到36.4%，中位PFS達(dá)到5.8個月，OS達(dá)到25.4個月，且對于患者PD-L1表達(dá)水平?jīng)]有限制。KEYNOTE-158CheckMate-358單臂入組人數(shù)N=

47、98試驗(yàn)方案200mg的pembrolizumab靜脈注射，每3周一次，持續(xù)24個月nivolumab單劑量單臂試驗(yàn)，每2周靜脈 注射240mg前線治療情況65%的患者接受過兩種或兩種以上的全 身化療所有患者都曾接受過全身化療，58%的 患者接受過2種或以上的治療，32%的患 者曾接受過貝伐單抗治療PD-L1陽性比例84%62%客觀響應(yīng)率(ORR)14.6%26%mPFS2.1月5.1月mOS9.4月21.9月6個月生存率80%12個月生存率47%78%DOR未達(dá)到(在PD-L1+亞組中）（全部受試2者7 中）康方生物AK104臨床顯示高響應(yīng)率，有望成為首個PD-1/CTLA-4雙抗AK-10

48、4用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移宮頸癌患 者的臨床試驗(yàn)顯示其具有較高應(yīng) 答率和疾病控制率，分別為47.6%、66.7%（N=31)。2020年8月，F(xiàn)DA授予AK104治療晚期宮頸鱗癌快速審批通道資格；2020年10月，CDE將AK104用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸鱗癌納入突破性治療品種名單；公司預(yù)計于2021年下半年在中國提交上市申 請，有望成為全球首個PD- 1/CTLA-4雙抗藥物。28r/rNHL治療的痛點(diǎn)易復(fù)發(fā)；治療副作用大。安全性和緩解持續(xù)時長是關(guān)鍵大多數(shù)患者對NHL的一線療法（lituximab與化療聯(lián)用）響應(yīng)率很 高（DLBCL的ORR達(dá)到80%；FL 90%），但緩解持續(xù)度不高，很多 患者會出現(xiàn)

49、復(fù)發(fā)對于復(fù)發(fā)/難治型NHL患者的治療仍是重大挑戰(zhàn)。常用治療方案是 聯(lián)合抗CD20抗體和更高劑量化療或聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑，有些患者可 以進(jìn)行自體干細(xì)胞移植。以DLBCL為例 30-40%的會復(fù)發(fā)二線自體干細(xì)胞移植可治愈部分20-50%，大部分在12個 月內(nèi)復(fù)發(fā)難治國際多中心回顧性非霍奇金淋巴瘤研究（SCHOLAR-1）對 難治性DLBCL患者預(yù)后進(jìn)行回顧性研究：難治性DLBCL患 者至下一治療周期的客觀反應(yīng)率是26%（CR 7%）、總體 生存期中位數(shù)是6.3個月。對于以上治療均無效的患者可以選擇靶向CD19的CAR-T治療。然 而，CAR-T治療也存在問題：3個月內(nèi)復(fù)發(fā)患者預(yù)后極差，3個月后復(fù)發(fā)患者

50、可獲益CAR-T治療，但長期緩解患者少見（長期緩解率低）毒性，主要是CRS和神經(jīng)毒性(甚至少數(shù)患者因重度神經(jīng)毒性而死亡)研究名稱臨床結(jié)果（YESCARTA治療為例）ZUMA-1研究對于難治性大B 細(xì)胞淋巴瘤患者顯著療效（ORR:93%，CR:58%，2年P(guān)FS:39%）Jean Oak，ASH2018顯示了與ZUMA-1研究相似的反應(yīng)率。但超過50%的患者會發(fā)生疾病進(jìn)展復(fù)發(fā)患者隨訪情況復(fù)發(fā)后患者的中位總生存（ OS）為108天；19例Axi-cel治療后3個月內(nèi)復(fù)發(fā)且沒有接受任何治療的患者，其中位OS僅為17天;33例Axi-cel治療后3個月內(nèi)復(fù)發(fā)但接受了治療的患者，其中位OS為114天；3

51、0例Axi-cel治療后超過3個月復(fù)發(fā)且接受治療的患者其預(yù)估中位OS能超過220天。85%的PD患者(n=99)的中位復(fù)發(fā)時間為54天30% (13/43)的患者 CD19表達(dá)陰性，證實(shí)了CD19的丟失或下調(diào)可能是CAR-T失敗的重要機(jī)制之一29用于r/rNHL的三款CD3/CD20雙抗：CD20單抗的替代者雙抗名稱MosunetuzumabGlofitamabEpcoritamab靶點(diǎn)CD3和CD20企業(yè)RocheRocheGenMab/艾伯維適應(yīng)癥復(fù)發(fā)難治型非霍奇金淋巴瘤r/rNHL作用機(jī)制將T細(xì)胞重新定向至惡性B細(xì)胞處形成“免疫突觸”，且只有在結(jié)合B細(xì)胞條件下T細(xì)胞得到激活，通過穿孔素/

52、Fas通路使 得惡性B細(xì)胞死亡雙抗設(shè)計Fc段修飾，消除ADCC和CDC毒性2：1結(jié)構(gòu)相比1：1結(jié)構(gòu)對B細(xì)胞親和力 更強(qiáng)，具有更高效力；Fc段修飾，消 除ADCC和CDC毒性GenMab的DuoBody技術(shù)（Fab臂交換）臨床進(jìn)展Phase III （突破性療法）Phase IIIPhase III 3031用于r/rNHL的三款雙抗：患者基線比較雙抗名稱MosunetuzumabGlofitamabEpcoritamab入組人數(shù)2705258患者類型復(fù)發(fā)/難治型NHL中位年齡626868ECOG=1比例61.20%均為ECOG=0/1NADLBCL比例61.2%（180）19.2%（10）67

53、.2%(39)FL比例30.4%（82）46.2%（24）19%(11)中位前線治療數(shù)333前線接受過CAR-T治療比例11.1%（30）5.8%（3)6.9%(4)對前一線治療耐受比例71.9%(174)76.9%（40）67.2%(39)用于r/rNHL的三款雙抗：緩解持續(xù)時間較長，對于前線接受過CAR-T治療的患者也有較好效果雙抗名稱32MosunetuzumabGlofitamabEpcoritamab有 效 性全部患者ORR所有患者中ORR達(dá)到62.7%，CR為43.3%， 其中82.8%患者在治療開始后的26個月依 然處于CR所有患者中ORR達(dá)到63.5%(33/52),CR為53

54、.8%侵襲性NHL患者ORR侵襲性 NHL的ORR達(dá)到37%（46/124）， 包括19%CR（24/124）侵襲性NHL患者中ORR達(dá)到60.7%，CR達(dá)到53.6%DLBCL患者（侵襲性NHL）中ORR達(dá)到 60%(9/15)，CR20%惰性NHL患 者ORR惰性NHL（主要是濾泡型）的ORR達(dá)到63%(42/67)，包括43%的CR（29/67）惰性NHL患者中ORR達(dá)到66.7%，CR達(dá)到54.2%FL患者（惰性NHL）中ORR達(dá)到85.7%（均為PR)接受過CAR-T治療患者 ORRCAR-T治療失敗患者中ORR達(dá)到39%（7/18），包括22%的CR（4/18）；部分 患者數(shù)據(jù)顯示

55、Mosunetuzumab可以提高 CAR T治療效果其中4名前線接受過CAR T治療的患者100%達(dá)到客觀緩解（2名CR 2名PR)緩解持續(xù)時 間中位隨訪298/330天未觀察到中位DOR(分 別為DLBCL和FL）10個月隨訪未達(dá)到中位DOR72%患者在治療開始6個月后仍處于緩 解狀態(tài)，未復(fù)發(fā)用于r/rNHL的三款雙抗：安全性較好,Epcoritamab有望實(shí)現(xiàn)院外注射雙抗名稱33MosunetuzumabGlofitamabEpcoritamab安全 性治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為70.4%治療相關(guān)不良事件發(fā)生比例達(dá)到88.5%治療相關(guān)不良事件發(fā)生比例達(dá)到100%（190/270），3級以上

56、達(dá)到34.1%（92/270），（46/52），SAE發(fā)生率為53.8%（28/52），3 （58/58），大多數(shù)為1-2級，嚴(yán)重不良反應(yīng)SAE發(fā)生率為18.9%（51/270）級以上不良事件發(fā)生率為34.6%（18/52）（SAE)發(fā)生率為67.3%，最常見的SAE為發(fā)熱致命不良事件發(fā)生率為1.9%（5/270），因不 不良事件導(dǎo)致的治療終止率為3.8%（2/52） 不良事件導(dǎo)致的治療終止率為1.7%（1/58） 良事件導(dǎo)致治療終止比例為2.6%（7/270）細(xì)胞因子風(fēng)暴比例為28.9%（78/270），無36.9%(4/58)出現(xiàn)神經(jīng)毒性，56.9%(33/58) 級細(xì)胞因子風(fēng)暴細(xì)胞因子風(fēng)

57、暴主要是1-2級出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴，無3級以上細(xì)胞因子 風(fēng)暴，大部分細(xì)胞因子風(fēng)暴在發(fā)生后48h得到緩解給藥 方式靜脈注射，皮下注射在研皮下注射，有望實(shí)現(xiàn)院外注射Ablynx/pfizer的Ozoralizumab：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎長效藥,挑戰(zhàn)修美樂雙抗Ozoralizumab企業(yè)Ablynx/pfizer靶點(diǎn)TNF適應(yīng)癥類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎作用機(jī)制人源化三價雙特異性單域抗體，靶向抑制TNF雙抗設(shè)計含有三個納米抗體結(jié)構(gòu)域，其中兩個納米抗體結(jié)構(gòu)域靶向TNF，另一個結(jié)合HSA(人血清白蛋白)以提高半衰期臨床進(jìn)展Phase III狀態(tài)招募完成3435Ozoralizumab展現(xiàn)出較好的療效和安全性試驗(yàn)方案Ozo

58、ralizumab用于治療RA患者且接受MTX治療（開放標(biāo)簽延長試驗(yàn)OLE）有效性治療12周后，ACR20、50、70的比例分別為84%、63%、32%；38%患者表現(xiàn)出疾病緩解(DAS28_CRP分?jǐn)?shù)2.6)；57%患者表現(xiàn)出低疾病活動度；97%患者表現(xiàn)出良好的EULAR反應(yīng)率，表現(xiàn)為顯著的疼痛減輕和晨僵緩解；2.6%(7/266)患者治療過程中檢測到藥物中和抗體，但并未對藥物有效性和安全性有負(fù)面影響安全性耐受性良好，最常見不良反應(yīng)為感染，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為3/100PYs給藥 方式皮下注射，每4周一次試驗(yàn) 方案修美樂用于治療中重度RA患者且MTX治療應(yīng)答不良（DE019 研究，開放標(biāo)簽延

59、長試驗(yàn)OLE）有效性治療一年后，ACR20比例達(dá)到70.5%（234/332）治療一年后HAQ DI相較基線得到顯著下降44%治療一年后mTSS值相較基線顯著下降，表明患者放射學(xué)無 進(jìn)展安全性68.9%（381/553）患者出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件，49%（271/553）患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件SAEs因不良事件終止治療比例達(dá)到17.9%（99/553）給藥方式皮下注射，每2周一次36雙抗名稱Ozoralizumab修美樂入組人數(shù)266553患者類型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎性別女性80%女性74.7%中位年齡5256種族白人65%；亞裔25%；非裔美國人8%白人84.4%；壓抑1.6%；黑人6.1%中位疾病活

60、動度DAS6.11NA中位疾病活動度CADI42NA要求ASR診斷為疾病活動，即 6 swollen joints, 9 tender joints, and a C-reactive protein (CRP) 1 mg/dLOzoralizumab展現(xiàn)出較好的療效和安全性4、全球抗體巨頭發(fā)展史與管線分析37羅氏：收購基因泰克、控股Chugai獲得源源不斷創(chuàng)新產(chǎn)品羅氏在抗體業(yè)務(wù)相關(guān)的收購包括對相關(guān)公司標(biāo)的的收購以及對公司相關(guān)管線的收購，其中以基因泰克和日本Chugai（中外）制藥的收購最為成功。對基因泰克的全資收購和中外制藥的控 股，為羅氏帶來了強(qiáng)大的研發(fā)原動力，自此形成pRED、gRED、